stringtranslate.com

Инозитол-фосфат фосфатаза

Фермент инозитолфосфат-фосфатаза (EC 3.1.3.25) относится к семейству ферментов фосфодиэстераз . [2] Он участвует в сигнальном пути фосфотидилинозитола, который влияет на широкий спектр функций клеток, включая, помимо прочего, рост клеток, апоптоз, секрецию и обработку информации. [3] Ингибирование инозитолмонофосфатазы может быть ключевым в действии лития при лечении биполярного расстройства , в частности маниакальной депрессии . [4]

Катализируемая реакция:

мио -инозитолфосфат + H 2 O мио -инозитол + фосфат

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству гидролаз , в частности, тех, которые действуют на фосфорные моноэфирные связи. Систематическое название — мио -инозитол-фосфатфосфогидролаза . Другие общеупотребительные названия включают:

Структура

Фермент представляет собой димер, содержащий 277 аминокислотных остатков на субъединицу. Каждый димер существует в 5 слоях чередующихся α-спиралей и β-слоев , что в сумме составляет 9 α-спиралей и β-слоев на субъединицу. [5] ИМФаза имеет три гидрофильных полых активных центра, каждый из которых связывает молекулы воды и магния. [6] Эти центры связывания, по-видимому, сохраняются в других фосфодиэстеразах, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBPase) и инозитолполифосфат-1-фосфатаза. [7]

Каталитический механизм

Ранее сообщалось, что гидролиз инозитолмонофосфата катализируется ИМФазой через механизм с 2 ионами магния. [5] Однако недавняя кристаллическая структура с разрешением 1,4 А показывает, что 3 иона магния координируются в каждом активном центре связывания 2 димеров, что подтверждает механизм с 3 ионами магния. [6] В настоящее время считается, что механизм гидролиза протекает следующим образом: фермент активируется путем связывания иона магния с центром связывания I, содержащим три молекулы воды, и стабилизируется отрицательными зарядами на карбоксилатах Glu70 и Asp90 и карбониле Ile92. [5] Другой ион магния затем кооперативно связывается с сайтом связывания 2, который имеет карбоксилаты Asp90, Asp93, Asp220 и три молекулы воды, одна из которых является общей для сайта связывания 1. Затем третий ион магния слабо и некооперативно связывается с третьим сайтом связывания, который имеет 5 молекул воды и остаток Glu70. После того, как все три иона магния связались, инозитолмонофосфатаза может связать отрицательно заряженную фосфатную группу, стабилизированную тремя положительно заряженными ионами магния. Наконец, активированная молекула воды действует как нуклеофил и гидролизует субстрат, давая инозитол и неорганический фосфат. [8]

Функция

Инозитолмонофосфатаза играет важную роль в поддержании внутриклеточных уровней мио-инозитола, молекулы, которая образует структурную основу нескольких вторичных мессенджеров в эукариотических клетках. ИМФаза дефосфорилирует изомеры инозитолмонофосфата для получения инозитола , в основном в форме стереоизомера, мио-инозитола. [9] Инозитолмонофосфатаза способна регулировать гомеостаз инозитола, поскольку она находится на стыке двух путей, которые генерируют инозитол : [10]

Инозитолмонофосфатаза в сигнальном пути фосфатидилинозитола

В этом пути активируются рецепторы G-сопряженных белков и рецепторы тирозинкиназы, что приводит к активации фосфолипазы C , которая гидролизует фосфатидилинозитолбифосфат (PIP 2 ), в результате чего образуется связанный с мембраной продукт, диацилглицерол , и водорастворимый продукт, инозитолтрифосфат . [3] Диацилглицерол действует как вторичный мессенджер, активируя несколько протеинкиназ и производя расширенную нисходящую сигнализацию. Инозитолтрифосфат также является вторичным мессенджером, который активирует рецепторы на эндоплазматическом ретикулуме для высвобождения запасов ионов кальция в цитоплазму, [3] [10] [11] создавая сложную сигнальную систему, которая может быть вовлечена в модуляцию оплодотворения, пролиферации, сокращения, клеточного метаболизма, секреции везикул и жидкости, а также обработки информации в нейрональных клетках. [12] В целом, сигнализация диацилглицерина и инозитолтрифосфата имеет значение для нейронной пластичности, влияя на долгосрочную потенциацию гиппокампа, когнитивные нарушения, вызванные стрессом, и распространение конуса роста нейронов. [11] Более того, PIP 2 не только является предшественником нескольких сигнальных молекул, он может фосфорилироваться в 3'-положении, превращаясь в PIP3, который участвует в пролиферации клеток, апоптозе и движении клеток. [3]

В этом пути IMPase является общим, последним шагом в переработке IP3 для производства PIP 2. IMPase делает это путем дефосфорилирования инозитолмонофосфата для производства неорганического фосфата и мио-инозитола, предшественника PIP2. Из-за решающей роли IMPase в этом сигнальном пути, она является потенциальной лекарственной мишенью для ингибирования и модуляции. [11]

Инозитолмонофосфатаза вde novoсинтезмио-инозитол

Существует по крайней мере 2 известных шага в синтезе de novo мио -инозитола из глюкозо-6-фосфата . На первом шаге глюкозо-6-фосфат преобразуется в D -инозитол-1-монофосфат ферментом глюкозо-6-фосфатциклазой. Инозитолмонофосфатаза катализирует последний шаг, на котором D-инозитол-1-монофосфат дефосфорилируется с образованием мио -инозитола. [13]

Клиническое значение

Исторически считалось, что инозитолмонофосфатаза является прямой мишенью лития, основного средства лечения биполярного расстройства. [4] Считается, что литий действует в соответствии с гипотезой истощения инозитола: литий оказывает свое терапевтическое действие, ингибируя ИМФазу и, следовательно, снижая уровень мио-инозитола. [4] [14] Научное обоснование этой гипотезы существует, но ограничено; полная роль лития и инозитолмонофосфатазы в лечении биполярного расстройства или снижении уровня мио -инозитола не до конца изучена.

В поддержку гипотезы об истощении запасов инозитола исследователи показали, что литий неконкурентно связывается с очищенной бычьей инозитолмонофосфатазой на участке одного из ионов магния. [15] У грызунов, которым вводили литий, наблюдалось снижение уровня инозитола, что соответствует этой гипотезе. [16] Вальпроат , еще один препарат для стабилизации настроения, назначаемый пациентам с биполярным расстройством, также, как было показано, имитирует действие лития на мио-инозитол. [17]

Однако некоторые клинические исследования показали, что у пациентов с биполярным расстройством , которым вводили литий, наблюдались более низкие уровни мио -инозитола, в то время как другие не обнаружили никакого эффекта на уровни мио -инозитола. [18] [19] [20] Кроме того, литий также связывается с инозитолполифосфат-1-фосфатазой (ИПП), ферментом, также присутствующим в фосфоинозитидном пути, и может снижать уровни инозитола посредством этого механизма [21]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью объяснить роль, которую литий и ИМФаза играют у пациентов с биполярным расстройством. [4] [14]

Несмотря на то, что литий эффективен при лечении биполярного расстройства, он является чрезвычайно токсичным металлом, а его токсическая доза лишь незначительно превышает терапевтическую. [2] Новый ингибитор инозитолмонофосфатазы, который менее токсичен, может стать более желательным средством лечения биполярного расстройства. [22] Такой ингибитор должен будет преодолеть гематоэнцефалический барьер , чтобы достичь инозитолмонофосфатазы в нейронах. [23]

Ссылки

  1. ^ Arai R, Ito K, Ohnishi T, Ohba H, Akasaka R, Bessho Y и др. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческой мио-инозитолмонофосфатазы 2, продукта предполагаемого гена восприимчивости к биполярному расстройству, шизофрении и фебрильным судорогам». Proteins . 67 (3): 732–42. doi :10.1002/prot.21299. PMID  17340635. S2CID  46602105.
  2. ^ ab Can A, Schulze TG, Gould TD (август 2014 г.). «Молекулярные действия и клиническая фармакогенетика литиевой терапии». Фармакология, биохимия и поведение . 123 : 3–16. doi : 10.1016/j.pbb.2014.02.004. PMC 4220538. PMID  24534415 . 
  3. ^ abcd [ необходима ссылка ]
  4. ^ abcd Harwood AJ (январь 2005 г.). «Литий и биполярное расстройство настроения: пересмотр гипотезы истощения инозитола». Молекулярная психиатрия . 10 (1): 117–26. doi : 10.1038/sj.mp.4001618 . PMID  15558078. S2CID  20026448.
  5. ^ abc Lu S, Huang W, Li X, Huang Z, Liu X, Chen Y и др. (сентябрь 2012 г.). «Взгляд на роль магниевой триады в мио-инозитолмонофосфатазе: механизм металла, связывание субстрата и терапия литием». Журнал химической информации и моделирования . 52 (9): 2398–409. doi :10.1021/ci300172r. PMID  22889135.
  6. ^ ab Gill R, Mohammed F, Badyal R, Coates L, Erskine P, Thompson D, et al. (май 2005 г.). «Высокоразрешающая структура мио-инозитолмонофосфатазы, предполагаемой цели литиевой терапии». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография . 61 (Pt 5): 545–55. Bibcode :2005AcCrD..61..545G. doi : 10.1107/S0907444905004038 . PMID  15858264.
  7. ^ Bone R, Springer JP, Atack JR (ноябрь 1992 г.). «Структура инозитолмонофосфатазы, предполагаемой цели литиевой терапии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (21): 10031–5. Bibcode : 1992PNAS ...8910031B. doi : 10.1073/pnas.89.21.10031 . PMC 50271. PMID  1332026. 
  8. ^ Сингх П. "Мио-инозитолмонофосфатаза, цель литиевой терапии". Архивировано из оригинала 2013-06-04 . Получено 2020-01-23 .
  9. ^ Чунг, Чанг (1996). «Расходящийся синтез региоизомеров мио-инозитолмонофосфата». Корейский журнал медицинской химии . 6 : 162–165.
  10. ^ ab Berridge MJ, Downes CP, Hanley MR (ноябрь 1989 г.). «Нейронные и развивающие действия лития: объединяющая гипотеза». Cell . 59 (3): 411–9. doi :10.1016/0092-8674(89)90026-3. PMID  2553271. S2CID  41816045.
  11. ^ abc Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK (январь 2008 г.). «Каскады клеточной пластичности в патофизиологии и лечении биполярного расстройства». Neuropsychopharmacology . 33 (1): 110–33. doi : 10.1038/sj.npp.1301575 . PMID  17912251. S2CID  2024963.
  12. ^ Берридж MJ (июнь 2009 г.). «Механизмы передачи сигналов инозитолтрифосфата и кальция». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1793 (6): 933–40. дои : 10.1016/j.bbamcr.2008.10.005 . ПМИД  19010359.
  13. ^ Chen IW, Charalampous CF (май 1966). «Биохимические исследования инозитола. IX. D-инозитол 1-фосфат как промежуточное вещество в биосинтезе инозитола из глюкозо-6-фосфата и характеристики двух реакций в этом биосинтезе». Журнал биологической химии . 241 (10): 2194–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96606-8 . PMID  4287852.
  14. ^ ab Brown KM, Tracy DK (июнь 2013 г.). «Литий: фармакодинамические действия удивительного иона». Therapeutic Advances in Psychopharmacology . 3 (3): 163–76. doi :10.1177/2045125312471963. PMC 3805456. PMID 24167688  . 
  15. ^ Saudek V, Vincendon P, Do QT, Atkinson RA, Sklenar V, Pelton PD и др. (август 1996 г.). «Исследование связывания лития с мио-инозитолмонофосфатазой методом ядерного магнитного резонанса 7Li». European Journal of Biochemistry . 240 (1): 288–91. doi :10.1111/j.1432-1033.1996.0288h.x. PMID  8925839.
  16. ^ Allison JH, Stewart MA (октябрь 1971 г.). «Снижение уровня инозитола в мозге у крыс, получавших литий». Nature . 233 (43): 267–8. doi :10.1038/newbio233267a0. PMID  5288124.
  17. ^ O'Donnell T, Rotzinger S, Nakashima TT, Hanstock CC, Ulrich M, Silverstone PH (октябрь 2000 г.). «Хронический литий и вальпроат натрия снижают концентрацию мио-инозитола и увеличивают концентрацию монофосфатов инозитола в мозге крыс». Brain Research . 880 (1–2): 84–91. doi :10.1016/s0006-8993(00)02797-9. PMID  11032992. S2CID  8823582.
  18. ^ Moore GJ, Bebchuk JM, Parrish JK, Faulk MW, Arfken CL, Strahl-Bevacqua J, et al. (декабрь 1999 г.). «Временная диссоциация между изменениями, вызванными литием в мио-инозитоле лобной доли, и клиническим ответом при маниакально-депрессивном заболевании». The American Journal of Psychiatry . 156 (12): 1902–8. doi :10.1176/ajp.156.12.1902. PMID  10588403. S2CID  5650139.
  19. ^ Patel NC, Cecil KM, Strakowski SM, Adler CM, DelBello MP (декабрь 2008 г.). «Нейрохимические изменения при подростковой биполярной депрессии: пилотное исследование префронтальной коры с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии». Журнал детской и подростковой психофармакологии . 18 (6): 623–7. doi :10.1089/cap.2007.151. PMC 2935834. PMID  19108667 . 
  20. ^ Silverstone PH, McGrath BM (2009). «Литий и вальпроат и их возможные эффекты на вторичную мессенджерную систему тио-инозитола у здоровых добровольцев и пациентов с биполярным расстройством». International Review of Psychiatry . 21 (4): 414–23. doi :10.1080/09540260902962214. PMID  20374155. S2CID  205645556.
  21. ^ Inhorn RC, Majerus PW (октябрь 1988). «Свойства инозитолполифосфат-1-фосфатазы». Журнал биологической химии . 263 (28): 14559–65. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68256-0 . PMID  2844776.
  22. ^ Атак Дж (1997). «Ингибиторы инозитолмонофосфатазы — миметики лития?». Обзоры медицинских исследований . 17 (2): 215–224. doi :10.1002/(sici)1098-1128(199703)17:2<215::aid-med3>3.0.co;2-2. PMID  9057165. S2CID  27534316.
  23. ^ Singh N, Halliday AC, Thomas JM, Kuznetsova OV, Baldwin R, Woon EC и др. (2013). «Безопасный миметик лития при биполярном расстройстве». Nature Communications . 4 : 1332. Bibcode : 2013NatCo ...4.1332S. doi : 10.1038/ncomms2320. PMC 3605789. PMID  23299882. 

Дальнейшее чтение