Термин «индукция овуляции» может также потенциально использоваться для:
Окончательная индукция созревания , в смысле запуска высвобождения ооцитов из относительно зрелых фолликулов яичников во время поздней фолликулярной фазы . В любом случае, стимуляция яичников (в смысле стимуляции развития ооцитов) часто используется в сочетании с запуском высвобождения ооцитов, например, для правильного выбора времени искусственного оплодотворения . [4]
Контролируемая гиперстимуляция яичников (стимуляция развития нескольких фолликулов яичников в одном цикле) также появилась в рамках индукции овуляции. [4] Контролируемая гиперстимуляция яичников, как правило, является частью экстракорпорального оплодотворения , и ее цель, как правило, состоит в развитии нескольких фолликулов (оптимально от 11 до 14 антральных фолликулов диаметром 2–8 мм) [5] с последующим трансвагинальным извлечением ооцитов , совместной инкубацией и последующим переносом эмбрионов , максимум двух эмбрионов за раз. [6]
Лечение основного заболевания в случаях, когда ановуляция или олиговуляция являются вторичными по отношению к этому заболеванию (например, эндокринное заболевание ). Например, потеря веса приводит к значительному улучшению показателей беременности и овуляции у ановуляторных тучных женщин. [7]
Однако в данной статье основное внимание уделяется медицинской стимуляции яичников в течение ранней и средней фолликулярной фазы без последующего экстракорпорального оплодотворения с целью развития одного или двух овуляторных фолликулов (максимальное количество, прежде чем рекомендовать половое воздержание ). [8]
Показания
Индукция овуляции помогает обратить вспять ановуляцию или олигоовуляцию, то есть помочь женщинам, у которых овуляция не происходит регулярно [2] , например, женщинам с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). [1]
Фолликулостимулирующий гормон , напрямую стимулирующий яичники. У женщин с ановуляцией он может быть альтернативой после 7–12 попыток циклов антиэстрогенов (о чем свидетельствует кломифен цитрат), поскольку последние менее дороги и их легче контролировать. [9]
Антиэстрогены
Кломифен цитрат
Кломифен цитрат (Кломид — распространенная торговая марка) — это лекарство, которое чаще всего используется для лечения ановуляции. Это селективный модулятор эстрогеновых рецепторов , влияющий на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось , чтобы реагировать так, как будто в организме есть дефицит эстрогена, в результате чего увеличивается выработка фолликулостимулирующего гормона . Он относительно прост и удобен в использовании. [10] Кломифен, по-видимому, ингибирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамусе , тем самым ингибируя отрицательную обратную связь эстрогена с выработкой фолликулостимулирующего гормона. [11] Он также может приводить к прямой стимуляции гипоталамо -гипофизарной оси . [11] Он также оказывает влияние на качество цервикальной слизи и слизистую оболочку матки, что может повлиять на проникновение и выживаемость сперматозоидов , поэтому его назначают на ранней стадии менструального цикла . Кломифен цитрат является очень эффективным индуктором овуляции и имеет показатель успешности 67%. Тем не менее, он имеет только 37% успеха в индукции беременности. Эта разница может быть связана с антиэстрогенным эффектом, который цитрат кломифена оказывает на эндометрий , цервикальную слизь , маточный кровоток, а также с последующим снижением подвижности маточных труб и созревания ооцитов . [ 12]
Летрозол
Летрозол использовался врачами-репродуктологами для стимуляции яичников с 2001 года, поскольку он имеет меньше побочных эффектов, чем кломифен , и меньше шансов на многоплодную беременность. [ необходима ссылка ] Исследование 150 младенцев после лечения летрозолом или летрозолом и фолликулостимулирующим гормоном, представленное на конференции Американского общества репродуктивной медицины 2005 года, не обнаружило никакой разницы в общих аномалиях, но обнаружило значительно более высокий уровень локомоторных и сердечных аномалий среди группы, принимавшей летрозол, по сравнению с группой, принимавшей естественное зачатие. [13] Более крупное последующее исследование с 911 младенцами сравнивало тех, кто родился после лечения летрозолом, с теми, кто родился после лечения кломифеном. [14] Это исследование также не обнаружило значительной разницы в уровне общих аномалий, но обнаружило, что врожденные сердечные аномалии были значительно выше в группе кломифена по сравнению с группой летрозола.
Дозировка обычно составляет от 2,5 до 7,5 мг в день в течение 5 дней. Более высокая доза до 12,5 мг в день приводит к увеличению роста фолликулов и большему числу прогнозируемых овуляций без отрицательного влияния на толщину эндометрия и рассматривается для тех, кто не реагирует адекватно на более низкую дозу. [15]
Тамоксифен
Тамоксифен влияет на рецепторы эстрогена таким же образом, как и кломифен цитрат. Он часто используется для профилактики и лечения рака груди . Поэтому его также можно использовать для лечения пациентов, у которых есть реакция на кломифен цитрат. [16]
Фолликулостимулирующий гормон
Препараты фолликулостимулирующего гормона в основном включают препараты, полученные из мочи женщин в период менопаузы, а также рекомбинантные препараты. Рекомбинантные препараты более чистые и их легче вводить, но они более дорогие. Препараты из мочи столь же эффективны и менее дороги, но их не так удобно вводить, поскольку они доступны во флаконах, а не в виде шприц-ручек.
Насос гонадотропин-рилизинг-гормона
Насос гонадотропин -рилизинг-гормона используется для высвобождения доз в пульсирующем режиме. Этот гормон синтезируется гипоталамусом и вызывает секрецию фолликулостимулирующего гормона гипофизом. Гонадотропин-рилизинг-гормон должен доставляться в пульсирующем режиме, чтобы имитировать случайную секрецию гипоталамуса, чтобы стимулировать гипофиз к секреции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Насос гонадотропин-рилизинг-гормона имеет размер с пачку сигарет и имеет небольшой катетер. В отличие от других методов лечения, использование насоса гонадотропин-рилизинг-гормона обычно не приводит к многоплодной беременности. Филикори из Болонского университета предполагает, что это может быть связано с тем, что гонадотропины отсутствуют на момент начала лечения, и поэтому гормоны, вырабатываемые гипофизом (лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон), все еще могут участвовать в ретрорегуляции секреции гонадотропинов, имитируя естественный цикл. [17] Это лечение также может использоваться для пациентов с недостаточным весом и/или анорексией ; [18] оно также использовалось в некоторых случаях гиперпролактименции.
Национальное и региональное использование
В странах Северной Европы летрозол является практически стандартной начальной схемой, используемой для индукции овуляции, поскольку ни одна формула кломифена не зарегистрирована для использования там. [19] [20]
Индия запретила использование летрозола в 2011 году, ссылаясь на потенциальные риски для младенцев. [21] В 2012 году индийский парламентский комитет заявил, что управление по контролю за оборотом наркотиков вступило в сговор с производителями летрозола, чтобы одобрить препарат для лечения бесплодия в Индии. [22]
Техника
Хотя существует множество возможных дополнительных диагностических и интервенционных методов, протоколы индукции овуляции обычно включают в себя:
Определение первого дня последней менструации , который называется первым днем. В случае аменореи менструацию можно вызвать приемом перорального прогестина в течение 10 дней.
Ежедневное введение схемы индукции овуляции, начиная с 3, 4 или 5 дня, [23] и обычно продолжается в течение 5 дней. [9] [24]
Во время индукции овуляции рекомендуется начинать с низкой дозы и контролировать реакцию яичников с помощью трансвагинального УЗИ , включая определение количества развивающихся фолликулов. Первичный осмотр обычно начинается через 4–6 дней после приема последней таблетки. Серийное трансвагинальное УЗИ может выявить размер и количество развивающихся фолликулов. Оно также может предоставить предполагаемые доказательства овуляции, такие как внезапное разрушение преовуляторного фолликула и увеличение объема жидкости в прямокишечно-маточном кармане . После овуляции оно может выявить признаки лютеинизации , такие как потеря четко определенных фолликулярных краев и появление внутренних эхосигналов.
Дополнительные фолликулы
Цикл с избыточными фолликулами обычно определяется как цикл, в котором имеется более двух фолликулов >16 мм в диаметре. [26] Обычно рекомендуется отменять такие циклы из-за риска многоплодной беременности (см. также раздел «Риски и побочные эффекты» ниже). [26] [8] При отмене циклов женщина или пара должны быть предупреждены о рисках в случае избыточных фолликулов и должны избегать половых контактов или использовать контрацепцию до следующей менструации. [26] Индукция окончательного созревания (например, с помощью ХГЧ) может потребоваться отложить из-за повышенного риска синдрома гиперстимуляции яичников . [26] Начальная доза индуцирующего препарата должна быть уменьшена в следующем цикле. [26]
Альтернативами отмене цикла в основном являются:
Аспирация лишних фолликулов до тех пор, пока не останется один или два. [26] [27]
Преобразование протокола в лечение ЭКО с переносом только до двух эмбрионов. [26]
Продолжать любую многоплодную беременность без редукции плода, с последующим риском осложнений. Эта альтернатива не рекомендуется. [26]
Лабораторные тесты
Для мониторинга индуцированных циклов могут использоваться следующие лабораторные тесты: [28]
Уровень эстрадиола в сыворотке крови , начиная с 4–6 дней после приема последней таблетки
Адекватность выброса лютеинизирующего гормона, выброс ЛГ по анализам мочи через 3–4 дня после приема последней таблетки кломифена
Посткоитальный тест за 1–3 дня до овуляции, чтобы проверить, есть ли по крайней мере 5 прогрессивных сперматозоидов на HPF
Уровень прогестерона в середине лютеинового цикла, не менее 10 нг/мл через 7–9 дней после овуляции считается адекватным.
Окончательная индукция созревания
Окончательная индукция созревания и высвобождение, например, с помощью хорионического гонадотропина человека (ХГЧ или ХГЧ) или рекомбинантного лютеинизирующего гормона, приводит к предсказуемому времени овуляции, с интервалом от приема препарата до овуляции в зависимости от типа препарата. Это позволяет удобно планировать половой акт или внутриматочную инсеминацию на овуляцию, наиболее вероятное время для достижения беременности. [4]
Однако, как показывают циклы, вызванные кломифеном, было показано, что запуск высвобождения ооцитов снижает шансы на беременность по сравнению с частым мониторингом с помощью тестов на выброс ЛГ. [28] Поэтому в таких случаях запуск высвобождения ооцитов лучше всего оставить для женщин, которым требуется внутриматочная инсеминация и у которых мониторинг лютеинизирующего гормона оказывается затруднительным или ненадежным. [28] Его также можно использовать, когда мониторинг лютеинизирующего гормона не показал всплеска лютеинизирующего гормона к 18-му дню цикла (где 1-й день цикла — это первый день предыдущей менструации) и есть фолликул яичника размером более 20 мм. [29]
Повторить циклы
Индукцию овуляции можно повторять каждый менструальный цикл . Для кломифена дозировка может быть увеличена на 50 мг в последующих циклах до тех пор, пока не будет достигнута овуляция. [28] [30] Однако при дозировке 200 мг дальнейшее увеличение вряд ли увеличит шансы на беременность. [28]
Производитель кломифена не рекомендует использовать его более 6 последовательных циклов. [31] [32] Женщинам с ановуляцией рекомендуется провести 7–12 циклов гипофизарной обратной связи (что подтверждается цитратом кломифена) перед переходом на гонадотропины, поскольку последние более дороги и их сложнее контролировать. [9]
Больше не рекомендуется проводить ультразвуковое исследование для исключения значительного остаточного увеличения яичников перед каждым новым циклом лечения. [28]
Риски и побочные эффекты
УЗИ и регулярные проверки гормонов снижают риски на протяжении всего процесса. Однако некоторые риски при процедуре все еще существуют.
Синдром гиперстимуляции яичников встречается в 5–10% случаев. [33] Симптомы зависят от того, является ли случай легким, умеренным или тяжелым, и могут варьироваться от вздутия живота и тошноты до одышки, плеврального выпота и чрезмерного увеличения веса (более 2 фунтов в день).
Многоплодная беременность
Также существует риск того, что будет произведено более одной яйцеклетки, что приведет к рождению близнецов или тройняшек. Женщины с синдромом поликистозных яичников могут быть особенно подвержены риску. Многоплодная беременность возникает примерно в 15–20% случаев после циклов, вызванных гонадотропинами, такими как человеческий менопаузальный гонадотропин и фолликулостимулирующий гормон. [26] Риски, связанные с многоплодной беременностью, намного выше, чем при одноплодной беременности; частота перинатальной смерти в семь раз выше при рождении тройни и в пять раз выше при рождении близнецов, чем риски, связанные с одноплодной беременностью. [34] [35] Поэтому важно адаптировать лечение к каждому отдельному пациенту. [36] Если при ультразвуковом исследовании обнаружено более одного или двух овуляторных фолликулов, рекомендуется половое воздержание . [8]
Альтернативы
Другими основными методами лечения ановуляции являются:
Потеря веса : женщины с ожирением менее плодовиты как в естественных циклах, так и в циклах индукции овуляции и имеют более высокие показатели выкидышей, чем женщины с нормальным весом; им также требуются более высокие дозы агентов, вызывающих овуляцию. Потеря веса приводит к значительному улучшению показателей беременности и овуляции у таких пациенток. [7]
Созревание in vitro позволяет фолликулам яичников созреть in vitro , и эта техника может потенциально быть альтернативой как отмене ановуляции, так и запуску высвобождения ооцитов. Скорее, ооциты могут созревать вне организма, например, до ЭКО. Следовательно, в организм не нужно вводить (или, по крайней мере, вводить в меньшей дозе) гонадотропины. [37] Однако все еще недостаточно доказательств, подтверждающих эффективность и безопасность этой техники. [37]
Лапароскопическое сверление яичников : эта «модернизация» клиновидной резекции яичников использует униполярный коагулирующий ток или пункцию поверхности яичников лазером в четырех-десяти местах на глубину 4±10 мм на каждом яичнике. [38]
Ссылки
^ ab "Проблемы с овуляцией и бесплодие: лечение проблем с овуляцией с помощью кломида и других препаратов для лечения бесплодия". Advanced Fertility Center of Chicago . Gurnee & Crystal Lake, Illinois . Получено 7 марта 2010 г.
^ ab "Индукция овуляции". Flinders Reproductive Medicine . Аделаида, Южная Австралия: Больница Святого Эндрю. Архивировано из оригинала 3 октября 2009 года . Получено 7 марта 2010 года .
^ "Индукция овуляции". Fertility LifeLines . Дармштадт, Германия: EMD Serono, Inc., Merck KGaA. Архивировано из оригинала 10 марта 2013 года . Получено 7 марта 2010 года .
^ abc "Индукция овуляции". IVF.com . Атланта, Джорджия, США. 7 марта 2010 г. Архивировано из оригинала 26 февраля 2012 г.
^ "Количество антральных фолликулов, покоящиеся фолликулы, объем яичников и резерв яичников. Тестирование запаса яйцеклеток и прогнозирование ответа на препараты для стимуляции яичников". Advanced Fertility Center of Chicago . Получено 2 октября 2009 г.
^ «Фертильность: оценка и лечение людей с проблемами фертильности». Клинические рекомендации NICE . Февраль 2013 г. CG156.
^ ab Clark AM, Ledger W, Galletly C, Tomlinson L, Blaney F, Wang X; и др. (1995). «Снижение веса приводит к значительному улучшению показателей беременности и овуляции у женщин с ановуляторным ожирением». Hum Reprod . 10 (10): 2705–12. doi :10.1093/oxfordjournals.humrep.a135772. PMID 8567797.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ abc Weiss NS, Braam S, König TE, Hendriks ML, Hamilton CJ, Smeenk JM и др. (ноябрь 2014 г.). «Как долго следует продолжать прием кломифена цитрата у женщин с ановуляцией?». Human Reproduction . 29 (11): 2482–2486. doi : 10.1093/humrep/deu215 . PMID 25164024.
^ Лорд Дж. М., Флайт И. Х., Норман Р. Дж. (октябрь 2003 г.). «Метформин при синдроме поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ». BMJ . 327 (7421): 951–953. doi :10.1136/bmj.327.7421.951. PMC 259161 . PMID 14576245.
^ аб «Кломифен». Наркобанк . 19 апреля 2011 г. DB00882.
^ Kousta E, White DM, Franks S (1997). «Современное использование кломифена цитрата в индукции овуляции». Human Reproduction Update . 3 (4): 359–365. doi : 10.1093/humupd/3.4.359 . PMID 9459281.
^ Biljan MM, Hemmings R, Brassard N (2005). «Результаты лечения 150 младенцев летрозолом или летрозолом и гонадотропинами». Фертильность и бесплодие . 84 : S95. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.07.230 .
^ Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, Kabli N, Forman R, Hitkari J, et al. (Июнь 2006 г.). «Врожденные пороки развития среди 911 новорожденных, зачатых после лечения бесплодия летрозолом или кломифен цитратом». Fertility and Sterility . 85 (6): 1761–1765. doi : 10.1016/j.fertnstert.2006.03.014 . PMID 16650422.
^ Pritts EA, Yuen AK, Sharma S, Genisot R, Olive DL (2011). «Использование высокой дозы летрозола для индукции овуляции и контролируемой гиперстимуляции яичников». ISRN Obstetrics and Gynecology . 2011 : 242864. doi : 10.5402/2011/242864 . PMC 3236406. PMID 22191042 .
^ Boostanfar R, Jain JK, Mishell DR, Paulson RJ (май 2001 г.). «Проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее цитрат кломифена с цитратом тамоксифена для индукции овуляции». Fertility and Sterility . 75 (5): 1024–1026. doi : 10.1016/S0015-0282(01)01749-6 . PMID 11334921.
^ Filicori M, Flamigni C, Dellai P, Cognigni G, Michelacci L, Arnone R и др. (октябрь 1994 г.). «Лечение ановуляции пульсирующим гонадотропин-рилизинг-гормоном: прогностические факторы и клинические результаты за 600 циклов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 79 (4): 1215–1220. doi :10.1210/jcem.79.4.7962297. PMID 7962297.
^ Braat DD, Schoemaker R, Schoemaker J (февраль 1991 г.). «Анализ таблицы продолжительности жизни фертильности у пациентов с нормогонадотропной и гипогонадотропной аменореей, получавших внутривенное лечение гонадотропин-рилизинг-гормоном». Fertility and Sterility . 55 (2): 266–271. doi : 10.1016/S0015-0282(16)54113-2 . PMID 1991525.
^ Синха К (18 октября 2011 г.). «Наконец-то группа экспертов запретила препарат для лечения бесплодия Летрозол». The Times of India \ . Архивировано из оригинала 14 августа 2013 г. . Получено 14 ноября 2011 г. .
^ "House panel to govt: Наказать виновных в одобрении Letrozole". The Times of India . 10 апреля 2007 г. Архивировано из оригинала 12 ноября 2013 г. Получено 9 мая 2012 г.
^ Сели Э., Аричи А. «Обучение пациентов: индукция овуляции кломифеном (за пределами основ)». UpToDate .Последнее обновление темы: 01 авг. 2017 г.
^ Каспер РФ. "Индукция овуляции летрозолом". UpToDate .Последнее обновление темы: 17 сентября 2018 г.
^ Palatnik A, Strawn E, Szabo A, Robb P (май 2012). «Каков оптимальный размер фолликула перед инициированием овуляции в циклах внутриматочной инсеминации с кломифен цитратом или летрозолом? Анализ 988 циклов». Fertility and Sterility . 97 (5): 1089–1094.e3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2012.02.018 . PMID 22459633.
^ abcdefghij «Руководство по использованию гонадотропинов — пересмотренное». Гонконгский колледж акушеров и гинекологов . Апрель 2003 г. Архивировано из оригинала 9 сентября 2012 г.
^ Albano C, Platteau P, Nogueira D, Cortvrindt R, Smitz J, Devroey P (октябрь 2001 г.). «Предотвращение многоплодной беременности после индукции овуляции путем сокращения числа дополнительных преовуляторных фолликулов». Fertility and Sterility . 76 (4): 820–822. doi : 10.1016/S0015-0282(01)02379-2 . PMID 11591420.
^ abcdef Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины (август 2013 г.). «Использование кломифена цитрата у бесплодных женщин: мнение комитета». Fertility and Sterility . 100 (2): 341–348. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.05.033 . PMID 23809505.
^ McWilliams RB. "Clomiphene Citrate, Clomid". Центр репродукции и женского здоровья . Хьюстон, Техас. Архивировано из оригинала 10 мая 2014 года . Получено 1 мая 2014 года .
^ "Этикетка таблеток кломифена цитрата" (PDF) . FDA. Октябрь 2012 г. Архивировано (PDF) из оригинала 27 сентября 2016 г. Получено 11 сентября 2016 г.
^ Trabert B, Lamb EJ, Scoccia B, Moghissi KS, Westhoff CL, Niwa S, Brinton LA (декабрь 2013 г.). «Лекарства, вызывающие овуляцию, и риск рака яичников: результаты расширенного наблюдения за большой группой лиц с бесплодием в США». Fertility and Sterility . 100 (6): 1660–1666. doi :10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMC 3873340. PMID 24011610 .
^ Берг Т., Эриксон А., Хилленшё Т., Нюгрен К.Г., Веннерхольм УБ (ноябрь 1999 г.). «Роды и дети, рожденные после экстракорпорального оплодотворения в Швеции в 1982–1995 гг.: ретроспективное когортное исследование». Lancet . 354 (9190): 1579–1585. doi :10.1016/S0140-6736(99)04345-7. PMID 10560671. S2CID 11057942.
^ Fisk NM, Trew G (ноябрь 1999). «Двое — компания, трое — толпа для переноса эмбрионов». Lancet . 354 (9190): 1572–1573. doi :10.1016/S0140-6736(99)00290-1. PMID 10560665. S2CID 37575727.
^ Eshre Capri Workshop Group (2003). «Моноовуляторные циклы: ключевая цель в программах профертильности». Human Reproduction Update . 9 (3): 263–274. doi : 10.1093/humupd/dmg020 . PMID 12859047.
^ ab "Vejledning om kunstig befrugtning 2006 (датский)" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 9 марта 2012 г. Проверено 25 сентября 2011 г.
^ Бордевейк, Эсме М.; Нг, Ка Ин Бонни; Ракич, Лидия; Мол, Бен Виллем Дж.; Браун, Джули; Кроуфорд, Тинеке Дж.; ван Вели, Маделон (11.02.2020). «Лапароскопическое бурение яичников для индукции овуляции у женщин с ановуляторным синдромом поликистозных яичников». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2 (2): CD001122. doi :10.1002/14651858.CD001122.pub5. ISSN 1469-493X. PMC 7013239. PMID 32048270 .
