Ингибиторы фарнезилтрансферазы ( ИФТ ) представляют собой класс экспериментальных противораковых препаратов, действие которых направлено на белок фарнезилтрансферазу , что приводит к нарушению нормального функционирования белка Ras , который обычно аномально активен при раке.
Исследования показали, что вмешательство в определенные процессы посттрансляционной модификации, по-видимому, имеет довольно высокую селективность в отношении клеток, демонстрирующих опухолевые фенотипы , хотя причина этого является предметом споров.
После трансляции Ras проходит четыре стадии модификации: изопренилирование , протеолиз , метилирование и пальмитоилирование . Изопренилирование включает фермент фарнезилтрансферазу (FTase), переносящую фарнезильную группу с фарнезилпирофосфата (FPP) на белок pre-Ras. Кроме того, родственный фермент геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) обладает способностью переносить геранилгеранильную группу на K и N-Ras (последствия этого обсуждаются ниже). Фарнезил необходим для прикрепления Ras к клеточной мембране. Без прикрепления к клеточной мембране Ras не способен передавать сигналы от мембранных рецепторов. [1]
После программы высокопроизводительного скрининга класса препаратов, нацеленных на первый шаг, были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ). [1] Одним из ИФТ, обнаруженных в ходе скрининга, была клаваровая кислота , грибной изолят. Было обнаружено, что ряд молекул обладают активностью ИФТ. Было обнаружено, что некоторые более ранние соединения имеют серьезные побочные эффекты, и их разработка была прекращена. Другие вошли в клинические испытания для различных видов рака. SCH66336 (Лонафарниб) был первым, кто сделал это, за ним последовал R115777 (Зарнестра, Типифарниб). [2]
К сожалению, предсказанный «ранний потенциал [FTI] не был реализован». [3] Противоопухолевые свойства FTI были приписаны их действию на обработку Ras; однако это предположение теперь поставлено под сомнение. Из трех членов (H, N и K) семейства Ras, K-Ras является формой, наиболее часто мутирующей при раке. Как отмечалось выше, наряду с модификацией FFTase, альтернативным путем создания биологически активного Ras является модификация GGTase. Когда FFTase блокируется ингибиторами FFTase, этот путь вступает в действие — и K, и N-Ras могут активироваться через этот механизм. В знак признания этого была предпринята попытка совместного введения FTI и GTI, однако это привело к высокой токсичности. Фактически считается, что отсутствие токсичности FTI может быть связано с неспособностью полностью ингибировать Ras: FTI на самом деле нацелены на нормальные клетки, но альтернативный путь позволяет этим клеткам выживать (Downward J, 2003).
Было высказано предположение, что доклинические успехи, показывающие, что многие трансформированные клеточные линии N- или K-Ras (и даже линии опухолевых клеток, не содержащие мутаций Ras) чувствительны к ингибиторам FTase из-за ингибирования фарнезилирования ряда других белков. [1] Поэтому есть надежда, что FTI, хотя и не являются специфичными для Ras, все же имеют потенциал для терапии рака.
LNK-754 ингибирует активность белка, называемого фарнезилтрансферазой (FT). Этот класс молекул называется FTI (или ингибиторы фарнезилтрансферазы). Как и в случае с ингибиторами mTOR, многие компании разработали их для лечения рака, где они не дали результата. Механизм, с помощью которого работают FTI, заключается в ингибировании этого фермента, который добавляет молекулу жирной кислоты к белкам (таким как онкоген, или канцероген, ras). Многие белки могут существовать в клетке в различных местах, и добавление фарнезильной группы нацеливается на белки плазматической мембраны. Когда ras попадает в плазматическую мембрану, он активируется и приводит к образованию опухоли, если этот процесс не остановить. Считалось, что при ингибировании FT ras не будет активироваться, тем самым предотвращая рост рака. Проблема заключалась в том, что ras также можно модифицировать другими механизмами, и, таким образом, FTI были недостаточными для ингибирования злокачественного роста, вызванного сигнализацией ras.
Большинство FTI также имеют побочные эффекты (поскольку они также косвенно влияют на mTOR), и их разработка для HD, скорее всего, не будет успешной. Однако примечательным открытием является то, что Link Medicine разработала FTI, который НЕ влияет на сигнализацию mTOR. Это новая и важная молекула, и она может иметь большую вероятность быть полезной для долгосрочных хронических заболеваний, таких как HD.
Однако, как и в случае с любым новым подходом, пока еще слишком рано говорить о том, будет ли он безопасен в более длительных испытаниях и эффективен для людей. Но есть много места для надежды, поскольку это представляет собой совершенно новый механизм для оценки на людях. Если механизмы аутофагии у людей похожи на механизмы у мышей, то есть много причин для оптимизма. Будем надеяться на дальнейший успех Link Medicine, чтобы он был безопасным, а ведущая молекула перешла на стадию испытаний на пациентах с HD. [4]
FTI также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у паразитов [5], таких как Trypanosoma brucei ( африканская сонная болезнь ) и Plasmodium falciparum ( малярия ). Эти паразиты, по-видимому, более уязвимы к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди, хотя протестированные препараты избирательно воздействуют на человеческую ФТазу. В некоторых случаях причиной этого может быть отсутствие у паразитов геранилгеранилтрансферазы I. Эта уязвимость может проложить путь к разработке селективных, низкотоксичных противопаразитарных препаратов на основе FTI, «накладных» на разработку FTI для исследований рака.
Были опубликованы исследования, указывающие на то, что ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб, синтетическое трициклическое производное карбоксамида с противоопухолевыми свойствами, могут обратить вспять нестабильность ядерной структуры из-за генетической мутации гена LMNA . Препарат использовался для лечения детей, страдающих синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда . [6] Результаты первого в истории клинического испытания препарата для детей с прогерией продемонстрировали эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI). [7]