stringtranslate.com

Приемный перенос клеток

Адоптивный перенос клеток ( ACT ) — это перенос клеток пациенту . [1] Клетки могут быть получены от пациента или от другого человека. Чаще всего клетки получают из иммунной системы с целью улучшения иммунной функциональности и характеристик. При аутологичной иммунотерапии рака Т-клетки извлекаются из организма пациента, генетически модифицируются и культивируются in vitro , а затем возвращаются тому же пациенту. Для сравнения, аллогенная терапия включает клетки , выделенные и расширенные от донора, отдельного от пациента, получающего клетки. [2]

История

В 1960-х годах было обнаружено, что лимфоциты являются медиаторами отторжения аллотрансплантата у животных. Попытки использовать Т-клетки для лечения пересаженных опухолей у мышей требовали культивирования и манипуляций с Т-клетками в культуре. Сингенные лимфоциты были перенесены от грызунов, сильно иммунизированных против опухоли, для подавления роста небольших устоявшихся опухолей, что стало первым примером ACT. [3]

Описание фактора роста Т-клеток интерлейкина-2 (ИЛ-2) в 1976 году позволило выращивать Т-лимфоциты in vitro , часто без потери эффекторных функций. Высокие дозы ИЛ-2 могли подавлять рост опухолей у мышей. Исследования 1982 года показали, что внутривенные иммунные лимфоциты могут лечить объемные подкожные лимфомы FBL3. Введение ИЛ-2 после переноса клеток усиливало терапевтический потенциал. [3]

В 1985 году введение ИЛ-2 вызвало стойкую регрессию опухоли у некоторых пациентов с метастатической меланомой . Лимфоциты, инфильтрирующие строму растущих трансплантируемых опухолей, обеспечили концентрированный источник инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) и могли стимулировать регрессию сформировавшихся опухолей легких и печени. В 1986 году было обнаружено, что человеческие TIL из резецированных меланом содержат клетки, которые могут распознавать аутологичные опухоли. В 1988 году было показано, что аутологичные TIL уменьшают метастатические опухоли меланомы. [3] TIL, полученные из опухоли, обычно представляют собой смеси CD8 +  и CD4 +  Т-клеток с небольшим количеством основных загрязняющих клеток. [3]

В 1989 году Зелиг Эшхар опубликовал первое исследование, в котором был заменен рецептор таргетинга Т-клеток, и отметил, что это можно использовать для того, чтобы направлять Т-клетки на атаку любого типа клеток; это основная биотехнология, лежащая в основе терапии CAR-T . [4]

Ответы часто были кратковременными и исчезали через несколько дней после введения. В 2002 году лимфодеплеция с использованием немиелоаблативного режима химиотерапии, назначенного непосредственно перед переносом TIL, увеличила регрессию рака, а также стойкую олигоклональную репопуляцию хозяина с перенесенными лимфоцитами. У некоторых пациентов введенные противоопухолевые клетки составляли до 80% CD8 +  T-клеток через несколько месяцев после инфузии. [3]

Первоначально меланома была единственным видом рака, который воспроизводимо давал полезные культуры TIL. В 2006 году введение нормальных циркулирующих лимфоцитов, трансдуцированных ретровирусом, кодирующим рецептор Т-клеток (TCR), который распознавал меланомно-меланоцитарный антиген MART-1 , опосредовало регрессию опухоли. В 2010 году было показано, что введение лимфоцитов, генетически сконструированных для экспрессии химерного рецептора антител (CAR) против антигена В-клеток CD19, опосредовало регрессию прогрессирующей В-клеточной лимфомы . [3]

К 2010 году врачи начали экспериментальное лечение пациентов с лейкемией с использованием Т-клеток, нацеленных на CD19, с добавлением ДНК для стимуляции деления клеток. По состоянию на 2015 год испытания вылечили около 350 пациентов с лейкемией и лимфомой. Антиген CD19 появляется только на В-клетках , которые выходят из строя при лимфоме и лейкемии. Потерю В-клеток можно компенсировать с помощью иммуноглобулина . [4]

Стартапы, включая Juno Therapeutics, используют сочетание агрессивных опухолей и готовности FDA одобрять потенциальные методы лечения таких заболеваний для ускорения одобрения новых методов лечения. [4]

При терапии контрольных точек антитела связываются с молекулами, участвующими в регуляции Т-клеток , чтобы устранить ингибирующие пути, которые блокируют реакции Т-клеток, что известно как терапия иммунных контрольных точек. [4]

По состоянию на 2015 год метод был расширен для лечения рака шейки матки , лимфомы , лейкемии , рака желчных протоков и нейробластомы [3] , а в 2016 году — рака легких , рака молочной железы , саркомы и меланомы . [5] В 2016 году модифицированные Т-клетки, специфичные к CD19, химерные антигенные рецепторы (CAR), использовались для лечения пациентов с рецидивирующими и рефрактерными злокачественными новообразованиями CD19+ В-клеток , включая острый лимфобластный лейкоз В-клеток (B-ALL), несущий перестройку гена лейкемии смешанной линии (MLL) с помощью Т-клеток CD19 CAR. [6]

В 2016 году исследователи разработали метод, который использовал РНК раковых клеток для производства Т-клеток и иммунного ответа. Они заключили РНК в отрицательно заряженную жировую мембрану. In vivo этот электрический заряд направлял частицы к дендритным иммунным клеткам пациента , которые определяют цели иммунной системы. [7]

В 2017 году исследователи объявили о первом использовании донорских клеток (а не собственных клеток пациентов) для победы над лейкемией у двух младенцев, для которых другие методы лечения не дали результата. Клетки имели четыре генетические модификации. Две были сделаны с использованием TALEN . Одна изменила клетки таким образом, что они не атаковали все клетки другого человека. Другая модификация сделала опухолевые клетки своей целью. [8]

По состоянию на февраль 2024 года FDA одобрило 27 продуктов передовой клеточной терапии (CTP) . [9] К ним относятся продукты гемопоэтических стволовых клеток ( Hemacord , Clinimmune, Ducord , Lifesouth, Bloodworks, Allocord , Clevecord и Omisirge ); продукты CART ( Kymriah , Yescarta , Tecartus , Breyanzi , Abecma и Carvykti ); генные терапии Zynteglo , Casgevy , Skysona и Lyfgenia ; и различные другие продукты клеточной терапии ( Provenge , Laviv, Gintuit , Maci, Stratagraft , Rethymic , Lantidra и Amtagvi ).

Процесс

При меланоме резецированный образец меланомы переваривается в суспензию отдельных клеток или делится на несколько фрагментов опухоли. Результат индивидуально выращивается в IL-2. Лимфоциты разрастаются. Они разрушают опухоли в образце в течение 2–3 недель. Затем они производят чистые культуры лимфоцитов, которые можно проверить на реактивность против других опухолей в анализах совместного культивирования. Затем отдельные культуры размножаются в присутствии IL-2 и избыточного количества облученных анти-CD3-антител . Последнее нацелено на эпсилон-субъединицу в комплексе человеческого CD3 TCR. Через 5–6 недель после резекции опухоли можно получить до 10 11 лимфоцитов. [3]

Перед инфузией проводится лимфодеплеционный подготовительный режим, обычно 60 мг/кг циклофосфамида в течение 2 дней и 25 мг/м 2 флударабина в течение 5 дней. Это существенно увеличивает персистенцию инфузионных клеток, а также частоту и продолжительность клинических ответов. Затем вводятся клетки и ИЛ-2 в дозе 720 000 МЕ/кг до толерантности. [3]

Интерлейкин-21 может играть важную роль в повышении эффективности терапии in vitro на основе Т-клеток .

В ранних испытаниях стоимость подготовки модифицированных Т-клеток для каждого пациента составляла 75 000 долларов США. [4]

Интерлейкин-2 обычно добавляют к извлеченным Т-клеткам для повышения их эффективности, но в больших дозах он может оказывать токсическое действие. Уменьшение количества введенных Т-клеток сопровождается уменьшением ИЛ-2, тем самым уменьшая побочные эффекты. Тесты in vitro на моделях меланомы и рака почки оправдали ожидания. [10]

В 2016 году последовательности Strep -tag II были введены в синтетические CAR или естественные рецепторы Т-клеток, чтобы служить маркером для идентификации, быстрой очистки, настройки длины спейсера для оптимальной функции и селективного, покрытого антителами, управляемого микрошариками, крупномасштабного расширения. Это облегчает производство cGMP чистых популяций сконструированных Т-клеток и позволяет отслеживать in vivo и извлекать перенесенные клетки для последующих исследовательских приложений. [11]

Генная инженерия

Генетически сконструированные противоопухолевые рецепторы в нормальных Т-клетках могут использоваться для терапии. Т-клетки могут быть перенаправлены путем интеграции генов, кодирующих либо обычные альфа-бета TCR, либо CAR. CAR ( химерные рецепторы антител ) были впервые разработаны в конце 1980-х годов и могут быть сконструированы путем связывания вариабельных областей тяжелых и легких цепей антител с внутриклеточными сигнальными цепями, такими как CD3-zeta, потенциально включая костимулирующие домены, кодирующие CD28 или CD137 . CAR могут обеспечивать распознавание компонентов клеточной поверхности, не ограничиваясь главными комплексами гистосовместимости (MHC). Их можно вводить в Т-клетки с высокой эффективностью с помощью вирусных векторов . [3] [12]

Корреляции между статусом дифференцировки Т-клеток, клеточной персистенцией и результатами лечения

Улучшенные противоопухолевые реакции были замечены в моделях мышей и обезьян с использованием Т-клеток на ранних стадиях дифференциации (таких как наивные или центральные клетки памяти). CD8 + Т-клетки следуют прогрессивному пути дифференциации от наивных Т-клеток в стволовые клетки памяти, центральную память, эффекторную память и, в конечном счете, в терминально дифференцированные популяции эффекторных Т-клеток. [13] CD8 + Т-клетки парадоксальным образом теряют противоопухолевую силу, поскольку они приобретают способность лизировать клетки-мишени и вырабатывать цитокин интерферон-γ , качества, которые в противном случае считались важными для противоопухолевой эффективности. [14] [15] Состояние дифференциации обратно пропорционально пролиферации и персистенции. Возраст отрицательно коррелирует с клинической эффективностью. CD8 + Т-клетки могут существовать в состоянии, подобном стволовым клеткам, способным к клональной пролиферации. Человеческие стволовые клетки памяти Т-клеток экспрессируют генную программу, которая позволяет им широко пролиферировать и дифференцироваться в другие популяции Т-клеток. [3]

CD4 + T-клетки также могут способствовать отторжению опухоли. CD4 + T-клетки усиливают функцию CD8 + T-клеток и могут напрямую уничтожать опухолевые клетки. Данные свидетельствуют о том, что T-хелперные клетки 17 могут способствовать устойчивому противоопухолевому иммунитету. [3] [16] [17]

Внутренняя (внутриклеточная) блокада контрольных точек

Другие способы усиления иммунотерапии включают в себя нацеливание на так называемые внутренние иммунные контрольные точки. Многие из этих внутренних регуляторов включают молекулы с активностью убиквитинлигазы , включая CBLB . Совсем недавно было обнаружено, что CISH , молекула с активностью убиквитинлигазы, индуцируется лигированием рецептора Т-клеток (TCR) и подавляется нацеливанием на критический сигнальный промежуточный PLC-gamma-1. [18] Удаление CISH в эффекторных Т-клетках значительно усиливает сигнализацию TCR и последующее высвобождение эффекторных цитокинов, пролиферацию и выживание. Адоптивный перенос опухолеспецифических эффекторных Т-клеток выключает или выключает CISH, что приводит к значительному увеличению функциональной авидности и устойчивому иммунитету опухоли. Удивительно, но не произошло никаких изменений в активности STAT5, предполагаемой цели CISH. Таким образом, CISH представляет собой новый класс внутренних иммунологических контрольных точек Т-клеток с потенциалом для улучшения адоптивной иммунотерапии. [19] [20] [21]

Контекст

Ни объем опухоли, ни место метастазирования не влияют на вероятность достижения полной регрессии рака. Из 34 пациентов с полным ответом в двух испытаниях у одного произошел рецидив. Только один пациент с полной регрессией получил более одного лечения. Предшествующее лечение таргетной терапией с использованием ингибитора Braf вемурафениба ( Зелбораф ) не повлияло на вероятность того, что пациенты с меланомой испытают объективный ответ. Предшествующая неудавшаяся иммунотерапия не снизила шансы на объективный ответ. [ необходима цитата ]

Стволовые клетки

Новым методом лечения различных заболеваний является перенос стволовых клеток . [22] Клинически этот подход использовался для переноса либо иммуностимулирующих, либо толерогенных клеток (часто лимфоцитов ) для усиления иммунитета против вирусов и рака [23] [24] [25] или для повышения толерантности в условиях аутоиммунного заболевания , [26] такого как диабет I типа или ревматоидный артрит . Клетки, используемые в адоптивной терапии, могут быть генетически модифицированы с использованием технологии рекомбинантной ДНК . Одним из примеров этого в случае адоптивной терапии Т-клеток является добавление CAR для перенаправления специфичности цитотоксических и хелперных Т-клеток. [ необходима ссылка ]

Приложения

Рак

Адаптивный перенос аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL) [27] [28] [29] или генетически перенаправленных мононуклеарных клеток периферической крови [30] [31] использовался экспериментально для лечения пациентов с запущенными солидными опухолями, включая меланому и колоректальную карциному , а также пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями , экспрессирующими CD19 , [32] раком шейки матки , лимфомой , лейкемией , раком желчных протоков и нейробластомой , [3] раком легких , раком молочной железы , саркомой , меланомой , [5] рецидивирующими и рефрактерными злокачественными новообразованиями CD19+ B-клеток , включая острый лимфобластный лейкоз B-клеток (B-ALL), несущий перестройку лейкоза смешанной линии (MLL). [6]

Аутоиммунное заболевание

Перенос регуляторных Т-клеток использовался для лечения диабета 1 типа и других заболеваний. [26]

Результаты испытаний

Испытания начались в 1990-х годах и ускорились с 2010 года. [3]

Солидные опухоли

В настоящее время проводится несколько клинических испытаний адоптивной клеточной терапии для солидных опухолей, но проблемы в разработке таких методов лечения для этого типа злокачественных новообразований включают в себя отсутствие поверхностных антигенов, которые не встречаются на основных нормальных тканях, [12] труднопроницаемую опухолевую строму и факторы в микроокружении опухоли, которые препятствуют активности иммунной системы. [33]

Безопасность

Токсичность

Нацеливание на нормальные, немутировавшие антигенные мишени, которые экспрессируются на нормальных тканях, но сверхэкспрессируются на опухолях, привело к тяжелой токсичности на цели, вне опухоли. Токсичность наблюдалась у пациентов, которым были назначены высокоавидные TCR, распознающие меланомно-меланоцитарные антигены MART-1 или gp100, у мышей при нацеливании на меланоцитарные антигены, у пациентов с раком почки с использованием CAR, нацеленного на карбоангидразу 9 , и у пациентов с метастатическим колоректальным раком. [3]

Токсичность также может возникнуть, когда ранее неизвестные перекрестные реакции наблюдаются, когда направлены на нормальные собственные белки, экспрессируемые в жизненно важных органах. Известно, что антиген рака яичек MAGE-A3 не экспрессируется ни в одной нормальной ткани. Однако нацеливание на пептид, ограниченный HLA-A*0201 в MAGE-A3, вызвало серьезное повреждение серого вещества в мозге, поскольку этот TCR также распознал другой, но связанный эпитоп, который экспрессируется на низких уровнях в мозге. То, что CAR потенциально токсичны для собственных антигенов, было отмечено после инфузии CAR T-клеток, специфичных для ERBB2. Два пациента умерли при лечении ограниченным HLA-A1 MAGE-A3 TCR, аффинность которого была повышена с помощью сайт-специфического мутагенеза. [3]

Антигены рака-яичек представляют собой семейство внутриклеточных белков, которые экспрессируются во время развития плода, но с небольшой экспрессией в нормальных тканях взрослого человека. Более 100 таких молекул эпигенетически активируются в 10–80% типов рака. Однако у них отсутствуют высокие уровни экспрессии белка. Примерно 10% распространенных видов рака, по-видимому, экспрессируют достаточно белка, чтобы представлять интерес для противоопухолевых Т-клеток. Низкие уровни некоторых антигенов рака-яичек экспрессируются в нормальных тканях, с сопутствующей токсичностью. Антиген рака-яичек NYESO-1 был нацелен с помощью человеческого TCR, трансдуцированного в аутологичные клетки. OR были обнаружены у 5 из 11 пациентов с метастатической меланомой и 4 из 6 пациентов с высокорефрактерной синовиальной клеточной саркомой . [3]

«Суицидальные переключатели» позволяют врачам убивать сконструированные Т-клетки в экстренных ситуациях, которые угрожают выживанию пациента. [4]

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов — еще один побочный эффект, который может быть функцией терапевтической эффективности. По мере разрушения опухоли она высвобождает большое количество молекул клеточного сигнального белка. Этот эффект убил по меньшей мере семь пациентов. [4]

В-клетки

Молекулы, общие для опухолей и несущественных нормальных органов, представляют собой потенциальные мишени ACT, несмотря на связанную с ними токсичность. Например, молекула CD19 экспрессируется на более чем 90% злокачественных опухолей В-клеток и на неплазменных В-клетках на всех стадиях дифференциации и успешно применяется для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой , крупноклеточными лимфомами , хроническим лимфоцитарным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Токсичность в отношении CD19 приводит к потере В-клеток в кровотоке и в костном мозге, что можно преодолеть с помощью периодических инфузий иммуноглобулина . [3]

Множество других антигенов В-клеток изучаются в качестве мишеней, включая CD22 , CD23 , ROR-1 и идиотип легкой цепи иммуноглобулина, экспрессируемый отдельным раком. CAR, нацеленные либо на CD33 , либо на CD123, изучались в качестве терапии для пациентов с острым миелоидным лейкозом , хотя экспрессия этих молекул на нормальных предшественниках может привести к длительной миелоабляции . BCMA — это белок семейства рецепторов фактора некроза опухоли, экспрессируемый на зрелых В-клетках и плазматических клетках, и может быть нацелен на множественную миелому . [3]

Ссылки

  1. ^ Tran KQ, Zhou J, Durflinger KH, Langhan MM, Shelton TE, Wunderlich JR и др. (октябрь 2008 г.). «Минимально культивируемые инфильтрирующие опухоль лимфоциты демонстрируют оптимальные характеристики для адоптивной клеточной терапии». Журнал иммунотерапии . 31 (8): 742–751. doi :10.1097 / CJI.0b013e31818403d5. PMC  2614999. PMID  18779745.
  2. ^ Маркус А, Эшхар З (июль 2011 г.). «Аллогенная адоптивная клеточная переносная терапия как мощное универсальное лечение рака». Oncotarget . 2 (7): 525–526. doi :10.18632/oncotarget.300. PMC 3248176 . PMID  21719916. 
  3. ^ abcdefghijklmnopqrs Rosenberg SA, Restifo NP (апрель 2015 г.). «Адоптивный перенос клеток как персонализированная иммунотерапия рака человека». Science . 348 (6230): 62–68. Bibcode :2015Sci...348...62R. doi :10.1126/science.aaa4967. PMC 6295668 . PMID  25838374. 
  4. ^ abcdefg Regalado A (18 июня 2015 г.). «Биотехнологическое будущее лекарство от рака». Обзор технологий . Получено 16 октября 2016 г.
  5. ^ ab "Драматические ремиссии при раке крови в исследовании иммунотерапии". www.kurzweilai.net . 10 марта 2016 г. Получено 13 марта 2016 г.[ ненадежный медицинский источник? ]
  6. ^ ab Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O и др. (май 2016 г.). «Приобретение CD19-отрицательного миелоидного фенотипа позволяет иммунному ускользанию MLL-перестроенного B-ALL от терапии CD19 CAR-T-клетками». Blood . 127 (20): 2406–2410. doi :10.1182/blood-2015-08-665547. PMC 4874221 . PMID  26907630. 
  7. ^ Kranz LM, Diken M, Haas H, Kreiter S, Loquai C, Reuter KC и др. (июнь 2016 г.). «Системная доставка РНК в дендритные клетки использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака». Nature . 534 (7607): 396–401. Bibcode :2016Natur.534..396K. doi :10.1038/nature18300. PMID  27281205. S2CID  38112227.
    • Краткое содержание: Ян Джонстон (1 июня 2016 г.). «Эксперты заявляют о прорыве в области «универсальной вакцины от рака»» . The Independent . Архивировано из оригинала 01.06.2016.
  8. ^ Регаладо А. «У двух младенцев, лечившихся универсальными иммунными клетками, рак исчез». MIT Technology Review . Получено 27.01.2017 .
  9. ^ Simon CG, Bozenhardt EH, Celluzzi CM, Dobnik D, Grant ML, Lakshmipathy U и др. (Май 2024 г.). «Механизм действия, сила и эффективность: соображения относительно клеточной терапии». Журнал трансляционной медицины . 22 (1): 416. doi : 10.1186/s12967-024-05179-7 . PMC 11067168. PMID  38698408 . 
  10. ^ Monette A, Ceccaldi C, Assaad E, Lerouge S, Lapointe R (январь 2016 г.). «Хитозановые термогели для локального расширения и доставки опухолеспецифических Т-лимфоцитов для усиления иммунотерапии рака» (PDF) . Biomaterials . 75 : 237–249. doi :10.1016/j.biomaterials.2015.10.021. PMID  26513416.
    • Краткое содержание: «Умный гель атакует рак». Исследовательский центр больницы Монреальского университета . 19 ноября 2015 г.
  11. ^ Liu L, Sommermeyer D, Cabanov A, Kosasih P, Hill T, Riddell SR (апрель 2016 г.). «Включение Strep-tag II в разработку антигенных рецепторов для Т-клеточной иммунотерапии». Nature Biotechnology . 34 (4): 430–434. doi :10.1038/nbt.3461. PMC 4940167 . PMID  26900664. 
  12. ^ ab Klebanoff CA, Rosenberg SA, Restifo NP (январь 2016 г.). «Перспективы генно-инженерной Т-клеточной иммунотерапии солидных раков». Nature Medicine . 22 (1): 26–36. doi :10.1038/nm.4015. PMC 6295670 . PMID  26735408. 
  13. ^ Crompton JG, Narayanan M, Cuddapah S, Roychoudhuri R, Ji Y, Yang W и др. (июль 2016 г.). «Взаимоотношения линий субпопуляций CD8(+) T-клеток выявляются путем прогрессивных изменений в эпигенетическом ландшафте». Cellular & Molecular Immunology . 13 (4): 502–513. doi :10.1038/cmi.2015.32. PMC 4947817 . PMID  25914936. 
  14. ^ Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF и др. (сентябрь 2011 г.). «Подмножество человеческих Т-клеток памяти со свойствами, подобными свойствам стволовых клеток». Nature Medicine . 17 (10): 1290–1297. doi :10.1038/nm.2446. PMC 3192229 . PMID  21926977. 
  15. ^ Gattinoni L, Klebanoff CA, Palmer DC, Wrzesinski C, Kerstann K, Yu Z и др. (июнь 2005 г.). «Приобретение полной эффекторной функции in vitro парадоксальным образом ухудшает противоопухолевую эффективность in vivo адоптивно перенесенных CD8+ T-клеток». Журнал клинических исследований . 115 (6): 1616–1626. doi :10.1172/JCI24480. PMC 1137001. PMID  15931392 . 
  16. ^ Muranski P, Borman ZA, Kerkar SP, Klebanoff CA, Ji Y, Sanchez-Perez L и др. (декабрь 2011 г.). «Клетки Th17 живут долго и сохраняют молекулярную сигнатуру, подобную стволовым клеткам». Immunity . 35 (6): 972–985. doi :10.1016/j.immuni.2011.09.019. PMC 3246082 . PMID  22177921. 
  17. ^ Muranski P, Boni A, Antony PA, Cassard L, Irvine KR, Kaiser A и др. (Июль 2008 г.). «Опухолеспецифические Th17-поляризованные клетки искореняют крупную установленную меланому». Blood . 112 (2): 362–373. doi :10.1182/blood-2007-11-120998. PMC 2442746 . PMID  18354038. 
  18. ^ Palmer DC, Guittard GC, Franco Z, Crompton JG, Eil RL, Patel SJ и др. (Ноябрь 2015 г.). «Cish активно подавляет сигнализацию TCR в CD8+ T-клетках для поддержания толерантности к опухоли». Журнал экспериментальной медицины . 212 (12): 2095–2113. doi :10.1084/jem.20150304. PMC 4647263. PMID  26527801 . 
  19. ^ Guittard G, Dios-Esponera A, Palmer DC, Akpan I, Barr VA, Manna A и др. (март 2018 г.). «Домен Cish SH2 необходим для регуляции PLC-γ1 в стимулированных TCR CD8+ T-клетках». Scientific Reports . 8 (1): 5336. Bibcode :2018NatSR...8.5336G. doi :10.1038/s41598-018-23549-2. PMC 5871872 . PMID  29593227. 
  20. ^ Palmer DC, Guittard GC, Franco Z, Crompton JG, Eil RL, Patel SJ и др. (Ноябрь 2015 г.). «Cish активно подавляет сигнализацию TCR в CD8+ T-клетках для поддержания толерантности к опухоли». Журнал экспериментальной медицины . 212 (12): 2095–2113. doi :10.1084/jem.20150304. PMC 4647263. PMID  26527801 . 
  21. ^ Palmer DC, Webber BR, Patel Y, Johnson MJ, Kariya CM, Lahr WS и др. (2020-09-25). «Внутренняя контрольная точка регулирует реактивность неоантигена Т-клеток и восприимчивость к блокаде PD1». bioRxiv 10.1101/2020.09.24.306571 . 
  22. ^ Gattinoni L, Klebanoff CA, Restifo NP (октябрь 2012 г.). «Пути к стволовости: создание окончательной противоопухолевой Т-клетки». Nature Reviews. Cancer . 12 (10): 671–684. doi :10.1038/nrc3322. PMC 6352980. PMID  22996603 . 
  23. ^ Gattinoni L, Powell DJ, Rosenberg SA, Restifo NP (май 2006 г.). «Адоптивная иммунотерапия рака: построение на успехе». Nature Reviews. Иммунология . 6 (5): 383–393. doi :10.1038/nri1842. PMC 1473162. PMID  16622476 . 
  24. ^ Июнь CH (июнь 2007 г.). «Адоптивная Т-клеточная терапия рака в клинике». Журнал клинических исследований . 117 (6): 1466–1476. doi :10.1172/JCI32446. PMC 1878537. PMID  17549249 . 
  25. ^ Schmitt TM, Ragnarsson GB, Greenberg PD (ноябрь 2009 г.). «Генная терапия рецепторов Т-клеток при раке». Human Gene Therapy . 20 (11): 1240–1248. doi :10.1089/hum.2009.146. PMC 2829456. PMID  19702439 . 
  26. ^ ab Riley JL, June CH, Blazar BR (май 2009). «Терапия регуляторными клетками Т человека: возьмите миллиард или около того и позвоните мне утром». Immunity . 30 (5): 656–665. doi :10.1016/j.immuni.2009.04.006. PMC 2742482 . PMID  19464988. 
  27. ^ Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, et al. (Май 2010). «Клинические ответы в исследовании II фазы с использованием адаптивного переноса краткосрочных культивированных инфильтрирующих опухолей лимфоцитов у пациентов с метастатической меланомой». Clinical Cancer Research . 16 (9): 2646–2655. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-0041 . PMID  20406835.
  28. ^ Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ и др. (октябрь 2002 г.). «Регрессия рака и аутоиммунитет у пациентов после клональной репопуляции противоопухолевыми лимфоцитами». Science . 298 (5594): 850–854. Bibcode :2002Sci...298..850D. doi :10.1126/science.1076514. PMC 1764179 . PMID  12242449. 
  29. ^ Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Restifo NP и др. (апрель 2005 г.). «Адоптивная клеточная трансферная терапия после немиелоаблативной, но лимфодеплеционной химиотерапии для лечения пациентов с рефрактерной метастатической меланомой». Журнал клинической онкологии . 23 (10): 2346–2357. doi :10.1200/JCO.2005.00.240. PMC 1475951. PMID  15800326 . 
  30. ^ Джонсон LA, Морган RA, Дадли ME, Кассард L, Янг JC, Хьюз MS и др. (Июль 2009 г.). «Генная терапия с рецепторами Т-клеток человека и мыши опосредует регрессию рака и воздействует на нормальные ткани, экспрессирующие родственный антиген». Blood . 114 (3): 535–546. doi :10.1182/blood-2009-03-211714. PMC 2929689 . PMID  19451549. 
  31. ^ Morgan RA, Dudley ME, Wunderlich JR, Hughes MS, Yang JC, Sherry RM и др. (октябрь 2006 г.). «Регрессия рака у пациентов после переноса генетически модифицированных лимфоцитов». Science . 314 (5796): 126–129. Bibcode :2006Sci...314..126M. doi :10.1126/science.1129003. PMC 2267026 . PMID  16946036. 
  32. ^ Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A и др. (август 2011 г.). «Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают мощным противоопухолевым действием и могут формировать память у пациентов с прогрессирующей лейкемией». Science Translational Medicine . 3 (95): 95ra73. doi :10.1126/scitranslmed.3002842. PMC 3393096 . PMID  21832238. 
  33. ^ Kakarla S, Gottschalk S (2014-01-01). «CAR T-клетки для солидных опухолей: вооружены и готовы к работе?». Cancer Journal . 20 (2): 151–155. doi :10.1097/PPO.00000000000000032. PMC 4050065. PMID  24667962 . 

Внешние ссылки