Иринотекан , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Камптосар , представляет собой противораковый препарат, используемый для лечения рака толстой кишки и мелкоклеточного рака легких . [8] При раке толстой кишки его применяют отдельно или вместе с фторурацилом . [8] При мелкоклеточном раке легких используется совместно с цисплатином . [8] Его вводят внутривенно . [8]
Общие побочные эффекты включают диарею , рвоту , угнетение функции костного мозга , выпадение волос, одышку и лихорадку. [8] Другие серьезные побочные эффекты включают образование тромбов , воспаление толстой кишки и аллергические реакции . [8] Те, у кого есть две копии варианта гена UGT1A1*28, подвергаются более высокому риску побочных эффектов. [8] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [8] Иринотекан является ингибитором топоизомеразы [9] — он блокирует фермент топоизомеразу I , что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток . [8]
Иринотекан был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Он изготовлен из природного соединения камптотецина , который содержится в китайском декоративном дереве Camptotheca acuminata . [8] [11]
Основное его применение — при раке толстой кишки , в частности, в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. [5] Сюда входит режим FOLFIRI , который состоит из инфузионного 5-фторурацила , лейковорина и иринотекана. Схема XELIRI состоит из капецитабина и иринотекана. [12] [13]
Его также можно использовать вместе с фторурацилом и фолиниевой кислотой при раке поджелудочной железы после неудачного первоначального лечения. [6]
В феврале 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило липосомы иринотекана в сочетании с оксалиплатином , фторурацилом и лейковорином в качестве терапии первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [14] [6]
Наиболее значимые побочные эффекты иринотекана включают диарею, тошноту и рвоту, нейтропению и лихорадку, инфекции крови или легких (сепсис, пневмония), шок, обезвоживание, почечную недостаточность и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). [7] [15]
Ранняя диарея возникает во время или вскоре после инфузии иринотекана и обычно носит преходящий характер и редко бывает тяжелой. Поздняя диарея возникает более чем через 24 часа после приема иринотекана и может быть опасной для жизни, иногда приводя к тяжелому обезвоживанию, требующему госпитализации или помещения в отделение интенсивной терапии. Этот побочный эффект купируется агрессивным применением противодиарейных средств, таких как лоперамид или атропин, при первом опорожнении кишечника. [16] [17]
Иринотекан отрицательно влияет на иммунную систему. Это отражается на снижении количества лейкоцитов в крови, в частности нейтрофилов . [16] [17]
Камптотецин, одна из четырех основных структурных классификаций противораковых соединений растительного происхождения, представляет собой цитотоксический алкалоид, который состоит из пентациклической кольцевой структуры, содержащей пиррольный (3, 4 β) хинолиновый фрагмент, S-конфигурированную лактонную форму и карбоксилатная форма. [18] Камптотецин является ингибитором топоизомеразы I. Его аналог, иринотекан, активируется путем гидролиза до SN-38 , а затем инактивируется путем глюкуронидации уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой 1A1 ( UGT1A1 ). Ингибирование топоизомеразы I активным метаболитом SN-38 в конечном итоге приводит к ингибированию как репликации, так и транскрипции ДНК. [15]
Молекулярное действие иринотекана происходит путем улавливания подмножества комплексов расщепления топоизомераза -1-ДНК, тех, которые содержат гуанин +1 в последовательности ДНК. [19] Одна молекула иринотекана сталкивается с парами оснований, фланкирующими сайт расщепления, индуцированный топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент топоизомеразы 1. [19]
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
Иринотекан можно вводить путем 30- или 90-минутной внутривенной инфузии либо в дозе 125 мг/м 2 еженедельно в течение четырех из шести недель, либо в дозе 350 мг/м 2 каждые три недели. [20]
Иринотекан – гидрофильное соединение с большим объемом распределения (400 л/м 2 ). [20] [21] При физиологическом pH иринотекан и его активный метаболит этил-10-гидроксикамптотецин (SN-38) присутствуют в двух зависимых от pH равновесных изоформах; противоопухолевое активное лактонное кольцо, гидролизующееся до карбоксилатной изоформы. [21]
В плазме большая часть иринотекана и SN-38 связана с альбумином, что стабилизирует их лактонные формы. В крови иринотекан и SN-38 связываются с тромбоцитами и эритроцитами. [21]
Иринотекан имеет линейную фармакокинетику. Популяционные фармакокинетические модели предполагали трехкамерную модель для иринотекана и двухкамерную модель для SN-38. [21]
SN-38 имеет короткий период полувыведения (около 8 минут). Он достиг своей максимальной концентрации в плазме в течение 2 часов после инфузии. Также SN-38 демонстрирует второй пик концентрации в плазме из-за его энтерогепатической рециркуляции и высвобождения из эритроцитов. [21]
Около 2–5% пролекарства иринотекана гидролизуется до его активного метаболита SN-38 в печени двумя ферментами, конвертирующими карбоксилэстеразу (CES1 и CES2), а в плазме — бутирилхолинэстеразой (hBChE). [21] [22] CES2 имеет в 12,5 раз более высокое сродство к иринотекану, чем CES1. В то время как бутирилхолинэстераза имеет в 6 раз более высокую активность по отношению к иринотекану, чем CES. [21] После преобразования SN-38 активно транспортируется в печень с помощью транспортера полипептида, переносящего органические анионы (OATP) 1B1. [21] [22]
SN-38 инактивируется путем глюкуронидации до SN-38G (конъюгат β-глюкуронида) с помощью нескольких ферментов уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) в печени (UGT1A1, UGT1A9) и внепеченочных (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) и выводится в желчь. . [21] [22] Некоторые полиморфизмы UGT влияют на фармакокинетику иринотекана, например, снижение активности UGT1 может привести к тяжелой токсичности. Кроме того, конъюгаты UGT1A1 с билирубином и глюкуронидация билирубина являются еще одним фактором риска повышенной токсичности [21].
Кишечные бактерии продуцируют β-глюкуронидазы, которые деконъюгируют SN-38G в SN-38, что приводит к энтеро-печеночной рециркуляции SN-38. [21] [22]
Иринотекан метаболизируется внутрипеченочными ферментами цитохрома P450, CYP3A4 и CYP3A5 с образованием неактивных метаболитов APC (7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин) и NPC (7-этил-10- [4-амино-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин). NPC может быть дополнительно преобразован в печени с помощью CES1 и CES2 в SN-38. [21] [22] Индукция или ингибирование ферментов CYP3A курением, некоторыми травами и лекарствами может приводить к взаимодействию с иринотеканом. [21]
Иринотекан транспортируется в желчь с помощью белков-переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 и ABCG2. [21] [22]
Клиренс иринотекана преимущественно желчный (66%) и составляет 12–21 л/ч/м 2 . [21] Все метаболиты, за исключением SN-38G, в основном выводятся с калом. [21] [22] Сообщалось, что период полувыведения иринотекана составляет от 5 до 18 часов. Сообщалось, что период полураспада SN-38 составляет от 6 до 32 часов. [21]
Существует высокая (30%) межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров иринотекана, которые могут изменяться под действием нескольких факторов, включая возраст, пол, дозу, время введения, функцию печени, активность ферментов или уровни гематокрита. [21] [22]
Иринотекан преобразуется ферментом в его активный метаболит SN-38, который, в свою очередь, инактивируется ферментом UGT1A1 путем глюкуронидации.
Люди с вариантами UGT1A1, называемыми TA 7 , также известными как «вариант *28», экспрессируют меньше ферментов UGT1A1 в печени и часто страдают синдромом Жильбера . Во время химиотерапии они фактически получают дозу, превышающую ожидаемую, поскольку их организм не способен выводить иринотекан так быстро, как другие. В исследованиях это соответствует более высокой частоте случаев тяжелой нейтропении и диареи. [23]
В 2004 году было проведено клиническое исследование, которое проспективно подтвердило связь варианта *28 с большей токсичностью и способность генетического тестирования прогнозировать эту токсичность перед назначением химиотерапии. [23]
В 2005 году FDA внесло изменения в маркировку иринотекана, добавив рекомендации по фармакогеномике , например, реципиентов иринотекана с гомозиготным (обеих двух копий гена) полиморфизмом в гене UGT1A1, а точнее, вариантом *28, следует рассматривать для снижение доз препарата. [5] Иринотекан — один из первых широко используемых химиотерапевтических препаратов, дозировка которого зависит от генотипа реципиента. [24]
В феврале 2024 года FDA одобрило липосомы иринотекана в сочетании с оксалиплатином , фторурацилом и лейковорином в качестве терапии первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [14] Эффективность оценивалась в NAPOLI 3 (NCT04083235), рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем с участием 770 участников с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые ранее не получали химиотерапию при метастазах. [14] Рандомизация была стратифицирована по региону, метастазам в печени и состоянию показателей ECOG. [14] Участники были рандомизированы (1:1) для получения одного из следующих методов лечения: НАЛИРИФОКС: липосома иринотекана 50 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут, затем оксалиплатин 60 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 120 минут, затем лейковорин 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут, а затем фторурацил 2400 мг/м2 внутривенно в течение 46 часов, каждые 2 недели; Gem+NabP: Nab-паклитаксел 125 мг/м2 внутривенно в течение 35 минут с последующим гемцитабином 1000 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. [14] Заявке был присвоен статус орфанного препарата . [14]
Иринотекан получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году [25] и полное одобрение в 1998 году. [26] [27] [28]
Инкапсулированная в липосомы версия иринотекана, продаваемая под торговой маркой Onivyde, была одобрена FDA в октябре 2015 года для лечения метастатического рака поджелудочной железы . [29] [30] Он был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в октябре 2016 года. [7]
Во время разработки он был известен как CPT-11. [ нужна медицинская ссылка ]