Интоксикация , токсификация или усиление токсичности — это превращение химического соединения в более токсичную форму в живых организмах или в таких субстратах, как почва или вода . Превращение может быть вызвано ферментативным метаболизмом в организме, а также абиотическими химическими реакциями . Хотя исходное лекарство обычно менее активно, как исходное лекарство, так и его метаболит могут быть химически активными и вызывать токсичность , приводящую к мутагенезу, тератогенезу и канцерогенезу. [1] [2] Различные классы ферментов, такие как монооксигеназы P450 , эпоксидгидролаза или ацетилтрансферазы, могут катализировать процесс в клетке, главным образом в печени. [2]
Исходные нетоксичные химические вещества обычно называют протоксинами . Хотя токсичность обычно нежелательна, в некоторых случаях она необходима для превращения пролекарства in vivo в метаболит с желаемой фармакологической или токсикологической активностью. Кодеин является примером пролекарства, метаболизирующегося в организме до активных соединений морфина и кодеин-6-глюкуронида .
Фаза I метаболизма лекарств представляет собой пути биоактивации, которые катализируются ферментами CYP450 , производят токсичные метаболиты и, таким образом, могут повредить клетки. Необычный уровень активности ферментов CYP450 может привести к изменениям в метаболизме лекарств и превращению лекарств в более токсичные формы. Среди ферментов CYP450 фазы I подсемейства CYP2D6 и CYP3A ответственны за гепатотоксичность при метаболизме ряда различных препаратов, включая флуклоксациллин , тролеандомицин и троглитазон . [3] Гепатотоксичность указывает на токсичность препарата для печени.
Парацетамол (ацетаминофен, APAP) превращается в гепатотоксичный метаболит NAPQI через систему оксидазы цитохрома P450 , главным образом подсемейством CYP2E1. Восстановленный в печени глутатион (GSH) быстро выведет токсины из образовавшегося NAPQI, если APAP будет приниматься на должном уровне. В случае передозировки запасов GSH будет недостаточно для детоксикации NAPQI, что приведет к острому повреждению печени. [4]
Оксидоредуктазы – это ферменты, катализирующие реакции, связанные с переносом электронов. Метанол сам по себе токсичен из-за его свойств угнетать центральную нервную систему , но он может превращаться в формальдегид под действием алкогольдегидрогеназы, а затем превращаться в муравьиную кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, которые значительно более токсичны. Муравьиная кислота и формальдегид могут вызвать тяжелый ацидоз , повреждение зрительного нерва и другие опасные для жизни осложнения. [5]
Этиленгликоль (обычный антифриз) может превращаться в токсичную гликолевую кислоту , глиоксиловую кислоту и щавелевую кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гликолатоксидазы в организмах млекопитающих. [5] [6] Накопление конечного продукта механизма этиленгликоля, оксалата кальция , может вызвать нарушение работы почек и привести к более тяжелым последствиям. [5]
Другие примеры отравления ферментативным метаболизмом включают:
Увеличение токсичности также может быть вызвано абиотическими химическими реакциями. Неживые элементы влияют на абиотические химические реакции. Антропогенные микроэлементы (АТС) обладают потенциальной токсичностью для организмов водной системы. [9]
Загрязнение питьевой воды мышьяком может быть химически токсичным. Поглощение и метаболизм мышьяка могут привести к повреждению организма. Когда органический мышьяк превращается в более токсичный неорганический мышьяк, он вызывает канцерогенез, цитотоксичность (токсичность для клеток) и генотоксичность (вызывает мутации в генах). [10]