stringtranslate.com

Иринотекан

Иринотекан , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Камптосар , представляет собой противораковый препарат, используемый для лечения рака толстой кишки и мелкоклеточного рака легких . [8] При раке толстой кишки его применяют отдельно или вместе с фторурацилом . [8] При мелкоклеточном раке легких используется совместно с цисплатином . [8] Его вводят внутривенно . [8]

Общие побочные эффекты включают диарею , рвоту , угнетение функции костного мозга , выпадение волос, одышку и лихорадку. [8] Другие серьезные побочные эффекты включают образование тромбов , воспаление толстой кишки и аллергические реакции . [8] Те, у кого есть две копии варианта гена UGT1A1*28, подвергаются более высокому риску побочных эффектов. [8] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [8] Иринотекан является ингибитором топоизомеразы [9] — он блокирует фермент топоизомеразу I , что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток . [8]

Иринотекан был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Он изготовлен из природного соединения камптотецина , который содержится в китайском декоративном дереве Camptotheca acuminata . [8] [11]

Медицинское использование

Основное его применение — при раке толстой кишки , в частности, в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. [5] Сюда входит режим FOLFIRI , который состоит из инфузионного 5-фторурацила , лейковорина и иринотекана. Схема XELIRI состоит из капецитабина и иринотекана. [12] [13]

Его также можно использовать вместе с фторурацилом и фолиниевой кислотой при раке поджелудочной железы после неудачного первоначального лечения. [6]

В феврале 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило липосомы иринотекана в сочетании с оксалиплатином , фторурацилом и лейковорином в качестве терапии первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [14] [6]

Побочные эффекты

Наиболее значимые побочные эффекты иринотекана включают диарею, тошноту и рвоту, нейтропению и лихорадку, инфекции крови или легких (сепсис, пневмония), шок, обезвоживание, почечную недостаточность и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). [7] [15]

Диарея

Ранняя диарея возникает во время или вскоре после инфузии иринотекана и обычно носит преходящий характер и редко бывает тяжелой. Поздняя диарея возникает более чем через 24 часа после приема иринотекана и может быть опасной для жизни, иногда приводя к тяжелому обезвоживанию, требующему госпитализации или помещения в отделение интенсивной терапии. Этот побочный эффект купируется агрессивным применением противодиарейных средств, таких как лоперамид или атропин, при первом опорожнении кишечника. [16] [17]

Иммуносупрессия

Иринотекан отрицательно влияет на иммунную систему. Это отражается на снижении количества лейкоцитов в крови, в частности нейтрофилов . [16] [17]

Механизм действия

Камптотецин, одна из четырех основных структурных классификаций противораковых соединений растительного происхождения, представляет собой цитотоксический алкалоид, который состоит из пентациклической кольцевой структуры, содержащей пиррольный (3, 4 β) хинолиновый фрагмент, S-конфигурированную лактонную форму и карбоксилатная форма. [18] Камптотецин является ингибитором топоизомеразы I. Его аналог, иринотекан, активируется путем гидролиза до SN-38 , а затем инактивируется путем глюкуронидации уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой 1A1 ( UGT1A1 ). Ингибирование топоизомеразы I активным метаболитом SN-38 в конечном итоге приводит к ингибированию как репликации, так и транскрипции ДНК. [15]

Молекулярное действие иринотекана происходит путем улавливания подмножества комплексов расщепления топоизомераза -1-ДНК, тех, которые содержат гуанин +1 в последовательности ДНК. [19] Одна молекула иринотекана сталкивается с парами оснований, фланкирующими сайт расщепления, индуцированный топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент топоизомеразы 1. [19]

Интерактивный путь

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «IrinotecanPathway_WP229».

Фармакокинетика

Администрация

Иринотекан можно вводить путем 30- или 90-минутной внутривенной инфузии либо в дозе 125 мг/м 2 еженедельно в течение четырех из шести недель, либо в дозе 350 мг/м 2 каждые три недели. [20]

Распределение

Иринотекан – гидрофильное соединение с большим объемом распределения (400 л/м 2 ). [20] [21] При физиологическом pH иринотекан и его активный метаболит этил-10-гидроксикамптотецин (SN-38) присутствуют в двух зависимых от pH равновесных изоформах; противоопухолевое активное лактонное кольцо, гидролизующееся до карбоксилатной изоформы. [21]

В плазме большая часть иринотекана и SN-38 связана с альбумином, что стабилизирует их лактонные формы. В крови иринотекан и SN-38 связываются с тромбоцитами и эритроцитами. [21]

Иринотекан имеет линейную фармакокинетику. Популяционные фармакокинетические модели предполагали трехкамерную модель для иринотекана и двухкамерную модель для SN-38. [21]

SN-38 имеет короткий период полувыведения (около 8 минут). Он достиг своей максимальной концентрации в плазме в течение 2 часов после инфузии. Также SN-38 демонстрирует второй пик концентрации в плазме из-за его энтерогепатической рециркуляции и высвобождения из эритроцитов. [21]

Метаболизм

Активация карбоксилэстеразами и бутирилхолинэстеразами.

Около 2–5% пролекарства иринотекана гидролизуется до его активного метаболита SN-38 в печени двумя ферментами, конвертирующими карбоксилэстеразу (CES1 и CES2), а в плазме — бутирилхолинэстеразой (hBChE). [21] [22] CES2 имеет в 12,5 раз более высокое сродство к иринотекану, чем CES1. В то время как бутирилхолинэстераза имеет в 6 раз более высокую активность по отношению к иринотекану, чем CES. [21] После преобразования SN-38 активно транспортируется в печень с помощью транспортера полипептида, переносящего органические анионы (OATP) 1B1. [21] [22]

Инактивация уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазами

SN-38 инактивируется путем глюкуронидации до SN-38G (конъюгат β-глюкуронида) с помощью нескольких ферментов уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) в печени (UGT1A1, UGT1A9) и внепеченочных (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) и выводится в желчь. . [21] [22] Некоторые полиморфизмы UGT влияют на фармакокинетику иринотекана, например, снижение активности UGT1 может привести к тяжелой токсичности. Кроме того, конъюгаты UGT1A1 с билирубином и глюкуронидация билирубина являются еще одним фактором риска повышенной токсичности [21].

Деконъюгация β-глюкуронидазой

Кишечные бактерии продуцируют β-глюкуронидазы, которые деконъюгируют SN-38G в SN-38, что приводит к энтеро-печеночной рециркуляции SN-38. [21] [22]

Метаболизм ферментами цитохрома P450.

Иринотекан метаболизируется внутрипеченочными ферментами цитохрома P450, CYP3A4 и CYP3A5 с образованием неактивных метаболитов APC (7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин) и NPC (7-этил-10- [4-амино-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин). NPC может быть дополнительно преобразован в печени с помощью CES1 и CES2 в SN-38. [21] [22] Индукция или ингибирование ферментов CYP3A курением, некоторыми травами и лекарствами может приводить к взаимодействию с иринотеканом. [21]

Транспорт в желчь

Иринотекан транспортируется в желчь с помощью белков-переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 и ABCG2. [21] [22]

Устранение

Клиренс иринотекана преимущественно желчный (66%) и составляет 12–21 л/ч/м 2 . [21] Все метаболиты, за исключением SN-38G, в основном выводятся с калом. [21] [22] Сообщалось, что период полувыведения иринотекана составляет от 5 до 18 часов. Сообщалось, что период полураспада SN-38 составляет от 6 до 32 часов. [21]

Существует высокая (30%) межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров иринотекана, которые могут изменяться под действием нескольких факторов, включая возраст, пол, дозу, время введения, функцию печени, активность ферментов или уровни гематокрита. [21] [22]

Фармакогеномика

Иринотекан преобразуется ферментом в его активный метаболит SN-38, который, в свою очередь, инактивируется ферментом UGT1A1 путем глюкуронидации.

*28 вариантов пациентов

Люди с вариантами UGT1A1, называемыми TA 7 , также известными как «вариант *28», экспрессируют меньше ферментов UGT1A1 в печени и часто страдают синдромом Жильбера . Во время химиотерапии они фактически получают дозу, превышающую ожидаемую, поскольку их организм не способен выводить иринотекан так быстро, как другие. В исследованиях это соответствует более высокой частоте случаев тяжелой нейтропении и диареи. [23]

В 2004 году было проведено клиническое исследование, которое проспективно подтвердило связь варианта *28 с большей токсичностью и способность генетического тестирования прогнозировать эту токсичность перед назначением химиотерапии. [23]

В 2005 году FDA внесло изменения в маркировку иринотекана, добавив рекомендации по фармакогеномике , например, реципиентов иринотекана с гомозиготным (обеих двух копий гена) полиморфизмом в гене UGT1A1, а точнее, вариантом *28, следует рассматривать для снижение доз препарата. [5] Иринотекан — один из первых широко используемых химиотерапевтических препаратов, дозировка которого зависит от генотипа реципиента. [24]

История

В феврале 2024 года FDA одобрило липосомы иринотекана в сочетании с оксалиплатином , фторурацилом и лейковорином в качестве терапии первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [14] Эффективность оценивалась в NAPOLI 3 (NCT04083235), рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем с участием 770 участников с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые ранее не получали химиотерапию при метастазах. [14] Рандомизация была стратифицирована по региону, метастазам в печени и состоянию показателей ECOG. [14] Участники были рандомизированы (1:1) для получения одного из следующих методов лечения: НАЛИРИФОКС: липосома иринотекана 50 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут, затем оксалиплатин 60 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 120 минут, затем лейковорин 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут, а затем фторурацил 2400 мг/м2 внутривенно в течение 46 часов, каждые 2 недели; Gem+NabP: Nab-паклитаксел 125 мг/м2 внутривенно в течение 35 минут с последующим гемцитабином 1000 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. [14] Заявке был присвоен статус орфанного препарата . [14]

Общество и культура

Легальное положение

Иринотекан получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году [25] и полное одобрение в 1998 году. [26] [27] [28]

Инкапсулированная в липосомы версия иринотекана, продаваемая под торговой маркой Onivyde, была одобрена FDA в октябре 2015 года для лечения метастатического рака поджелудочной железы . [29] [30] Он был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в октябре 2016 года. [7]

Имена

Во время разработки он был известен как CPT-11. [ нужна медицинская ссылка ]

Рекомендации

  1. ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ «Обновления безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . 7 июля 2016 года . Проверено 3 апреля 2024 г.
  3. ^ «Лечение рака». Здоровье Канады . 8 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
  4. ^ «Концентрат пегилированных липосомальных онивида 4,3 мг/мл для приготовления раствора для инфузий - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 18 февраля 2020 г. Проверено 25 мая 2020 г.
  5. ^ abc «Камптосар-иринотекана гидрохлорид для инъекций, раствор». ДейлиМед . 10 февраля 2020 г. Проверено 25 мая 2020 г.
  6. ^ abc «Онивиде-иринотекана гидрохлорид для инъекций, порошок, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 20 октября 2017 г. Проверено 25 мая 2020 г.
  7. ^ abc «Пегилированный липосомальный EPAR Onivyde». Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 25 мая 2020 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  8. ^ abcdefghijk «Иринотекан гидрохлорид». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 22 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  9. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 624. ИСБН 9780857111562.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
  11. ^ Генрих М., Барнс Дж., Гиббонс С., Уильямсон Э.М. (2012). Основы фармакогнозии и фитотерапии (2-е изд.). Эдинбург: Эльзевир. п. 130. ИСБН 978-0-7020-5231-6. ОСЛК  802051297.
  12. ^ Го Ю, Ши М, Шен X, Ян С, Ян Л, Чжан Дж (июнь 2014 г.). «Капецитабин плюс иринотекан в сравнении с 5-ФУ/лейковорином плюс иринотекан в лечении колоректального рака: метаанализ». Клинический колоректальный рак . 13 (2): 110–118. дои : 10.1016/j.clcc.2013.12.004. ПМИД  24461997.
  13. ^ Котака М., Сюй Р., Муро К., Пак Ю.С., Морита С., Иваса С. и др. (декабрь 2016 г.). «Протокол исследования азиатского проекта XELIRI Project (AXEPT): многонациональное рандомизированное исследование III фазы не меньшей эффективности химиотерапии второй линии при метастатическом колоректальном раке, сравнение эффективности и безопасности XELIRI с бевацизумабом или без него по сравнению с FOLFIRI с или без него. бевацизумаб». Китайский журнал рака . 35 (1): 102. дои : 10.1186/s40880-016-0166-3 . ПМК 5178089 . ПМИД  28007025. 
  14. ^ abcdef «FDA одобряет липосомы иринотекана для лечения первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 13 февраля 2024 г. Проверено 19 февраля 2024 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  15. ^ ab «Onivyde: EPAR – Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 октября 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 января 2017 г.
  16. ^ аб Хаберфельд Х, изд. (2021). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Иринотекан Каби 20 мг/мл Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
  17. ^ ab Иринотеканская монография . По состоянию на 18 сентября 2021 г.
  18. ^ «Нирмала, М. Джойс, А. Самундисвари и П. Дипа Санкар. 2011. «Природные растительные ресурсы в противораковой терапии. Обзор». Исследования в области биологии растений 1 (3): 1–14».
  19. ^ ab Pommier Y (январь 2013 г.). «Лекарственные средства топоизомераз: уроки и проблемы». АКС Химическая биология . 8 (1): 82–95. дои : 10.1021/cb300648v. ПМЦ 3549721 . ПМИД  23259582. 
  20. ^ аб Рейханоглу Г., Смит Т. (2021). «Иринотекан». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД  32119328 . Проверено 14 июня 2021 г.
  21. ^ abcdefghijklmnopqr de Man FM, Goey AK, van Schaik RH, Mathijssen RH, Bins S (октябрь 2018 г.). «Индивидуализация лечения иринотеканом: обзор фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики». Клиническая фармакокинетика . 57 (10): 1229–1254. doi : 10.1007/s40262-018-0644-7. ПМК 6132501 . ПМИД  29520731. 
  22. ^ abcdefgh Кцюк М, Марчиняк Б, Контек Р (июль 2020 г.). «Иринотекан - по-прежнему важный игрок в химиотерапии рака: всеобъемлющий обзор». Международный журнал молекулярных наук . 21 (14): 4919. doi : 10.3390/ijms21144919 . ПМК 7404108 . ПМИД  32664667. 
  23. ^ ab Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky M и др. (апрель 2004 г.). «Генетические варианты гена УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А1 предсказывают риск тяжелой нейтропении иринотекана». Журнал клинической онкологии . 22 (8): 1382–1388. дои : 10.1200/JCO.2004.07.173 . ПМИД  15007088.
  24. ^ О'Двайер П.Дж., Каталано Р.Б. (октябрь 2006 г.). «Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1 и иринотекан: практическая фармакогеномика приходит в терапию рака». Журнал клинической онкологии . 24 (28): 4534–4538. дои : 10.1200/JCO.2006.07.3031 . ПМИД  17008691.
  25. ^ «Камптосар: препараты, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 25 мая 2020 г.
  26. ^ «Пакет одобрения лекарств: камптозар (иринотекана гидрохлорид) NDA № 20-571 / S-008» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 25 мая 2020 г.
  27. ^ «Одобрено новое лекарство от рака» . Нью-Йорк Таймс . 18 июня 1996 года. Архивировано из оригинала 31 мая 2016 года . Проверено 1 сентября 2017 г.
  28. ^ Темпл R (22 октября 1998 г.). «Заявка на новый препарат» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Письмо Уокеру Дж.С. Архивировано (PDF) из оригинала 30 января 2012 года . Проверено 26 июля 2011 г.
  29. ^ "Онивид". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 29 сентября 2016 года . Проверено 25 мая 2020 г.
  30. ^ Пресс-релиз (22 октября 2015 г.). «FDA одобряет новый метод лечения распространенного рака поджелудочной железы» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 24 октября 2015 года.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки