stringtranslate.com

КМТ2А

Гистон-лизин N -метилтрансфераза 2A , также известная как острый лимфобластный лейкоз 1 ( ОЛЛ-1 ), миелоидный/лимфоидный или смешанный лейкоз 1 ( MLL1 ) или белок цинковых пальцев HRX ( HRX ), представляет собой фермент , который у людей кодируется геном KMT2A . [5]

MLL1 — это гистоновая метилтрансфераза , считающаяся положительным глобальным регулятором транскрипции генов . Этот белок относится к группе ферментов, модифицирующих гистоны , включающей домен трансактивации 9aaTAD [6] , и участвует в эпигенетическом поддержании транскрипционной памяти. Его роль как эпигенетического регулятора нейронной функции является продолжающейся областью исследований.

Функция

Регуляция транскрипции

Ген KMT2A кодирует транскрипционный коактиватор, который играет важную роль в регуляции экспрессии генов во время раннего развития и кроветворения . Кодируемый белок содержит несколько консервативных функциональных доменов. Один из этих доменов, домен SET , отвечает за активность метилтрансферазы гистона H3 лизин 4 (H3K4), которая опосредует модификации хроматина , связанные с эпигенетической активацией транскрипции. Обогащенный в ядре, фермент MLL1 триметилирует H3K4 ( H3K4me3 ). Он также повышает регуляцию моно- и диметилирования H3K4. [7] Этот белок обрабатывается ферментом таспазой 1 на два фрагмента, MLL-C (~180 кДа) и MLL-N (~320 кДа). [8] [9] Затем эти фрагменты собираются в различные мультибелковые комплексы, которые регулируют транскрипцию определенных целевых генов, включая многие гены HOX .

Транскриптомное профилирование после удаления MLL1 в кортикальных нейронах выявило снижение пиков H3K4me3, связанных с промотором, в 318 генах, причем в 31 из них наблюдалось значительное снижение экспрессии и связывания с промотором. [10] Среди них были Meis2 , гомеобоксный фактор транскрипции, критически важный для развития нейронов переднего мозга [11] [12] и Satb2 , белок, участвующий в нейрональной дифференцировке. [13]

Множественные хромосомные транслокации, включающие этот ген, являются причиной некоторых острых лимфоидных лейкозов и острых миелоидных лейкозов . Альтернативный сплайсинг приводит к появлению множественных вариантов транскриптов. [14]

Познание и эмоции

Было показано, что MLL1 является важным эпигенетическим регулятором сложного поведения. Модели грызунов с дисфункцией MLL1 в нейронах переднего мозга показали, что условная делеция приводит к повышенной тревожности и дефектному познанию. Нокаут MLL1, специфичный для префронтальной коры , приводит к тем же фенотипам, а также к дефициту рабочей памяти. [10]

Стволовые клетки

Было обнаружено, что MLL1 является важным регулятором стволовых клеток, полученных из эпибласта , постимплантационных стволовых клеток, которые демонстрируют плюрипотентность, но при этом имеют много узнаваемых отличий от традиционных эмбриональных стволовых клеток, полученных из внутренней клеточной массы до имплантации. Было показано, что подавление экспрессии MLL1 является достаточным для индукции морфологии и поведения, подобных ESC, в течение 72 часов после лечения. Было высказано предположение, что низкомолекулярный ингибитор MM-401, который использовался для ингибирования MLL1, изменяет распределение H3K4me1 , одиночного метилирования гистона H3 лизина 4, которое значительно подавляется в мишенях MLL1, что приводит к снижению экспрессии мишеней MLL1, а не к прямой регуляции основных маркеров плюрипотентности. [15]

Структура

Ген

Ген KMT2A имеет 37 экзонов и находится на хромосоме 11 в районе q23. [14]

Белок

KMT2A имеет более дюжины партнеров по связыванию и расщепляется на две части, больший N-концевой фрагмент , участвующий в репрессии генов, и меньший C-концевой фрагмент , который является активатором транскрипции. [16] Расщепление, за которым следует ассоциация двух фрагментов, необходимо для того, чтобы KMT2A был полностью активен. Как и многие другие метилтрансферазы , члены семейства KMT2 существуют в многосубъединичных ядерных комплексах (человеческий COMPASS), где другие субъединицы также опосредуют ферментативную активность. [17]

Клиническое значение

Аномальное триметилирование H3K4 было связано с несколькими неврологическими расстройствами, такими как аутизм. [18] У людей с когнитивными и нейроразвивающимися заболеваниями часто наблюдается нарушение регуляции метилирования H3K4 в нейронах префронтальной коры (ПФК). [18] [19] [20] Оно также может участвовать в процессе снижения регуляции GAD67 при шизофрении . [19]

MLL1 необходим для экспрессии генов , связанных с секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP), и способствует усилению воспаления. [21]

Перестройки гена MLL1 связаны с агрессивными острыми лейкозами , как лимфобластными, так и миелоидными. [22] Несмотря на то, что это агрессивный лейкоз, перестроенный подтип MLL1 имел самые низкие показатели мутаций, зарегистрированные для любого вида рака. [23]

Мутации в MLL1 вызывают синдром Видемана-Штайнера и острый лимфобластный лейкоз . [24] Лейкозные клетки до 80 процентов младенцев с ALL-1 имеют хромосомную перестройку, которая объединяет ген MLL1 с геном на другой хромосоме. [23]

Взаимодействия

Было показано, что MLL (ген) взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118058 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002028 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ziemin-van der Poel S, McCabe NR, Gill HJ, Espinosa R, Patel Y, Harden A, et al. (декабрь 1991 г.). «Идентификация гена MLL, который охватывает точку разрыва в транслокациях 11q23, связанных с лейкемиями человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (23): 10735–9. doi : 10.1073 /pnas.88.23.10735 . PMC 53005. PMID  1720549. 
  6. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ , Wright PE (ноябрь 2002 г.). «Кооперативность в связывании факторов транскрипции с коактиватором CREB-связывающего белка (CBP). Домен активации белка лейкемии смешанной линии (MLL) связывается с аллостерическим сайтом на домене KIX» (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (45): 43168–74. doi : 10.1074/jbc.M207660200 . PMID  12205094. S2CID  30354764.; Prasad R, Yano T, Sorio C, Nakamura T, Rallapalli R, Gu Y и др. (декабрь 1995 г.). «Домены с транскрипционной регуляторной активностью в белках ALL1 и AF4, вовлеченных в острый лейкоз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (26): 12160–4. Bibcode :1995PNAS...9212160P. doi : 10.1073/pnas.92.26.12160 . PMC 40316 . PMID  8618864. ; Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (апрель 2001 г.). «MLL и CREB кооперативно связываются с ядерным коактиватором CREB-связывающего белка». Молекулярная и клеточная биология . 21 (7): 2249–58. doi :10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC 86859. PMID  11259575 . 
  7. ^ Del Rizzo PA, Trievel RC (сентябрь 2011 г.). «Субстратная и продуктовая специфичность метилтрансфераз домена SET». Epigenetics . 6 (9): 1059–67. doi :10.4161/epi.6.9.16069. PMC 3225744 . PMID  21847010. 
  8. ^ Takeda S, Chen DY, Westergard TD, Fisher JK, Rubens JA, Sasagawa S и др. (сентябрь 2006 г.). «Протеолиз белков семейства MLL необходим для управляемого таспазой-1 прогрессирования клеточного цикла». Genes & Development . 20 (17): 2397–409. doi :10.1101/gad.1449406. PMC 1560414 . PMID  16951254. 
  9. ^ Hsieh JJ, Ernst P, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Korsmeyer SJ (январь 2003 г.). «Протеолитическое расщепление MLL генерирует комплекс N- и C-концевых фрагментов, который обеспечивает стабильность белка и субъядерную локализацию». Молекулярная и клеточная биология . 23 (1): 186–94. doi :10.1128/MCB.23.1.186-194.2003. PMC 140678. PMID  12482972 . 
  10. ^ ab Jakovcevski M, Ruan H, Shen EY, Dincer A, Javidfar B, Ma Q и др. (апрель 2015 г.). «Нейрональная гистоновая метилтрансфераза Kmt2a/Mll1 необходима для префронтальной синаптической пластичности и рабочей памяти». The Journal of Neuroscience . 35 (13): 5097–108. doi :10.1523/JNEUROSCI.3004-14.2015. PMC 4380991 . PMID  25834037. 
  11. ^ Takahashi K, Liu FC, Oishi T, Mori T, Higo N, Hayashi M и др. (Июль 2008 г.). «Экспрессия FOXP2 в развивающемся переднем мозге обезьяны: сравнение с экспрессией генов FOXP1, PBX3 и MEIS2». Журнал сравнительной неврологии . 509 (2): 180–9. doi :10.1002/cne.21740. PMID  18461604. S2CID  5166430.
  12. ^ Larsen KB, Lutterodt MC, Laursen H, Graem N, Pakkenberg B, Møllgård K и др. (июль 2010 г.). «Пространственно-временное распределение экспрессии PAX6 и MEIS2 и общее количество клеток в ганглиозном возвышении в раннем развивающемся переднем мозге человека». Developmental Neuroscience . 32 (2): 149–62. doi :10.1159/000297602. PMID  20523026. S2CID  21973035.
  13. ^ Britanova O, de Juan Romero C, Cheung A, Kwan KY, Schwark M, Gyorgy A и др. (февраль 2008 г.). «Satb2 — постмитотический детерминант спецификации нейронов верхнего слоя в неокортексе». Neuron . 57 (3): 378–92. doi : 10.1016/j.neuron.2007.12.028 . PMID  18255031. S2CID  9248058.
  14. ^ ab "Ген Entrez: KMT2A лизин (K)-специфическая метилтрансфераза 2A".
  15. ^ Zhang H, Gayen S, Xiong J, Zhou B, Shanmugam AK, Sun Y и др. (2016). «Ингибирование MLL1 перепрограммирует стволовые клетки эпибласта в наивную плюрипотентность». Cell Stem Cell . 18 (4): 481–94. doi :10.1016/j.stem.2016.02.004. PMC 4826731 . PMID  26996599. 
  16. ^ Yokoyama A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M (ноябрь 2002 г.). «Протоонкопротеин лейкемии MLL протеолитически преобразуется в 2 фрагмента с противоположными транскрипционными свойствами». Blood . 100 (10): 3710–8. doi : 10.1182/blood-2002-04-1015 . PMID  12393701.
  17. ^ Mohan M, Herz HM, Shilatifard A (апрель 2012 г.). «SnapShot: Histone lysine methylase complexs». Cell . 149 (2): 498–498.e1. doi :10.1016/j.cell.2012.03.025. PMC 3711870 . PMID  22500810. 
  18. ^ ab Shulha HP, Cheung I, Whittle C, Wang J, Virgil D, Lin CL и др. (март 2012 г.). «Эпигенетические сигнатуры аутизма: триметилированные ландшафты H3K4 в префронтальных нейронах». Архивы общей психиатрии . 69 (3): 314–24. doi :10.1001/archgenpsychiatry.2011.151. PMID  22065254.
  19. ^ ab Huang HS, Matevossian A, Whittle C, Kim SY, Schumacher A, Baker SP, et al. (октябрь 2007 г.). «Префронтальная дисфункция при шизофрении включает в себя смешанно-линейную лейкемию 1-регулируемое метилирование гистонов на ГАМКергических промоторах генов». The Journal of Neuroscience . 27 (42): 11254–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.3272-07.2007. PMC 6673022 . PMID  17942719. 
  20. ^ Shen E, Shulha H, Weng Z, Akbarian S (сентябрь 2014 г.). «Регуляция метилирования гистона H3K4 при развитии мозга и заболеваниях». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 369 (1652): 20130514. doi :10.1098/rstb.2013.0514. PMC 4142035. PMID  25135975 . 
  21. ^ Booth LN, Brunet A (2016). «Стареющий эпигеном». Molecular Cell . 62 (5): 728–744. doi :10.1016/j.molcel.2016.05.013. PMC 4917370. PMID  27259204 . 
  22. ^ Guenther MG, Jenner RG, Chevalier B, Nakamura T, Croce CM, Canaani E и др. (июнь 2005 г.). «Глобальные и Hox-специфические роли метилтрансферазы MLL1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (24): 8603–8. Bibcode : 2005PNAS..102.8603G. doi : 10.1073/pnas.0503072102 . PMC 1150839. PMID  15941828 . 
  23. ^ ab Andersson AK, Ma J, Wang J, Chen X, Gedman AL, Dang J и др. (апрель 2015 г.). «Ландшафт соматических мутаций при острых лимфобластных лейкозах с перестройкой гена MLL у младенцев». Nature Genetics . 47 (4): 330–7. doi :10.1038/ng.3230. PMC 4553269 . PMID  25730765. 
  24. ^ Mendelsohn BA, Pronold M, Long R, Smaoui N, Slavotinek AM (август 2014 г.). «Увеличение костного возраста у девочки с синдромом Видемана-Штайнера и экзонной делецией в KMT2A (MLL)». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 164A ( 8): 2079–83. doi : 10.1002/ajmg.a.36590. PMID  24818805. S2CID  20957397.
  25. ^ abcde Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I и др. (июль 2004 г.). «Протоонкопротеин лейкемии MLL образует комплекс метилтрансферазы гистонов типа SET1 с менином для регуляции экспрессии гена Hox». Молекулярная и клеточная биология . 24 (13): 5639–49. doi : 10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC 480881. PMID  15199122. 
  26. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE (ноябрь 2002 г.). «Кооперативность в связывании факторов транскрипции с коактиватором CREB-связывающего белка (CBP). Домен активации белка лейкемии смешанной линии (MLL) связывается с аллостерическим сайтом на домене KIX». Журнал биологической химии . 277 (45): 43168–74. doi : 10.1074/jbc.M207660200 . PMID  12205094.
  27. ^ Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (апрель 2001 г.). «MLL и CREB кооперативно связываются с ядерным коактиватором CREB-связывающим белком». Молекулярная и клеточная биология . 21 (7): 2249–58. doi :10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC 86859. PMID  11259575 . 
  28. ^ ab Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (июль 2003 г.). «Домен репрессии MLL взаимодействует с гистондеацетилазами, белками группы поликомб HPC2 и BMI-1 и белком связывания с C-терминалом корепрессора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (14): 8342–7. Bibcode : 2003PNAS..100.8342X. doi : 10.1073/pnas.1436338100 . PMC 166231. PMID  12829790 . 
  29. ^ Fair K, Anderson M, Bulanova E, Mi H, Tropschug M, Diaz MO (май 2001 г.). «Взаимодействие белков пальцев PHD MLL модулирует регуляцию целевых генов MLL в клетках человека». Молекулярная и клеточная биология . 21 (10): 3589–97. doi :10.1128/MCB.21.10.3589-3597.2001. PMC 100280. PMID  11313484 . 
  30. ^ Adler HT, Chinery R, ​​Wu DY, Kussick SJ, Payne JM, Fornace AJ и др. (октябрь 1999 г.). «Лейкемические белки слияния HRX ингибируют апоптоз, вызванный GADD34, и связываются с белками GADD34 и hSNF5/INI1». Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 7050–60. doi :10.1128/mcb.19.10.7050. PMC 84700. PMID  10490642 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки