stringtranslate.com

Интоксикация

Интоксикация , токсификация или усиление токсичности — это превращение химического соединения в более токсичную форму в живых организмах или в таких субстратах, как почва или вода . Превращение может быть вызвано ферментативным метаболизмом в организме, а также абиотическими химическими реакциями . Хотя исходное лекарство обычно менее активно, как исходное лекарство, так и его метаболит могут быть химически активными и вызывать токсичность , приводящую к мутагенезу, тератогенезу и канцерогенезу. [1] [2] Различные классы ферментов, такие как монооксигеназы P450 , эпоксидгидролаза или ацетилтрансферазы, могут катализировать процесс в клетке, главным образом в печени. [2]

Исходные нетоксичные химические вещества обычно называют протоксинами . Хотя токсичность обычно нежелательна, в некоторых случаях она необходима для превращения пролекарства in vivo в метаболит с желаемой фармакологической или токсикологической активностью. Кодеин является примером пролекарства, метаболизирующегося в организме до активных соединений морфина и кодеин-6-глюкуронида .

Интоксикация путем ферментативного метаболизма

ферменты CYP450

Фермент CYP3A4 подсемейства CYP3A способствует гепатотоксичности во время метаболизма.

Фаза I метаболизма лекарств представляет собой пути биоактивации, которые катализируются ферментами CYP450 , производят токсичные метаболиты и, таким образом, могут повредить клетки. Необычный уровень активности ферментов CYP450 может привести к изменениям в метаболизме лекарств и превращению лекарств в более токсичные формы. Среди ферментов CYP450 фазы I подсемейства CYP2D6 и CYP3A ответственны за гепатотоксичность при метаболизме ряда различных препаратов, включая флуклоксациллин , тролеандомицин и троглитазон . [3] Гепатотоксичность указывает на токсичность препарата для печени.

Парацетамол (ацетаминофен, APAP) превращается в гепатотоксичный метаболит NAPQI через систему оксидазы цитохрома P450 , главным образом подсемейством CYP2E1. Восстановленный в печени глутатион (GSH) быстро выведет токсины из образовавшегося NAPQI, если APAP будет приниматься на должном уровне. В случае передозировки запасов GSH будет недостаточно для детоксикации NAPQI, что приведет к острому повреждению печени. [4]

Другие оксидоредуктазы

Оксидоредуктазы – это ферменты, катализирующие реакции, связанные с переносом электронов. Метанол сам по себе токсичен из-за его свойств угнетать центральную нервную систему , но он может превращаться в формальдегид под действием алкогольдегидрогеназы, а затем превращаться в муравьиную кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, которые значительно более токсичны. Муравьиная кислота и формальдегид могут вызвать тяжелый ацидоз , повреждение зрительного нерва и другие опасные для жизни осложнения. [5]

Этиленгликоль (обычный антифриз) может превращаться в токсичную гликолевую кислоту , глиоксиловую кислоту и щавелевую кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гликолатоксидазы в организмах млекопитающих. [5] [6] Накопление конечного продукта механизма этиленгликоля, оксалата кальция , может вызвать нарушение работы почек и привести к более тяжелым последствиям. [5]

Другие примеры

Другие примеры отравления ферментативным метаболизмом включают:

Интоксикация абиотическими химическими реакциями

Увеличение токсичности также может быть вызвано абиотическими химическими реакциями. Неживые элементы влияют на абиотические химические реакции. Антропогенные микроэлементы (АТС) обладают потенциальной токсичностью для организмов водной системы. [9]

Загрязнение питьевой воды мышьяком может быть химически токсичным. Поглощение и метаболизм мышьяка могут привести к повреждению организма. Когда органический мышьяк превращается в более токсичный неорганический мышьяк, он вызывает канцерогенез, цитотоксичность (токсичность для клеток) и генотоксичность (вызывает мутации в генах). [10]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Пирмохамед, доктор Мунир; Киттерингем, Нил Р.; Пак, Б. Кевин (26 октября 2012 г.). «Роль активных метаболитов в токсичности лекарств». Безопасность лекарств . 11 (2): 114–144. дои : 10.2165/00002018-199411020-00006. ISSN  0114-5916. PMID  7945999. S2CID  24956095.
  2. ^ Аб Мейер, Урс А. (1 октября 1996 г.). «Обзор ферментов метаболизма лекарств». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 24 (5): 449–459. дои : 10.1007/BF02353473. ISSN  0090-466X. PMID  9131484. S2CID  22586901.
  3. ^ Андраде, Рауль Дж; Роблес, Мерседес; Улзуррун, Евгения; Лусена, М. Изабель (2009). «Лекарственное повреждение печени: результаты генетических исследований». Фармакогеномика . 10 (9): 1467–1487. дои : 10.2217/стр.09.111. ПМИД  19761370.
  4. ^ Мишо, Анаис; Моро, Кэролайн; Робин, Мари-Анн; Фроменти, Бернар (1 августа 2014 г.). «Повреждение печени, вызванное ацетаминофеном, при ожирении и неалкогольной жировой болезни печени». Печень Интернационал . 34 (7): e171–e179. дои : 10.1111/liv.12514. ISSN  1478-3231. ПМИД  24575957.
  5. ^ abc Крузе, Джеймс А. (2012). «Отравление метанолом и этиленгликолем». Клиники интенсивной терапии . 28 (4): 661–711. дои : 10.1016/j.ccc.2012.07.002. ПМИД  22998995.
  6. ^ Уэйн Вингфилд; Марк Раффе (29 сентября 2002 г.). Книга ветеринарного отделения интенсивной терапии. Тетон НьюМедиа. стр. 1042–. ISBN 978-1-893441-13-2.
  7. ^ д'Искья, Марко; Наполитано, Алессандра; Манини, Паола; Панцелла, Люсия (30 сентября 2011 г.). «Вторичные мишени активных форм азота, полученных из нитритов: пути нитрозирования / нитрования, механизмы антиоксидантной защиты и токсикологические последствия». Химические исследования в токсикологии . 24 (12): 2071–2092. дои : 10.1021/tx2003118. ПМИД  21923154.
  8. ^ Бруннеманн, Клаус Д.; Прокопчик, Богдан; Джорджевич, Мирьяна В.; Хоффманн, Дитрих (1 января 1996 г.). «Образование и анализ табачных N-нитрозаминов». Критические обзоры по токсикологии . 26 (2): 121–137. дои : 10.3109/10408449609017926. ISSN  1040-8444. ПМИД  8688156.
  9. ^ Герберсдорф, Сабина У.; Симаторибус, Карла; Класс, Хольгер; Энгессер, Карл-Х.; Хельбих, Штеффен; Холлерт, Хеннер; Ланге, Клаудия; Кранерт, Мартин; Мецгер, Йорг (01 июня 2015 г.). «Антропогенные следовые соединения (АТС) в водной среде обитания. Необходимость исследования источников, судьбы, обнаружения и токсичности для обеспечения стратегии своевременного устранения и управления рисками». Интернационал окружающей среды . 79 : 85–105. дои : 10.1016/j.envint.2015.03.011 . ПМИД  25801101.
  10. ^ Шанкар, Шив; Шанкер, Ума; Шиха (01 января 2014 г.). «Загрязнение подземных вод мышьяком: обзор источников, распространенность, риски для здоровья и стратегии смягчения последствий». Научный мировой журнал . 2014 : 304524. doi : 10.1155/2014/304524 . ISSN  1537-744X. ПМЦ 4211162 . ПМИД  25374935.