Инфламмэйджинг (также известный как инфламмэйджинг или инфламмэйджинг ) — это хроническое, стерильное, слабовыраженное воспаление , которое развивается с возрастом, при отсутствии явной инфекции, и может способствовать клиническим проявлениям других возрастных патологий. Считается, что инфламмэйджинг вызван потерей контроля над системным воспалением, что приводит к хронической чрезмерной стимуляции врожденной иммунной системы . Инфламмэйджинг является существенным фактором риска смертности и заболеваемости у пожилых людей. [2] [3] [4]
Воспаление необходимо для защиты от вирусной и бактериальной инфекции, а также от вредных стимулов . Это неотъемлемая часть процесса заживления, хотя длительное воспаление может быть пагубным. Динамика сети воспаления меняется с возрастом, и такие факторы, как гены, образ жизни и окружающая среда, способствуют этим изменениям. [5] Текущие исследования, изучающие инфламмейджинг, сосредоточены на понимании взаимодействия динамических молекулярных путей, лежащих в основе как старения, так и воспаления, и того, как они изменяются с хронологическим возрастом.
Тонкий контроль и модуляция реакции иммунной системы становятся хрупкими и менее точными с возрастом, как это наблюдается в других системах организма. [5] Считается, что ремоделирование иммунной системы у пожилых людей характеризуется неспособностью контролировать системное воспаление . С возрастом количество вырабатываемых лимфоцитов уменьшается, а состав и качество пула зрелых лимфоцитов изменяются. [6] В то время как эффективность адаптивной иммунной системы снижается, врожденные иммунные механизмы становятся сверхактивными и менее точными, что приводит к увеличению провоспалительных фенотипов, что способствует «инфламмейджингу». [5] Секретом стареющих мезенхимальных стволовых и стромальных клеток (МСК) проявляет иммуномодулирующие эффекты и служит движущей силой заболеваний, связанных с инфламмейджингом. [7] [8] В совокупности это способствует менее эффективному ответу иммунной системы на патогены и хронические системные воспалительные фенотипы.
Воспаление — сложная и системная проблема, вероятно, являющаяся результатом нескольких факторов.
Чрезмерная активация инфламмасомы является одним из механизмов, способствующих инфламмасомингу. Инфламмасома представляет собой многобелковый комплекс, состоящий из сенсора, адаптера и эффектора, который при активации модулирует каспазы , которые расщепляют цитокины и приводят к воспалительному сигнальному ответу. [9] [10] [11] Рецепторы, присутствующие на поверхности клетки, действуют как сенсоры для обнаружения повреждений и патогенов. При активации эта система может продолжать вызывать секрецию провоспалительных цитокинов , а иногда и гибель клеток. [12] [13] Секреция провоспалительных цитокинов действует как эффектор или ответ на такие стимулы.
Стимулы, которые могут подпитывать сборку инфламмасом, включают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMPS), молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (DAMPS), питательные вещества и микробиоту . [14] Эти различные собственные, чужеродные и квазисобственные молекулы распознаются рецепторами врожденных иммунных клеток , чья неразборчивость позволяет множеству различных сигналов приводить к активации и, следовательно, к воспалению. Примерами стимулов, которые действуют как PAMPS, являются вирусные и бактериальные инфекции, такие как цитомегаловирус и пародонтит соответственно. Примерами DAMPS являются неправильно свернутые и окисленные белки, клеточный дебрис и собственные нуклеиновые кислоты.
В дополнение к активации инфламмасомы, с возрастом клеточные компоненты накапливают активные формы кислорода (ROS). Эти свободные радикалы могут повреждать ДНК, липиды и белки и способны вызывать клеточное старение . Это сопровождается потерей эффективности механизмов восстановления повреждений ДНК . [15] Это приводит к секреции провоспалительных цитокинов, что способствует слабо выраженному хроническому воспалению при отсутствии патогена или повреждения, а скорее в ответ на поврежденные собственные молекулы, такие как окисленные нуклеотиды. [16]
Популяции стареющих клеток увеличиваются с возрастом и секретируют провоспалительный коктейль химических веществ, состояние, известное как секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP). [14] Клетки с SASP характеризуются тем, что находятся в состоянии остановки клеточного цикла, высвобождают воспалительные факторы и обладают особой морфологией. Эти клетки способствуют дегенерации тканей и способны распространяться на другие регионы посредством высвобождаемых воспалительных секреторных молекул. [17] Это способствует воспалению, поскольку воспалительная секреция способствует активации и истощению врожденного иммунитета.
Другим фактором, способствующим воспалению, является снижение эффективной способности к аутофагии и митофагии . Это важный процесс для поддержания порядка в клетках, который предотвращает агрегацию белков и накопление поврежденных митохондрий, которые производят большое количество активных форм кислорода. [18] Потеря эффективных аутофагических процессов приводит к агрегации поврежденных белков. Поскольку точность инфламмасом снижается с возрастом, эти агрегаты, обычно деградирующие, могут быть распознаны как патоген и привести к воспалительной реакции. Это способствует воспалению и также участвует во многих нейродегенеративных заболеваниях.
Другие возможные факторы, которые могут привести к воспалительному старению, включают недостаточный сон , переедание , сенсорную перегрузку , физическую неактивность , измененный микробиом кишечника , нарушение кишечного эпителиального барьера и хронический стресс , возникающий на любом этапе жизни человека. [19] [20] [21] Цитокины с воспалительными свойствами также могут секретироваться жировой тканью. [22]
Цитокины в настоящее время используются в качестве биомаркеров инфламмэйджинга, поскольку они указывают на воспаление и играют большую роль в регуляции про- и противовоспалительной иммунной регуляции. Цитокины - это небольшие белки, которые секретируются многими типами клеток, которые очень важны для изучения старения и долголетия. Исследования старения показывают, что здоровый баланс секреции про- и противовоспалительных цитокинов связан с успешным старением, тогда как нарушение регуляции этой системы приводит к инфламмэйджингу, плохим фенотипам старения и другим заболеваниям, связанным со старением. [2] В настоящее время уровни TNFa , IL-6 и IL-1 могут использоваться в качестве воспалительных биомаркеров, которые указывают на слабость, измененную иммунную систему, функциональное снижение и смертность, связанные с инфламмэйджингом. [23]
Биомаркеры иммуностарения также существуют и включают изменения в Т-клетках, соотношениях CD4/CD8 , а также фенотипе SASP. В целом эти биомаркеры могут не иметь трансляционного значения для клинических результатов. Создание более надежных биомаркеров воспаления и старения представляет интерес в текущих исследованиях.
IL-6 является провоспалительным по своей природе и может вырабатываться многими клетками иммунной системы, а также неиммунными клетками, такими как фибробласты . [24] Этот цитокин был обнаружен во многих органах, таких как легкие, жировая ткань, мышцы и мозг. Концентрация этого цитокина обычно очень низкая или неопределяемая у молодых людей, хотя ее уровни увеличиваются в старости и очень высоки у пожилых людей. [2] Более того, повышенный уровень IL-6 также связан с инвалидностью и смертностью у пожилых людей. Высокие уровни в сыворотке связаны с когнитивными нарушениями, низкой двигательной активностью и депрессией. [24]
Семейство интерлейкинов 1 состоит как из провоспалительных, так и противовоспалительных медиаторов, и существует 9 генов, которые кодируют различные формы интерлейкина 1, такие как IL-1a и IL-1B . [25] IL-1B является одним из наиболее важных медиаторов воспаления, и его секреция строго регулируется, учитывая его мощную природу. [9] IL-1B начинается в неактивной форме и индуцируется сначала толл-подобными рецепторами или TNFa и требует второго стимула со стороны инфламмасомы , чтобы индуцировать зрелую, активную форму IL-1B. [9]
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) — это воспалительный цитокин, вырабатываемый при остром воспалении, и важная сигнальная молекула, ответственная за индукцию апоптоза или некроза . [26] ФНО-альфа оказывает свое действие, связываясь с различными мембранными рецепторами, которые принадлежат к суперсемейству рецепторов ФНО. С возрастом уровни ФНО-альфа в сыворотке отрицательно коррелируют с функцией Т-клеток. [27] Кроме того, повышенные уровни ФНО-альфа связаны с усилением системного воспаления и способствуют развитию воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит . [27] Считается, что сигнализация ФНО-альфа усиливается во время воспаления и способствует клеточному старению и истощению иммунной системы.
Хотя воспаление может иметь негативные последствия, эволюционное понимание объясняет, как воспаление служило слоем защиты. Было высказано предположение, что иммунная, метаболическая и эндокринная системы развивались совместно. [28]
В доисторические времена голодание и заражение патогеном представляли собой серьезные риски для выживания. Воспаление могло играть защитную роль в выживании человека, когда пищи и воды было мало и они были сильно загрязнены. Это объясняет постпрандиальное воспаление , которое включает активацию врожденной иммунной системы после приема пищи. Кроме того, во время заражения патогеном изменяется синтез лептина и происходит снижение потребления пищи. [28] Это делается для того, чтобы снизить вероятность приема другого патогена, а также для того, чтобы предохранить рецепторы, критически важные для распознавания патогена, от распознавания патогенных питательных веществ. Возможно, это еще одна причина, по которой ограничение калорий полезно при лечении воспаления. [28]
Эти же воспалительные процессы могут быть губительны для людей в современном обществе, где избыточное питание легкодоступно. Хотя воспалительные адаптации развились для содействия выживанию во времена нехватки пищи, не похоже, что такие адаптации развились в периоды избыточного питания. [29] В настоящее время естественный отбор не благоприятствует тем, кто избавлен от воспаления, поскольку это происходит в возрасте после репродуктивного окна.
Адаптивный иммунитет , включающий способность бороться с патогенами, снижается с возрастом. [30] Хроническое воспаление и иммуностарение , которые усиливаются с возрастом, делают пожилое население более уязвимым к неблагоприятным долгосрочным последствиям вирусной инфекции SARS-CoV2 . [31] Воспаление само по себе способствует секреции провоспалительных цитокинов , что в сочетании с вирусной инфекцией SARS-CoV2 может истощать функцию иммунной системы, способствуя худшему результату при борьбе с COVID-19 . [31]
Имеющиеся данные указывают на то, что SARS-CoV2 проникает в центральную нервную систему через лимфатическую систему , и было подтверждено, что вирус присутствует в капиллярах и нейрональных клетках лобной доли пациентов с COVID-19. [31] Это подтверждается данными, демонстрирующими, что SARS-CoV2 присутствовал в спинномозговой жидкости инфицированных пациентов, у которых наблюдались тяжелые неврологические симптомы. Вирусная инфекция способна вызывать нейровоспаление посредством нейроиммунных взаимодействий. Хотя старение является наиболее значимым фактором риска развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз , хроническое, слабовыраженное воспаление и иммуностарение могут усугубляться вирусной инфекцией, ухудшая фенотип старения и способствуя развитию нейродегенеративного заболевания. Например, было показано, что нейровоспаление вносит значительный вклад в тяжесть и патогенез болезни Паркинсона. Было показано, что заражение вирусом H1N1 способствует развитию болезни Паркинсона. [31]
Воспаление и инфекция COVID-19 могут привести к худшему исходу и способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей.
Инфламмейджинг связан с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и все чаще признается фактором, определяющим исход сердечно-сосудистых заболеваний. [32]