stringtranslate.com

Исследование с участием человека

Исследование с заражением человека , также называемое исследованием с заражением или моделью контролируемого заражения человека (CHIM), представляет собой тип клинического испытания вакцины или другого фармацевтического препарата, включающего преднамеренное воздействие на испытуемого тестируемого состояния. [1] [2] [3] Исследования с заражением человека могут быть этически спорными, поскольку они предполагают подвергание испытуемых опасностям, выходящим за рамки потенциальных побочных эффектов тестируемого вещества. [2] [3] Исследования контролируемого заражения человека также используются для изучения вирусов и иммунных реакций. [4] [5]

В середине 20-го и 21-го века число исследований с участием людей увеличивалось. [6] [7] Исследование с участием людей для проверки перспективных вакцин для профилактики COVID-19 рассматривалось в 2020 году несколькими разработчиками вакцин, включая Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ), [8] [9] и было одобрено в Великобритании в 2021 году. [10]

В течение второй половины 20-го и 21-го веков вакцины против примерно 15 основных патогенов были ускоренно исследованы в ходе исследований с участием людей, способствуя разработке вакцин для профилактики холеры , брюшного тифа , сезонного гриппа и других инфекций. [11] С 1980-х годов испытания с участием, в которых сообщалось о побочных эффектах , имели только 0,2% пациентов с серьезными побочными эффектами и не имели смертельных исходов. [6] По словам специалистов по медицинской этике , методы проведения клинических испытаний с участием людей улучшились в 21-м веке, чтобы удовлетворить этические, нормативные требования и требования безопасности, став научно приемлемыми и этически обоснованными, если участники хорошо информированы и добровольно вызываются, а испытания соответствуют установленным строгим требованиям для проведения клинических исследований. [2] [3] [11]

Дизайн

Целью контрольного исследования является ускорение сроков предоставления доказательств безопасности и эффективности терапевтического препарата или вакцины, особенно путем сокращения (до нескольких месяцев) обычно длительной продолжительности испытаний фазы  II–III (обычно много лет). [2] [3] [12] После предварительного доказательства безопасности и эффективности потенциального препарата или вакцины на лабораторных животных и здоровых людях могут быть реализованы контролируемые контрольные исследования, чтобы обойти типичные  исследования фазы III, обеспечивая ускоренный путь к одобрению регулирующими органами тестируемого соединения для широкомасштабной профилактики инфекционного заболевания , такого как COVID-19. [2] [9]

Дизайн контрольного исследования включает в себя, во-первых, одновременное тестирование вакцины-кандидата на иммуногенность и безопасность на лабораторных животных и здоровых взрослых добровольцах (100 или менее) — что обычно является последовательным процессом с использованием животных в первую очередь — и, во-вторых, быстрое продвижение ее эффективной дозы в крупномасштабное  испытание фазы II–III на здоровых добровольцах с низким риском (например, молодых взрослых), которые затем будут намеренно инфицированы болезнью, против которой проводится тестирование, для сравнения с контрольной группой плацебо . [2] [3] [9] В контрольном исследовании вакцины для профилактики инфекционного заболевания участники будут тщательно контролироваться на предмет признаков токсичности и адекватного иммунного ответа , например, путем выработки значительных уровней антител против вируса, вызывающего заболевание. [2] [3] [8]

Этика

Знание истории клинических испытаний с провокацией необходимо, включая испытания, которые были проблемными или даже были связаны со злоупотреблениями. [13] Особые этические проблемы могут возникнуть, когда богатая страна финансирует и организует эти клинические испытания в менее богатой стране. [14]

Два наиболее часто обсуждаемых общих порога риска для участников исследования — это минимизация всех рисков после заражения и избежание серьезных травм. [15] Исследователи обычно настраивают другие пороги для каждого клинического испытания. [15]

Распространенными причинами участия в исследованиях с участием людей являются альтруизм и желание внести вклад в медицинский прогресс. [16] [17] Люди, которые участвуют в этих исследованиях, могут быть более альтруистичными в целом, чем другие, в том числе, возможно, более склонными вносить вклад в свои сообщества другими способами, например, сдавая кровь. [17]

Вакцины от инфекций

Исследования с контрольной пробой использовались для ускорения оценки вакцин против нескольких заболеваний, [3] таких как холера, [18] брюшной тиф, [19] малярия, [20] грипп, [1] стрептококковый фарингит , [21] туберкулез , [22] шигелла , [23] коклюш , [24] и лихорадка денге . [25]

Помимо ускорения клинической оценки свойств вакцины, преимущества использования контрольных исследований для кандидатов на вакцину включают минимизацию смещения, которое по своей сути является частью традиционных когортных исследований , поскольку как воздействие (время заражения, доза контрольного вируса), так и результат (оценка биомаркеров крови ) стандартизированы. [20] К недостаткам относятся высокая стоимость проведения испытания в нескольких местах и ​​сложное управление инфраструктурой для контрольного испытания, особенно для получения национального регулирующего одобрения, организации участников и персонала испытания, а также внедрения лабораторий с квалификациями надлежащей клинической лабораторной практики . [20] Перед началом контрольного исследования спонсор вакцины должен продемонстрировать стандарты надлежащей производственной практики для одобрения использования вакцины-кандидата на людях, включая дорогостоящие токсикологические и иммуногенные испытания. [20] [26] Спонсор вакцины мог потребовать доказательства безопасности и эффективности адъювантов для доставки вакцины, продемонстрировать, каким может быть эффективный график вакцинации, и скоординировать действия с международными регулирующими органами и биоэтиками для одобрения и возможного распространения, что требует скоординированного финансирования и планирования. [20]

COVID-19

Рассматривались исследования с человеческим заражением для ускорения разработки вакцины от COVID-19 на ранних стадиях пандемии, [3] [9] [27] включая одно предложение, внесенное биоэтиком Ниром Эялем , [2] и еще одно предложение изобретателя вакцины против краснухи Стэнли Плоткина с биоэтиком Артуром Капланом . [26] Эти авторы предполагают, что многолетняя продолжительность и многонациональное расположение типичного клинического испытания эффективности фазы III будут продолжаться как обычно, в то время как люди, инфицированные COVID-19, продолжат страдать или умирать. [26] В качестве альтернативы, основанной на появляющихся результатах исследований с заражением вакциной от COVID-19, регулирующие органы могли бы разрешить раннее экстренное использование вакцины, в то время как исследование с заражением продолжит сбор данных для возможного лицензирования. [26]

В мае 2020 года ВОЗ выпустила руководящий документ о критериях проведения клинических испытаний с контрольным заражением и предоставления клинической помощи участникам. [8] После контрольного заражения с использованием вакцины-кандидата или без нее добровольцы будут находиться под пристальным наблюдением в больницах или клиниках, которыми управляют врачи, лечащие людей с заболеванием COVID-19, и при необходимости иметь ресурсы для спасения жизни. [2] [3] [8] Волонтерство для исследования с контрольным заражением вакциной во время пандемии COVID-19 можно сравнить с оказанием неотложной помощи медицинским персоналом для людей, инфицированных COVID-19, пожарных или доноров органов . [2] [3]

Исследования с заражением человека SARS-CoV-2 также проводились для изучения вирусной инфекции и кинетики иммунного ответа при COVID-19. [4] [5] В отличие от исследований на пациентах, исследования с заражением предоставляют уникальную возможность изучить иммунную систему до воздействия вируса, сразу после воздействия и у лиц, которые не заражаются при воздействии. Эти исследования позволили ученым определить биомаркер защиты и обнаружить, что различные отдельные иммунные реакции предшествуют появлению симптомов, включая некоторые, которые также присутствуют у лиц, которые не заражаются при воздействии. [5]

В марте 2024 года было объявлено о финансировании пятилетнего международного консорциума по разработке и проведению исследований с участием людей для мукозальных (блокирующих передачу) вакцин против COVID от имени Программы Европейского союза «Горизонт Европа» и Коалиции по инновациям в области обеспечения готовности к эпидемиям (CEPI). [28] Испытания под названием «Испытание иммунитета к мукозальному коронавирусу у человека» (MusiCC) под руководством Имперского колледжа Лондона планируется провести в Великобритании, Европе, Сингапуре и Соединенных Штатах. [28] Представители консорциума и его Научно-консультативного совета встретились в апреле 2024 года, чтобы начать проект. [29] На этой встрече докладчик из CEPI сказал, что исследования с участием людей являются частью цели по созданию вакцин от новых пандемических заболеваний за 100 дней. [29]

Ссылки

  1. ^ ab Lambkin-Williams, Rob; Noulin, Nicolas; Mann, Alex; Catchpole, Andrew; Gilbert, Anthony S. (22 июня 2018 г.). «Модель вирусного заражения человека: ускорение оценки респираторных противовирусных препаратов, вакцин и новых диагностических средств». Respiratory Research . 19 (1): 123. doi : 10.1186/s12931-018-0784-1 . ISSN  1465-993X. PMC 6013893.  PMID 29929556  .
  2. ^ abcdefghij Eyal N, Lipsitch M, Smith PG (31 марта 2020 г.). «Исследования с участием людей для ускорения лицензирования вакцины против коронавируса». Журнал инфекционных заболеваний . 221 (11): 1752–1756. doi :10.1093/infdis/jiaa152. PMC 7184325. PMID  32232474 . 
  3. ^ abcdefghij Callaway E (апрель 2020 г.). «Следует ли ученым заражать здоровых людей коронавирусом для тестирования вакцин?». Nature . 580 (7801): 17. Bibcode : 2020Natur.580...17C. doi : 10.1038/d41586-020-00927-3. PMID  32218549. S2CID  256820005.
  4. ^ ab Killingley, Ben; Mann, Alex J.; Kalinova, Mariya; Boyers, Alison; Goonawardane, Niluka; Zhou, Jie; Lindsell, Kate; Hare, Samanjit S.; Brown, Jonathan; Frise, Rebecca; Smith, Emma; Hopkins, Claire; Noulin, Nicolas; Löndt, Brandon; Wilkinson, Tom; Harden, Stephen; McShane, Helen; Baillet, Mark; Gilbert, Anthony; Jacobs, Michael; Charman, Christine; Mande, Priya; Nguyen-Van-Tam, Jonathan S.; Semple, Malcolm G.; Read, Robert C.; Ferguson, Neil M.; Openshaw, Peter J.; Rapeport, Garth; Barclay, Wendy S.; Catchpole, Andrew P.; Chiu, Christopher (май 2022 г.). «Безопасность, переносимость и вирусная кинетика во время заражения человека SARS-CoV-2 у молодых взрослых». Nature Medicine . 28 (5): 1031–1041. doi :10.1038/s41591-022-01780-9. hdl : 10044/1/96278 . PMID  35361992 . Получено 12 апреля 2024 г. .
  5. ^ abc Lindeboom, Rik GH; Worlock, Kaylee B.; Dratva, Lisa M.; Yoshida, Masahiro; Scobie, David; Wagstaffe, Helen R.; Richardson, Laura; Wilbrey-Clark, Anna; Barnes, Josephine L.; Kretschmer, Lorenz; Polanski, Krzysztof; Allen-Hyttinen, Jessica; Mehta, Puja; Sumanaweera, Dinithi; Boccacino, Jacqueline M. (июль 2024 г.). «Human SARS-CoV-2 challenge раскрывает локальную и системную динамику ответа». Nature . 631 (8019): 189–198. Bibcode :2024Natur.631..189L. doi :10.1038/s41586-024-07575-x. ISSN  1476-4687. PMC 11222146. PMID 38898278  . 
  6. ^ ab Адамс-Фиппс, Юпитер; Туми, Дэнни; ​​Вичек, Витольд; Шмит, Вирджиния; Уилкинсон, Джеймс; Шолль, Келлер; Ямрозик, Джошуа; Роестенберг, Мета; Манхейм, Дэвид (11 октября 2022 г.). «Систематический обзор испытаний, дизайнов и безопасности на людях». Клинические инфекционные заболевания . 76 (4): 609–619. doi : 10.1093/cid/ciac820 . PMC 9938741. PMID  36219704 . 
  7. ^ Коэн, Джон (18 мая 2016 г.). «Исследования, в которых людей намеренно заражают болезнетворными микробами, на подъеме». Science . 352 (6288): 882–885. doi :10.1126/science.aaf5726.
  8. ^ abcd "Ключевые критерии этической приемлемости исследований с участием людей, инфицированных COVID-19" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. 6 мая 2020 г. . Получено 18 мая 2020 г. .
  9. ^ abcd Коэн, Джон (31 марта 2020 г.). «Ускорить тестирование вакцины от коронавируса, намеренно заражая добровольцев? Не так быстро, предупреждают некоторые ученые». Science . doi :10.1126/science.abc0006. S2CID  216451224 . Получено 19 апреля 2020 г. .
  10. ^ "Первое в мире исследование коронавируса Human Challenge получило этическое одобрение в Великобритании". GOV.UK . Получено 18 февраля 2021 г. .
  11. ^ ab Wade Hemsworth (13 мая 2020 г.). «Исследователь из Макмастера вносит вклад в разработку рекомендаций ВОЗ по тестированию вакцины против COVID-19». Медицинская школа Университета Макмастера, Гамильтон, Канада . Получено 25 мая 2020 г.
  12. ^ Эрик Будман (13 марта 2020 г.). «Клинические испытания вакцины от коронавируса начинаются без обычных данных о животных». STAT . Получено 19 апреля 2020 г.
  13. ^ Мецгер, WG; Эни, H.-J.; Кремснер, PG; Мордмюллер, BG (2019). «Экспериментальные инфекции у людей — исторические и этические размышления». Tropical Medicine & International Health . 24 (12): 1384–1390. doi : 10.1111/tmi.13320 . ISSN  1365-3156. PMID  31654450.
  14. ^ Гордон, СБ; Райланс, Дж; Лак, А; Джамбо, К; Феррейра, ДМ; Манда-Тейлор, Л; Бейон, П; Нгвира, Б; Литтлер, К; Сигер, З; Гибани, М; Гмайнер, М; Роестенберг, М; Мломбе, И; Участники семинара Wellcome Trust CHIM. (2017). «Структура исследований модели контролируемой человеческой инфекции (CHIM) в Малави: отчет о семинаре Wellcome Trust по CHIM в странах с низким доходом, проведенном в Блантайре, Малави». Wellcome Open Research . 2 : 70. doi : 10.12688/wellcomeopenres.12256.1 . PMC 5627502. PMID  29018841 . 
  15. ^ ab Binik, Ariella (май 2020 г.). «Какие риски должны быть допустимы в исследованиях моделей контролируемых человеческих инфекций?». Биоэтика . 34 (4): 420–430. doi :10.1111/bioe.12736. PMID  32115747. S2CID  211727412.
  16. ^ Эбертс, Джейк Д.; Циммер-Харвуд, Пол; Элси, Джеймс У. Б.; Фрейзер-Уркхарт, Аластер; Смайли, Томас (14 августа 2023 г.). «Волонтерство в борьбе с инфекцией: взгляды участников на модель контролируемой человеческой инфекции вирусом гепатита С». Клинические инфекционные заболевания . 77 (Приложение_3): S224–S230. doi :10.1093/cid/ciad350. PMC 10425139 . PMID  37579204 . Получено 1 мая 2024 г. . 
  17. ^ ab Марш, Эбигейл А.; Магальес, Моника; Пилер, Мэтью; Роуз, Софи М.; Дартон, Томас С.; Эяль, Нир; Моррисон, Джош; Шах, Сима К.; Шмит, Вирджиния (2 ноября 2022 г.). «Характеристика альтруистической мотивации у потенциальных добровольцев для испытаний с заражением SARS-CoV-2». PLOS ONE . ​​17 (11): e0275823. Bibcode :2022PLoSO..1775823M. doi : 10.1371/journal.pone.0275823 . PMC 9629635 . PMID  36322529. 
  18. ^ D, Sinclair; K, Abba; K, Zaman; F, Qadri; PM, Graves (16 марта 2011 г.). «Оральные вакцины для профилактики холеры». База данных систематических обзоров Cochrane . 2011 (3): CD008603. doi :10.1002/14651858.CD008603.pub2. PMC 6532691. PMID  21412922 . 
  19. ^ Waddington, Claire S.; Darton, Thomas C.; Woodward, William E.; Angus, Brian; Levine, Myron M.; Pollard, Andrew J. (1 мая 2014 г.). «Улучшение управления и контроля брюшного тифа: обзор исторической роли исследований заражения человека». Journal of Infection . 68 (5): 405–418. doi :10.1016/j.jinf.2014.01.006. ISSN  0163-4453. PMID  24491597.
  20. ^ abcde J, Туджу; Г, Камую; Лм, Мурунги; Фа, Осье (1 октября 2017 г.). «Открытие вакцины-кандидата для следующего поколения вакцин против малярии». Иммунология . 152 (2): 195–206. дои : 10.1111/imm.12780. ПМЦ 5588761 . ПМИД  28646586. 
  21. ^ Осовицки, Джошуа; Аццопарди, Кристи И.; Макинтайр, Лиам; Ривера-Эрнандес, Таня; Онг, Шерил-Линн И.; Бейкер, Сиара; Джиллен, Кристин М.; Уокер, Марк Дж.; Смейстерс, Пьер Р.; Дэвис, Марк Р.; Стир, Эндрю К. (13 февраля 2019 г.). «Модель контролируемой человеческой инфекции фарингита, вызванного стрептококком группы А: какой штамм и почему?». mSphere . 4 (1): e00647–18, /msphere/4/1/mSphere647–18.atom. doi :10.1128/mSphere.00647-18. PMC 6374595 . PMID  30760615. 
  22. ^ МакШейн, Хелен (15 мая 2020 г.). «Модели контролируемого заражения человека: действительно ли возможно заразить людей туберкулезом?». Американский журнал респираторной и интенсивной терапии . 201 (10): 1180–1181. doi : 10.1164/rccm.201912-2408ED. PMC 7233336. PMID  31904993. S2CID  210041310. 
  23. ^ MacLennan, Calman A; Aguilar, Anastazia Older; Steele, A Duncan (9 декабря 2019 г.). «Консенсусный отчет по модели контролируемой инфекции человека шигеллой: введение и обзор». Clinical Infectious Diseases . 69 (Supplement_8): S577–S579. doi :10.1093/cid/ciz886. PMC 6901124 . PMID  31816066. 
  24. ^ Merkel, Tod J (11 июля 2020 г.). «К контролируемой модели заражения человека коклюшем». Клинические инфекционные заболевания . 71 (2): 412–414. doi :10.1093/cid/ciz842. PMC 7353834. PMID  31552410 . 
  25. ^ Роуз, Анурадха; Сехар, Амрита (июль 2019 г.). «Биоэтика создания модели CHIM для разработки вакцины против лихорадки денге». Международный журнал инфекционных заболеваний . 84 : S74–S79. doi : 10.1016/j.ijid.2019.01.013 . PMID  30641207.
  26. ^ abcd Плоткин, Стэнли А.; Каплан, Артур (20 апреля 2020 г.). «Необычные болезни требуют необычных решений». Вакцина . 38 (24): 3987–8. doi :10.1016/j.vaccine.2020.04.039. PMC 7167540. PMID 32331807  . 
  27. ^ "Великобритания планирует стать первой страной, где проведут испытания COVID-19 на людях". BBC News . 20 октября 2020 г.
  28. ^ ab "Глобальный консорциум планирует скоординированные исследования с участием людей в поисках вакцин против коронавируса, блокирующих передачу | CEPI". cepi.net . Получено 1 мая 2024 г.
  29. ^ ab "Консорциум глобальных человеческих проблем под руководством Империи запускает амбициозный 5-летний проект | Imperial News | Imperial College London". Imperial News . 24 апреля 2024 г. Получено 1 мая 2024 г.

Внешние ссылки