stringtranslate.com

Интерферон гамма

Интерферон гамма ( IFNG или IFN-γ) представляет собой димеризованный растворимый цитокин , который является единственным представителем класса интерферонов II типа . [5] Существование этого интерферона, который на раннем этапе своей истории был известен как иммунный интерферон, было описано Э. Ф. Уилоком как продукт человеческих лейкоцитов, стимулированных фитогемагглютинином , а другими — как продукт антиген-стимулированных лимфоцитов . [6] Было также показано, что он вырабатывается в человеческих лимфоцитах. [7] или сенсибилизированных туберкулином мышиных перитонеальных лимфоцитах [8], подвергнутых пробе Манту  (PPD); было показано, что полученные супернатанты подавляют рост вируса везикулярного стоматита . Эти отчеты также содержали основное наблюдение, лежащее в основе широко используемого в настоящее время анализа высвобождения интерферона гамма, используемого для тестирования на туберкулез . У людей белок IFNG кодируется геном IFNG . [ 9] [10]

Через клеточную сигнализацию интерферон гамма играет роль в регуляции иммунного ответа своей целевой клетки. [11] Ключевым сигнальным путем, который активируется IFN типа II, является сигнальный путь JAK-STAT . [12] IFNG играет важную роль как во врожденном , так и в адаптивном иммунитете. IFN типа II в основном секретируется клетками CD4 + T-хелперами 1 (Th1), естественными киллерами (NK) и цитотоксическими T-клетками CD8 + . Экспрессия IFN типа II повышается и понижается цитокинами. [13] Активируя сигнальные пути в таких клетках, как макрофаги , В-клетки и цитотоксические T-клетки CD8 + , он способен способствовать воспалению, противовирусной или антибактериальной активности, а также пролиферации и дифференцировке клеток . [14] IFN типа II серологически отличается от интерферона типа 1 , связывается с разными рецепторами и кодируется отдельным хромосомным локусом. [15] IFN II типа сыграл роль в разработке методов иммунотерапии рака благодаря своей способности предотвращать рост опухоли. [13]

Функция

IFNG, или интерферон II типа, является цитокином, который имеет решающее значение для врожденного и адаптивного иммунитета против вирусных , некоторых бактериальных и простейших инфекций . IFNG является важным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса . Аберрантная экспрессия IFNG связана с рядом аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний . Важность IFNG в иммунной системе частично обусловлена ​​его способностью напрямую ингибировать репликацию вируса и, что наиболее важно, его иммуностимулирующим и иммуномодулирующим эффектами. IFNG вырабатывается преимущественно естественными клетками-киллерами (NK) и естественными клетками-киллерами Т (NKT) как часть врожденного иммунного ответа, а также эффекторными Т-клетками CD4 Th1 и CD8 цитотоксическими Т-лимфоцитами ( CTL ), как только развивается антиген -специфический иммунитет [16] [17] как часть адаптивного иммунного ответа. IFNG также вырабатывается нецитотоксическими врожденными лимфоидными клетками (ILC), семейством иммунных клеток, впервые обнаруженных в начале 2010-х годов. [18]

Первичными клетками, которые секретируют IFN типа II, являются клетки CD4 + T-хелперы 1 (Th1), естественные клетки-киллеры (NK) и цитотоксические T-клетки CD8 + . Он также может секретироваться антигенпрезентирующими клетками ( APC ), такими как дендритные клетки ( DC ), макрофаги ( MΦ ) и в меньшей степени B-клетки . Экспрессия IFN типа II повышается за счет продукции интерлейкиновых цитокинов, таких как IL-12 , IL-15 , IL-18 , а также интерферонов типа I (IFN-α и IFN-β). [13] Между тем, известно, что IL-4 , IL-10 , трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и глюкокортикоиды снижают экспрессию IFN типа II. [14]

Тип II IFN является цитокином, то есть он функционирует, передавая сигналы другим клеткам иммунной системы и влияя на их иммунный ответ. Существует множество иммунных клеток, на которые действует тип II IFN. Некоторые из его основных функций включают в себя: индуцирование переключения изотипа IgG в В-клетках ; повышение экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II на АПК ; индуцирование дифференциации, активации и пролиферации цитотоксических Т-клеток CD8 + ; и активацию макрофагов . В макрофагах тип II IFN стимулирует экспрессию IL-12 . IL-12, в свою очередь, способствует секреции IFNG NK-клетками и клетками Th1, и он сигнализирует наивным Т-хелперным клеткам (Th0) дифференцироваться в клетки Th1. [11]

Структура

Мономер IFNG состоит из ядра из шести α-спиралей и расширенной развернутой последовательности в C-концевой области. [19] [20] Это показано в структурных моделях ниже. α-спирали в ядре структуры пронумерованы от 1 до 6.

Рисунок 1. Линейное и графическое изображение мономера IFN-γ. [20]

Биологически активный димер образуется путем антипараллельного сцепления двух мономеров, как показано ниже. В мультяшной модели один мономер показан красным, другой синим.

Рисунок 2. Линейное и графическое изображение димера IFN-γ. [20]

Связывание рецептора

Рисунок 3. Димер IFN, взаимодействующий с двумямолекулами рецептора IFNGR1 . [20]

Клеточные ответы на IFNG активируются посредством его взаимодействия с гетеродимерным рецептором, состоящим из рецептора интерферона гамма 1 (IFNGR1) и рецептора интерферона гамма 2 (IFNGR2). Связывание IFN-γ с рецептором активирует путь JAK-STAT . Активация пути JAK-STAT вызывает повышение регуляции генов, стимулируемых интерфероном (ISG), включая MHC II. [21] IFNG также связывается с гликозаминогликаном гепарансульфатом (HS) на поверхности клетки. Однако, в отличие от многих других связывающих гепарансульфат белков, где связывание способствует биологической активности , связывание IFNG с HS ингибирует его биологическую активность. [22]

Структурные модели, показанные на рисунках 1-3 для IFNG [20] , все укорочены на своих C-концах на 17 аминокислот. Полная длина IFNG составляет 143 аминокислоты, модели — 126 аминокислот. Сродство к гепарансульфату находится исключительно в удаленной последовательности из 17 аминокислот. [23] Внутри этой последовательности из 17 аминокислот лежат два кластера основных аминокислот, называемых D1 и D2, соответственно. Гепарансульфат взаимодействует с обоими этими кластерами. [24] При отсутствии гепарансульфата присутствие последовательности D1 увеличивает скорость, с которой образуются комплексы IFNG-рецептор. [22] Взаимодействие между кластером аминокислот D1 и рецептором может быть первым шагом в образовании комплекса. Связываясь с D1, HS может конкурировать с рецептором и предотвращать образование активных рецепторных комплексов. [ необходима цитата ]

Биологическое значение взаимодействия гепарансульфатов с IFNG неясно; однако связывание кластера D1 с HS может защитить его от протеолитического расщепления . [24]

Сигнализация

IFNG связывается с рецептором клеточной поверхности II типа, также известным как рецептор IFN гамма (IFNGR), который является частью семейства рецепторов цитокинов II класса. IFNGR состоит из двух субъединиц: IFNGR1 и IFNGR2 . IFNGR1 связан с JAK1 , а IFNGR2 связан с JAK2 . После связывания IFNG с рецептором IFNGR1 и IFNGR2 претерпевают конформационные изменения, которые приводят к аутофосфорилированию и активации JAK1 и JAK2. Это приводит к каскаду сигналов и возможной транскрипции целевых генов. [12] Экспрессия 236 различных генов была связана с сигнализацией, опосредованной IFN II типа. Белки, экспрессируемые посредством опосредованной IFN типа II сигнализации, в первую очередь участвуют в продвижении воспалительных иммунных реакций и регуляции других клеточно-опосредованных иммунных реакций, таких как апоптоз , внутриклеточный транспорт IgG , сигнализация и продукция цитокинов , кроветворение , а также пролиферация и дифференцировка клеток . [14]

Путь JAK-STAT

Одним из ключевых путей, запускаемых связыванием IFNG с IFNGR, является путь Янус-киназы и сигнального преобразователя и активатора транскрипции, более известный как путь JAK-STAT . В пути JAK-STAT активированные белки JAK1 и JAK2 регулируют фосфорилирование тирозина в факторах транскрипции STAT1 . Тирозины фосфорилируются в очень специфическом месте, что позволяет активированным белкам STAT1 взаимодействовать друг с другом и объединяться для образования гомодимеров STAT1-STAT1 . Затем гомодимеры STAT1-STAT1 могут проникать в ядро ​​клетки. Затем они инициируют транскрипцию, связываясь с элементами сайта активации гамма-интерферона (GAS), [12] , которые расположены в промоторной области генов, стимулируемых интерфероном (ISG), которые экспрессируют противовирусные эффекторные белки, а также положительные и отрицательные регуляторы сигнальных путей IFN типа II. [25]

Сигнальный путь JAK-STAT активируется IFN типа II.

Белки JAK также приводят к активации фосфатидилинозитол-3-киназы ( PI3K ). PI3K приводит к активации протеинкиназы C дельта-типа ( PKC-δ ), которая фосфорилирует аминокислоту серин в факторах транскрипции STAT1. Фосфорилирование серина в гомодимерах STAT1-STAT1 необходимо для осуществления полного процесса транскрипции. [12]

Другие сигнальные пути

Другие сигнальные пути, которые активируются IFNG, — это сигнальный путь mTOR , сигнальный путь MAPK и сигнальный путь PI3K/AKT . [14]

Биологическая активность

IFNG секретируется Т-хелперными клетками (в частности, клетками T h 1), цитотоксическими Т-клетками (Т- клетки C ), макрофагами, эпителиальными клетками слизистой оболочки и NK-клетками . IFNG является как важным аутокринным сигналом для профессиональных АПК в раннем врожденном иммунном ответе, так и важным паракринным сигналом в адаптивном иммунном ответе. Экспрессия IFNG индуцируется цитокинами IL-12, IL-15, IL-18 и IFN типа I. [26] IFNG является единственным интерфероном типа II и серологически отличается от интерферонов типа I; он кислотолабилен, в то время как варианты типа I кислотоустойчивы. [ необходима цитата ]

IFNG обладает противовирусными, иммунорегуляторными и противоопухолевыми свойствами. [27] Он изменяет транскрипцию в 30 генах, вызывая различные физиологические и клеточные реакции. Среди эффектов:

IFNG является основным цитокином , определяющим клетки Th 1 : клетки Th 1 секретируют IFNG, который, в свою очередь, заставляет больше недифференцированных клеток CD4 + (клетки Th0) дифференцироваться в клетки Th 1 , [31] представляя собой положительную обратную связь — при этом подавляя дифференциацию клеток Th 2. (Эквивалентные определяющие цитокины для других клеток включают IL-4 для клеток Th 2 и IL-17 для клеток Th17 .)

Клетки NK и цитотоксические Т-клетки CD8+ также продуцируют IFNG. IFNG подавляет образование остеокластов , быстро разрушая адаптерный белок RANK TRAF6 в сигнальном пути RANK - RANKL , который в противном случае стимулирует выработку NF-κB . [ необходима цитата ]

Активность в образовании гранулемы

Гранулема — это способ организма справиться с веществом, которое он не может удалить или стерилизовать. Инфекционные причины гранулем (инфекции, как правило, являются наиболее распространенной причиной гранулем) включают туберкулез , проказу , гистоплазмоз , криптококкоз , кокцидиоидомикоз , бластомикоз и токсоплазмоз. Примерами неинфекционных гранулематозных заболеваний являются саркоидоз , болезнь Крона , бериллиоз , гигантоклеточный артериит , гранулематоз с полиангиитом , эозинофильный гранулематоз с полиангиитом , легочные ревматоидные узелки и аспирация пищи и других твердых частиц в легкие. [32] Инфекционная патофизиология гранулем обсуждается в основном здесь. [ требуется ссылка ]

Ключевая связь между IFNG и гранулемами заключается в том, что IFNG активирует макрофаги, благодаря чему они становятся более эффективными в уничтожении внутриклеточных организмов. [33] Активация макрофагов IFNG из хелперных клеток Th 1 при микобактериальных инфекциях позволяет макрофагам преодолеть ингибирование созревания фаголизосом, вызванное микобактериями (чтобы оставаться живыми внутри макрофагов). [34] [35] Первыми шагами в образовании гранулемы, вызванном IFNG, являются активация хелперных клеток Th 1 макрофагами, высвобождающими IL-1 и IL-12 в присутствии внутриклеточных патогенов, и презентация антигенов от этих патогенов. Затем хелперные клетки Th 1 собираются вокруг макрофагов и высвобождают IFNG, который активирует макрофаги. Дальнейшая активация макрофагов вызывает цикл дальнейшего уничтожения внутриклеточных бактерий и дальнейшего представления антигенов хелперным клеткам Th 1 с дальнейшим высвобождением IFNG. Наконец, макрофаги окружают хелперные клетки Th 1 и становятся фибробластоподобными клетками, защищающими инфекцию. [ необходима цитата ]

Активность во время беременности

Естественные клетки-киллеры матки (NK) секретируют высокие уровни хемоаттрактантов , таких как IFNG у мышей. IFNG расширяет и истончает стенки материнских спиральных артерий, чтобы улучшить приток крови к месту имплантации . Это ремоделирование способствует развитию плаценты, поскольку она проникает в матку в поисках питательных веществ. Мыши с нокаутом IFNG не могут инициировать нормальную модификацию децидуальных артерий, вызванную беременностью. Эти модели демонстрируют аномально низкое количество клеток или некроз децидуальной ткани. [36]

У людей повышенные уровни IFN gamma связаны с повышенным риском выкидыша. Корреляционные исследования наблюдали высокие уровни IFNG у женщин с историей спонтанных выкидышей по сравнению с женщинами без истории спонтанных выкидышей. [37] Кроме того, низкие уровни IFNG связаны с женщинами, которые успешно вынашивают ребенка. Возможно, что IFNG цитотоксичен для трофобластов , что приводит к выкидышу. [38] Однако причинно-следственные исследования связи между IFNG и выкидышем не проводились из-за этических ограничений . [ необходима ссылка ]

Производство

Рекомбинантный человеческий IFNG, как дорогостоящий биофармацевтический препарат, был экспрессирован в различных системах экспрессии, включая прокариотические, простейшие, грибковые (дрожжи), растительные, клетки насекомых и млекопитающих. Человеческий IFNG обычно экспрессируется в Escherichia coli , продается как ACTIMMUNE®, однако полученный продукт прокариотической системы экспрессии не гликозилируется с коротким периодом полураспада в кровотоке после инъекции; процесс очистки из бактериальной системы экспрессии также очень дорог. Другие системы экспрессии, такие как Pichia pastoris, не показали удовлетворительных результатов с точки зрения урожайности. [39] [40]

Терапевтическое использование

Интерферон гамма 1b одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения хронической гранулематозной болезни [41] (ХГБ) и остеопетроза . [42] Механизм, посредством которого IFNG приносит пользу при ХГБ, заключается в повышении эффективности нейтрофилов против каталазоположительных бактерий путем коррекции окислительного метаболизма пациентов. [43]

Он не был одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). В 2002 году производитель InterMune выпустил пресс-релиз, в котором говорилось, что данные фазы III продемонстрировали улучшение показателей выживаемости при ИЛФ и снижение смертности на 70% у пациентов с легкой и средней степенью заболевания. Министерство юстиции США заявило, что пресс-релиз содержал ложные и вводящие в заблуждение заявления. Генеральный директор InterMune Скотт Харконен был обвинен в манипулировании данными испытаний, был осужден в 2009 году за мошенничество с использованием электронных средств связи и приговорен к штрафам и общественным работам. Харконен обжаловал свое осуждение в Апелляционном суде США девятого округа и проиграл. [44] Харконен был полностью помилован 20 января 2021 года. [45]

Предварительное исследование роли IFNG в лечении атаксии Фридрейха (FA), проведенное Детской больницей Филадельфии, не выявило никаких положительных эффектов при краткосрочном (< 6 месяцев) лечении. [46] [47] [48] Однако исследователи в Турции обнаружили значительные улучшения походки и осанки пациентов после 6 месяцев лечения. [49]

Хотя официально интерферон гамма не одобрен, он также показал свою эффективность в лечении пациентов с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита . [50] [51] [52] В частности, рекомбинантная терапия IFNG показала многообещающие результаты у пациентов с пониженной экспрессией IFNG, например, у пациентов с предрасположенностью к вирусу простого герпеса, а также у детей. [53]

Потенциальное использование в иммунотерапии

IFNG увеличивает антипролиферативное состояние в раковых клетках, одновременно повышая экспрессию MHC I и MHC II, что увеличивает иммунораспознавание и удаление патогенных клеток. [54] IFNG также снижает метастазы в опухолях за счет повышения регуляции фибронектина , что отрицательно влияет на архитектуру опухоли. [55] Повышенные уровни мРНК IFNG в опухолях при постановке диагноза связаны с лучшим ответом на иммунотерапию. [56]

Иммунотерапия рака

Целью иммунотерапии рака является запуск иммунного ответа иммунных клеток пациента для атаки и уничтожения злокачественных (вызывающих рак) опухолевых клеток. Дефицит IFN типа II был связан с несколькими типами рака, включая В-клеточную лимфому и рак легких. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов, получавших препарат дурвалумаб для лечения немелкоклеточной карциномы легких и переходно-клеточной карциномы, наблюдались более высокие показатели ответа на препарат, и препарат задерживал прогрессирование обоих типов рака в течение более длительного периода времени. Таким образом, было доказано, что содействие повышению регуляции IFN типа II является решающей частью в создании эффективных методов иммунотерапии рака. [57]

IFNG пока не одобрен для лечения в какой-либо иммунотерапии рака . Тем не менее, улучшение выживаемости наблюдалось, когда IFNG вводили пациентам с карциномой мочевого пузыря и меланомой . Самый многообещающий результат был достигнут у пациентов со стадией 2 и 3 карциномы яичников . Напротив, было подчеркнуто: «Интерферон-γ, секретируемый CD8-позитивными лимфоцитами, повышает регуляцию PD-L1 на клетках рака яичников и способствует росту опухоли». [58] Исследование IFNG in vitro на раковых клетках более обширно, и результаты указывают на антипролиферативную активность IFNG, приводящую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно вызываемую апоптозом , но иногда и аутофагией . [39] Кроме того, сообщалось, что гликозилирование млекопитающими рекомбинантного человеческого IFNG, экспрессируемого в HEK293 , улучшает его терапевтическую эффективность по сравнению с негликозилированной формой , экспрессируемой в E. coli . [59]

Участие в противоопухолевом иммунитете

Тип II IFN усиливает активность клеток Th1, цитотоксических Т-клеток и АПК, что приводит к усилению иммунного ответа против клеток злокачественной опухоли, что приводит к апоптозу и некроптозу (гибели клеток) опухолевых клеток. Кроме того, тип II IFN подавляет активность регуляторных Т-клеток , которые отвечают за подавление иммунного ответа против патогенов, предотвращая дезактивацию иммунных клеток, участвующих в уничтожении опухолевых клеток. Тип II IFN предотвращает деление опухолевых клеток, напрямую воздействуя на опухолевые клетки, что приводит к повышению экспрессии белков, которые ингибируют продолжение клеточного цикла опухолевых клеток (т. е. остановку клеточного цикла). Тип II IFN также может предотвращать рост опухоли, косвенно воздействуя на эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды вблизи места опухоли, прекращая приток крови к опухолевым клеткам и, таким образом, поставку необходимых ресурсов для выживания и пролиферации опухолевых клеток. [57]

Барьеры

Важность IFN типа II в иммунотерапии рака была признана; текущие исследования изучают влияние IFN типа II на рак, как в качестве самостоятельной формы лечения, так и в качестве формы лечения, назначаемой вместе с другими противораковыми препаратами. Но IFN типа II не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака, за исключением злокачественного остеопороза . Это, скорее всего, связано с тем, что, хотя IFN типа II участвует в противоопухолевом иммунитете, некоторые из его функций могут усиливать прогрессирование рака. Когда IFN типа II действует на опухолевые клетки, он может вызывать экспрессию трансмембранного белка, известного как лиганд запрограммированной смерти 1 ( PDL1 ), который позволяет опухолевым клеткам избегать атаки иммунных клеток. Сигнализация, опосредованная IFN типа II, может также способствовать ангиогенезу (образованию новых кровеносных сосудов в месте опухоли) и пролиферации опухолевых клеток. [57]

Взаимодействия

Было показано, что интерферон гамма взаимодействует с рецептором интерферона гамма 1 и рецептором интерферона гамма 2. [ 60] [61]

Заболевания

Было показано, что интерферон гамма играет решающую роль в иммунном ответе против некоторых внутриклеточных патогенов, включая болезнь Шагаса . [62] Также было установлено, что он играет роль в себорейном дерматите. [63]

IFNG оказывает значительный противовирусный эффект при инфекции вируса простого герпеса I (HSV). IFNG нарушает работу микротрубочек , которые HSV использует для транспортировки в ядро ​​инфицированной клетки, подавляя способность HSV к репликации. [64] [65] Исследования на мышах с герпесом, устойчивым к ацикловиру, показали, что лечение IFNG может значительно снизить вирусную нагрузку герпеса. Механизм, посредством которого IFNG подавляет размножение герпеса, не зависит от Т-клеток, что означает, что IFNG может быть эффективным лечением для людей с низким количеством Т-клеток. [66] [67] [68]

Инфекция хламидий подвергается воздействию IFNG в клетках хозяина. В эпителиальных клетках человека IFNG повышает экспрессию индоламин 2,3-диоксигеназы , которая, в свою очередь, истощает триптофан у хозяев и препятствует размножению хламидий. [69] [70] Кроме того, в эпителиальных клетках грызунов IFNG повышает экспрессию ГТФазы , которая подавляет пролиферацию хламидий. [71] Как в системах человека, так и грызунов, хламидии выработали механизмы, позволяющие обойти негативные эффекты поведения клеток хозяина. [72]

Регулирование

Есть доказательства того, что экспрессия интерферона-гамма регулируется псевдоузловым элементом в его 5' UTR . [73] Есть также доказательства того, что интерферон-гамма регулируется либо напрямую, либо косвенно микроРНК : miR-29. [74] Кроме того, есть доказательства того, что экспрессия интерферона-гамма регулируется через GAPDH в Т-клетках. Это взаимодействие происходит в 3' UTR, где связывание GAPDH предотвращает трансляцию последовательности мРНК. [75]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000111537 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000055170 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Gray PW, Goeddel DV (август 1982). «Структура гена человеческого иммунного интерферона». Nature . 298 (5877): 859–863. Bibcode :1982Natur.298..859G. doi :10.1038/298859a0. PMID  6180322. S2CID  4275528.
  6. ^ Уилок Э. Ф. (июль 1965 г.). «Интерфероноподобный вирусный ингибитор, индуцированный в лейкоцитах человека фитогемагглютинином». Science . 149 (3681): 310–311. Bibcode :1965Sci...149..310W. doi :10.1126/science.149.3681.310. PMID  17838106. S2CID  1366348.
  7. ^ Green JA, Cooperband SR, Kibrick S (июнь 1969). «Иммуноспецифическая индукция продукции интерферона в культурах лимфоцитов крови человека». Science . 164 (3886): 1415–1417. Bibcode :1969Sci...164.1415G. doi :10.1126/science.164.3886.1415. PMID  5783715. S2CID  32651832.
  8. ^ Milstone LM, Waksman BH (ноябрь 1970 г.). «Высвобождение ингибитора вируса из сенсибилизированных туберкулином перитонеальных клеток, стимулированных антигеном». Журнал иммунологии . 105 (5): 1068–1071. doi : 10.4049/jimmunol.105.5.1068 . PMID  4321289. S2CID  29861335.
  9. ^ Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW (март 1983 г.). «Ген человеческого иммунного интерферона расположен на хромосоме 12». Журнал экспериментальной медицины . 157 (3): 1020–1027. doi :10.1084/jem.157.3.1020. PMC 2186972. PMID  6403645 . 
  10. ^ "Ген Энтреза: IFNGR2".
  11. ^ ab Tau G, Rothman P (декабрь 1999 г.). «Биологические функции рецепторов IFN-гамма». Аллергия . 54 (12): 1233–1251. doi :10.1034/j.1398-9995.1999.00099.x. PMC 4154595. PMID  10688427 . 
  12. ^ abcd Platanias LC (май 2005 г.). «Механизмы сигнализации, опосредованной интерфероном типа I и типа II». Nature Reviews. Иммунология . 5 (5): 375–386. doi : 10.1038/nri1604 . PMID  15864272. S2CID  1472195.
  13. ^ abc Castro F, Cardoso AP, Gonçalves RM, Serre K, Oliveira MJ (2018). «Интерферон-гамма на перекрестке иммунного надзора за опухолями или уклонения от него». Frontiers in Immunology . 9 : 847. doi : 10.3389/fimmu.2018.00847 . PMC 5945880. PMID  29780381 . 
  14. ^ abcd Bhat MY, Solanki HS, Advani J, Khan AA, Keshava Prasad TS, Gowda H и др. (декабрь 2018 г.). «Комплексная сетевая карта сигнализации гамма-интерферона». Journal of Cell Communication and Signaling . 12 (4): 745–751. doi :10.1007/s12079-018-0486-y. PMC 6235777. PMID 30191398  . 
  15. ^ Ли А. Дж., Ашкар А. А. (2018). «Двойственная природа интерферонов типа I и типа II». Frontiers in Immunology . 9 : 2061. doi : 10.3389 /fimmu.2018.02061 . PMC 6141705. PMID  30254639. 
  16. ^ "Entrez Gene: INFG".
  17. ^ Schoenborn JR, Wilson CB (2007). "Регулирование интерферона-γ во время врожденных и адаптивных иммунных ответов". Регуляция интерферона-гамма во время врожденных и адаптивных иммунных ответов . Достижения в иммунологии. Т. 96. С. 41–101. doi :10.1016/S0065-2776(07)96002-2. ISBN 978-0-12-373709-0. PMID  17981204.
  18. ^ Artis D, Spits H (январь 2015 г.). «Биология врожденных лимфоидных клеток». Nature . 517 (7534): 293–301. Bibcode :2015Natur.517..293A. doi :10.1038/nature14189. PMID  25592534. S2CID  4386692.
  19. ^ Ealick SE, Cook WJ, Vijay-Kumar S, Carson M, Nagabhushan TL, Trotta PP и др. (май 1991 г.). «Трехмерная структура рекомбинантного человеческого интерферона-гамма». Science . 252 (5006): 698–702. Bibcode :1991Sci...252..698E. doi :10.1126/science.1902591. PMID  1902591.
  20. ^ abcde PDB : 1FG9 ​; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, et al. (сентябрь 2000 г.). «Наблюдение неожиданной третьей рецепторной молекулы в кристаллической структуре комплекса рецептора интерферона-гамма человека». Structure . 8 (9): 927–936. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID  10986460.
  21. ^ Ху X, Ивашкив Л.Б. (октябрь 2009 г.). «Перекрестная регуляция сигнальных путей интерфероном-гамма: последствия для иммунных реакций и аутоиммунных заболеваний». Иммунитет . 31 (4): 539–550. doi :10.1016/j.immuni.2009.09.002. PMC 2774226. PMID  19833085 . 
  22. ^ ab Sadir R, Forest E, Lortat-Jacob H (май 1998). "Последовательность связывания гепарансульфата интерферона-гамма увеличила скорость образования комплекса интерферон-гамма-интерферон-гамма-рецептор". Журнал биологической химии . 273 (18): 10919–10925. doi : 10.1074/jbc.273.18.10919 . PMID  9556569.
  23. ^ Vanhaverbeke C, Simorre JP, Sadir R, Gans P, Lortat-Jacob H (ноябрь 2004 г.). «ЯМР-характеристика взаимодействия между С-концевым доменом интерферона-гамма и олигосахаридами, полученными из гепарина». The Biochemical Journal . 384 (Pt 1): 93–99. doi :10.1042/BJ20040757. PMC 1134092 . PMID  15270718. 
  24. ^ ab Lortat-Jacob H, Grimaud JA (март 1991). «Интерферон-гамма связывается с гепарансульфатом с помощью кластера аминокислот, расположенных в С-концевой части молекулы». FEBS Letters . 280 (1): 152–154. Bibcode : 1991FEBSL.280..152L. doi : 10.1016/0014-5793(91)80225-R . PMID  1901275. S2CID  45942972.
  25. ^ Schneider WM, Chevillotte MD, Rice CM (2014-03-21). «Стимулируемые интерфероном гены: сложная сеть защит хозяина». Annual Review of Immunology . 32 (1): 513–545. doi :10.1146/annurev-immunol-032713-120231. PMC 4313732. PMID  24555472 . 
  26. ^ Кастро Ф., Кардосо А.П., Гонсалвес Р.М., Серре К., Оливейра М.Х. (2018). «Интерферон-гамма на перекрестке иммунного надзора за опухолями или уклонения от него». Frontiers in Immunology . 9 : 847. doi : 10.3389/fimmu.2018.00847 . PMC 5945880. PMID  29780381 . 
  27. ^ Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (февраль 2004 г.). «Интерферон-гамма: обзор сигналов, механизмов и функций». Journal of Leukocyte Biology . 75 (2): 163–189. doi :10.1189/jlb.0603252. PMID  14525967. S2CID  15862242.
  28. ^ Коньевич Г.М., Вулетич А.М., Мирьячич Мартинович К.М., Ларсен А.К., Юришич В.Б. (май 2019 г.). «Роль цитокинов в регуляции NK-клеток в опухолевой среде». Цитокин . 117 : 30–40. doi :10.1016/j.cyto.2019.02.001. PMID  30784898. S2CID  73482632.
  29. ^ Хойер ФФ, Наксерова К, Шлосс МДж, Хулсманс М, Наир АВ, Дутта П и др. (Ноябрь 2019 г.). «Тканеспецифические реакции макрофагов на удаленную травму влияют на исход последующего локального иммунного вызова». Иммунитет . 51 (5): 899–914.e7. doi :10.1016/j.immuni.2019.10.010. PMC 6892583 . PMID  31732166. 
  30. ^ Яо Ю., Джеянатан М., Хаддади С., Барра Н.Г., Васеги-Шанджани М., Дамьянович Д. и др. (ноябрь 2018 г.). «Индукция альвеолярных макрофагов автономной памяти требует помощи Т-клеток и имеет решающее значение для тренированного иммунитета». Клетка . 175 (6): 1634–1650.e17. дои : 10.1016/j.cell.2018.09.042 . ПМИД  30433869.
  31. ^ Luckheeram RV, Zhou R, Verma AD, Xia B (2012). "CD4⁺T-клетки: дифференциация и функции". Clinical & Developmental Immunology . 2012 : 925135. doi : 10.1155/2012/925135 . PMC 3312336. PMID  22474485 . 
  32. ^ Mukhopadhyay S, Farver CF, Vaszar LT, Dempsey OJ, Popper HH, Mani H, et al. (Январь 2012). «Причины легочных гранулем: ретроспективное исследование 500 случаев из семи стран». Журнал клинической патологии . 65 (1): 51–57. doi :10.1136/jclinpath-2011-200336. PMID  22011444. S2CID  28504428.
  33. ^ Wu C, Xue Y, Wang P, Lin L, Liu Q, Li N и др. (сентябрь 2014 г.). «IFN-γ стимулирует активацию макрофагов путем увеличения гомолога фосфатазы и тензина посредством снижения регуляции miR-3473b». Журнал иммунологии . 193 (6): 3036–3044. doi : 10.4049/jimmunol.1302379 . PMID  25092892. S2CID  90897269.
  34. ^ Herbst S, Schaible UE, Schneider BE (май 2011 г.). "Активированные интерфероном гамма-макрофаги убивают микобактерии с помощью апоптоза, вызванного оксидом азота". PLOS ONE . ​​6 (5): e19105. Bibcode :2011PLoSO...619105H. doi : 10.1371/journal.pone.0019105 . PMC 3085516 . PMID  21559306. 
  35. ^ Harris J, Master SS, De Haro SA, Delgado M, Roberts EA, Hope JC и др. (март 2009 г.). «Поляризация Th1-Th2 и аутофагия в контроле внутриклеточных микобактерий макрофагами». Ветеринарная иммунология и иммунопатология . 128 (1–3): 37–43. doi :10.1016/j.vetimm.2008.10.293. PMC 2789833. PMID  19026454 . 
  36. ^ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (июль 2000 г.). «Интерферон гамма способствует инициации модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности у мышей». Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 259–270. doi :10.1084/jem.192.2.259. PMC 2193246. PMID  10899912 . 
  37. ^ Микаллеф А., Греч Н., Фарруджа Ф., Шембри-Висмайер П., Каллеха-Агиус Дж. (январь 2014 г.). «Роль интерферонов на ранних сроках беременности». Гинекологическая эндокринология . 30 (1): 1–6. дои : 10.3109/09513590.2012.743011. PMID  24188446. S2CID  207489059.
  38. ^ Berkowitz RS, Hill JA, Kurtz CB, Anderson DJ (январь 1988). «Влияние продуктов активированных лейкоцитов (лимфокинов и монокинов) на рост злокачественных трофобластических клеток in vitro». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 158 (1): 199–203. doi :10.1016/0002-9378(88)90810-1. PMID  2447775.
  39. ^ ab Razaghi A, Owens L, Heimann K (декабрь 2016 г.). «Обзор рекомбинантного человеческого интерферона гамма как иммунотерапевтического средства: влияние производственных платформ и гликозилирования». Журнал биотехнологии . 240 : 48–60. doi : 10.1016/j.jbiotec.2016.10.022. PMID  27794496.
  40. ^ Разаги А., Тан Э., Луа Л.Х., Оуэнс Л., Картикеян О.П., Хейманн К. (январь 2017 г.). «Является ли Pichia Pastoris реальной платформой для промышленного производства рекомбинантного человеческого гамма-интерферона?». Биологические препараты . 45 : 52–60. doi :10.1016/j.biologicals.2016.09.015. PMID  27810255. S2CID  28204059.
  41. ^ Todd PA, Goa KL (январь 1992 г.). «Интерферон гамма-1b. Обзор его фармакологии и терапевтического потенциала при хронической гранулематозной болезни». Drugs . 43 (1): 111–122. doi :10.2165/00003495-199243010-00008. PMID  1372855. S2CID  46986837.
  42. ^ Key LL, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC (июль 1992 г.). «Рекомбинантная гамма-терапия человеческого интерферона при остеопетрозе». Журнал педиатрии . 121 (1): 119–124. doi :10.1016/s0022-3476(05)82557-0. PMID  1320672.
  43. ^ Errante PR, Frazão JB, Condino-Neto A (ноябрь 2008 г.). «Использование терапии интерфероном-гамма при хронической гранулематозной болезни». Недавние патенты на открытие противоинфекционных препаратов . 3 (3): 225–230. doi :10.2174/157489108786242378. PMID  18991804.
  44. ^ Silverman E (сентябрь 2013 г.). «Маркетинг лекарств. Граница между научной неопределенностью и продвижением змеиного масла». BMJ . 347 : f5687. doi :10.1136/bmj.f5687. PMID  24055923. S2CID  27716008.
  45. ^ «Заявление пресс-секретаря относительно помилований руководителей». whitehouse.gov . 20 января 2021 г. – через Национальный архив .
  46. ^ Уэллс М., Сейер Л., Шадт К., Линч Д. Р. (декабрь 2015 г.). «IFN-γ при атаксии Фридрейха: современные данные». Neurodegenerative Disease Management . 5 (6): 497–504. doi :10.2217/nmt.15.52. PMID  26634868.
  47. ^ Seyer L, Greeley N, Foerster D, Strawser C, Gelbard S, Dong Y и др. (Июль 2015 г.). «Открытое пилотное исследование интерферона гамма-1b при атаксии Фридрейха». Acta Neurologica Scandinavica . 132 (1): 7–15. doi : 10.1111/ane.12337 . PMID  25335475. S2CID  207014054.
  48. ^ Lynch DR, Hauser L, McCormick A, Wells M, Dong YN, McCormack S, et al. (март 2019). «Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование интерферона-γ 1b при атаксии Фридрейха». Annals of Clinical and Translational Neurology . 6 (3): 546–553. doi :10.1002/acn3.731. PMC 6414489. PMID 30911578  . 
  49. ^ Йеткин МФ, Гюльтекин М (декабрь 2020 г.). «Эффективность и переносимость гамма-интерферона при лечении атаксии Фридрейха: ретроспективное исследование». Noro Psikiyatri Arsivi . 57 (4): 270–273. doi :10.29399/npa.25047. PMC 7735154 . PMID  33354116. 
  50. ^ Akhavan A, Rudikoff D (июнь 2008 г.). «Атопический дерматит: системная иммуносупрессивная терапия». Семинары по кожной медицине и хирургии . 27 (2): 151–155. doi :10.1016/j.sder.2008.04.004. PMID  18620137.
  51. ^ Schneider LC, Baz Z, Zarcone C, Zurakowski D (март 1998). «Длительная терапия рекомбинантным интерфероном-гамма (rIFN-гамма) при атопическом дерматите». Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 80 (3): 263–268. doi :10.1016/S1081-1206(10)62968-7. PMID  9532976.
  52. ^ Hanifin JM, Schneider LC, Leung DY, Ellis CN, Jaffe HS, Izu AE и др. (февраль 1993 г.). «Рекомбинантная гамма-интерфероновая терапия атопического дерматита». Журнал Американской академии дерматологии . 28 (2 Pt 1): 189–197. doi :10.1016/0190-9622(93)70026-p. PMID  8432915.
  53. ^ Brar K, Leung DY (2016). «Современные соображения по использованию рекомбинантного гамма-интерферона для биологической терапии атопического дерматита». Мнение эксперта по биологической терапии . 16 (4): 507–514. doi :10.1517/14712598.2016.1135898. PMC 4985031. PMID  26694988 . 
  54. ^ Kak G, Raza M, Tiwari BK (май 2018 г.). «Интерферон-гамма (IFN-γ): исследование его влияния на инфекционные заболевания». Biomolecular Concepts . 9 (1): 64–79. doi : 10.1515/bmc-2018-0007 . PMID  29856726. S2CID  46922378.
  55. ^ Йоргованович Д., Сонг М., Ван Л., Чжан И. (2020-09-29). «Роль IFN-γ в прогрессировании и регрессии опухолей: обзор». Biomarker Research . 8 (1): 49. doi : 10.1186/s40364-020-00228-x . PMC 7526126. PMID  33005420 . 
  56. ^ Casarrubios M, Provencio M, Nadal E, Insa A, del Rosario García-Campelo M, Lázaro-Quintela M и др. (сентябрь 2022 г.). «Профили экспрессии генов микроокружения опухоли, связанные с полным патологическим ответом и прогрессированием заболевания у пациентов с резектабельным НМРЛ, получавших неоадъювантную химиоиммунотерапию». Журнал иммунотерапии рака . 10 (9): e005320. doi :10.1136/jitc-2022-005320. hdl : 2445/190198 . PMC 9528578. PMID  36171009 . 
  57. ^ abc Ni L, Lu J (сентябрь 2018 г.). «Интерферон гамма в иммунотерапии рака». Cancer Medicine . 7 (9): 4509–4516. doi :10.1002/cam4.1700. PMC 6143921. PMID 30039553  . 
  58. ^ Абико К., Мацумура Н., Хаманиши Дж., Хорикава Н., Мураками Р., Ямагути К. и др. (апрель 2015 г.). «ИФН-γ из лимфоцитов индуцирует экспрессию PD-L1 и способствует прогрессированию рака яичников». Британский журнал рака . 112 (9): 1501–1509. дои : 10.1038/bjc.2015.101. ПМЦ 4453666 . ПМИД  25867264. 
  59. ^ Razaghi A, Villacrés C, Jung V, Mashkour N, Butler M, Owens L, et al. (Октябрь 2017). «Улучшенная терапевтическая эффективность экспрессированного рекомбинантного интерферона гамма у млекопитающих против клеток рака яичников». Experimental Cell Research . 359 (1): 20–29. doi :10.1016/j.yexcr.2017.08.014. PMID  28803068. S2CID  12800448.
  60. ^ Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M и др. (сентябрь 2000 г.). «Наблюдение неожиданной третьей молекулы рецептора в кристаллической структуре комплекса рецептора интерферона-гамма человека». Структура . 8 (9): 927–936. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID  10986460.
  61. ^ Котенко С.В., Изотова Л.С., Поллак Б.П., Мариано Т.М., Доннелли Р.Дж., Мутукумаран Г. и др. (сентябрь 1995 г.). «Взаимодействие между компонентами комплекса рецептора гамма-интерферона». Журнал биологической химии . 270 (36): 20915–20921. doi : 10.1074/jbc.270.36.20915 . PMID  7673114.
  62. ^ Leon Rodriguez DA, Carmona FD, Echeverría LE, González CI, Martin J (март 2016 г.). «Варианты гена IL18 влияют на восприимчивость к болезни Шагаса». PLOS Neglected Tropical Diseases . 10 (3): e0004583. doi : 10.1371/journal.pntd.0004583 . PMC 4814063. PMID  27027876 . 
  63. ^ Тшнадель-Гродска Е, Блашковски М, Ротштейн Х (ноябрь 2012 г.). «Исследование себорейного дерматита. Часть I. Роль отдельных цитокинов в патогенезе себорейного дерматита». Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej . 66 : 843–847. дои : 10.5604/17322693.1019642 . ПМИД  23175340.
  64. ^ Bigley NJ (2014-02-06). "Сложность взаимодействия интерферона-γ с HSV-1". Frontiers in Immunology . 5 : 15. doi : 10.3389 /fimmu.2014.00015 . PMC 3915238. PMID  24567732. 
  65. ^ Sodeik B, Ebersold MW, Helenius A (март 1997). «Транспорт входящих капсидов вируса простого герпеса 1 в ядро, опосредованный микротрубочками». Журнал клеточной биологии . 136 (5): 1007–1021. doi :10.1083/jcb.136.5.1007. PMC 2132479. PMID  9060466 . 
  66. ^ Huang WY, Su YH, Yao HW, Ling P, Tung YY, Chen SH и др. (март 2010 г.). «Бета-интерферон плюс гамма-интерферон эффективно снижают инфекцию вируса простого герпеса, резистентного к ацикловиру, у мышей независимо от Т-клеток». Журнал общей вирусологии . 91 (Pt 3): 591–598. doi : 10.1099/vir.0.016964-0 . PMID  19906941.
  67. ^ Sainz B, Halford WP (ноябрь 2002 г.). «Альфа/бета-интерферон и гамма-интерферон действуют синергетически, ингибируя репликацию вируса простого герпеса типа 1». Журнал вирусологии . 76 (22): 11541–11550. doi : 10.1128 /JVI.76.22.11541-11550.2002. PMC 136787. PMID  12388715. 
  68. ^ Ханна КМ, Леписто А.Дж., Декман В., Хендрикс Р.Л. (август 2004 г.). «Иммунный контроль вируса простого герпеса во время латентности». Current Opinion in Immunology . 16 (4): 463–469. doi :10.1016/j.coi.2004.05.003. PMID  15245740.
  69. ^ Rottenberg ME, Gigliotti-Rothfuchs A, Wigzell H (август 2002 г.). «Роль IFN-гамма в исходе хламидийной инфекции». Current Opinion in Immunology . 14 (4): 444–451. doi :10.1016/s0952-7915(02)00361-8. PMID  12088678.
  70. ^ Taylor MW, Feng GS (август 1991 г.). «Связь между интерфероном-гамма, индоламин-2,3-диоксигеназой и катаболизмом триптофана». FASEB Journal . 5 (11): 2516–2522. doi : 10.1096/fasebj.5.11.1907934 . PMID  1907934. S2CID  25298471.
  71. ^ Bernstein-Hanley I, Coers J, Balsara ZR, Taylor GA, Starnbach MN, Dietrich WF (сентябрь 2006 г.). «P47 GTPases Igtp и Irgb10 картируются в локусе восприимчивости Chlamydia trachomatis Ctrq-3 и опосредуют клеточную устойчивость у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (38): 14092–14097. Bibcode : 2006PNAS..10314092B. doi : 10.1073/pnas.0603338103 . PMC 1599917. PMID  16959883 . 
  72. ^ Nelson DE, Virok DP, Wood H, Roshick C, Johnson RM, Whitmire WM и др. (июль 2005 г.). «Уклонение от иммунного ответа хламидийного IFN-gamma связано с тропизмом инфекции хозяина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (30): 10658–10663. Bibcode : 2005PNAS..10210658N. doi : 10.1073/pnas.0504198102 . PMC 1180788. PMID  16020528 . 
  73. ^ Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R (январь 2002 г.). «Человеческая интерферон-гамма мРНК саморегулирует свою трансляцию через псевдоузел, который активирует интерферон-индуцируемую протеинкиназу PKR». Cell . 108 (2): 221–232. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00616-5 . PMID  11832212. S2CID  14722737.
  74. ^ Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (апрель 2008 г.). «МикроРНК-мишени в иммунных генах и компоненты машин Dicer/Argonaute и ARE». Молекулярная иммунология . 45 (7): 1995–2006. doi :10.1016/j.molimm.2007.10.035. PMC 2678893. PMID  18061676 . 
  75. ^ Chang CH, Curtis JD, Maggi LB, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D и др. (июнь 2013 г.). «Посттранскрипционный контроль эффекторной функции Т-клеток с помощью аэробного гликолиза». Cell . 153 (6): 1239–1251. doi :10.1016/j.cell.2013.05.016. PMC 3804311 . PMID  23746840. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .