stringtranslate.com

йодтиронин дейодиназа

Йодотиронидиндейодиназы ( EC 1.21.99.4 и EC 1.21.99.3) являются подсемейством ферментов дейодиназ , важных для активации и дезактивации гормонов щитовидной железы . Тироксин (T 4 ), предшественник 3,5,3'- трийодтиронина (T 3 ), трансформируется в T 3 под действием дейодиназы. T 3 , связываясь с ядерным рецептором гормона щитовидной железы , влияет на экспрессию генов практически в каждой клетке позвоночных. [2] [3] Йодотирониндейодиназы необычны тем, что эти ферменты содержат селен в форме редкой аминокислоты селеноцистеина . [4] [5] [6]

Эти ферменты не следует путать с йодтирозиндейодиназами , которые также являются дейодиназами, но не являются членами семейства йодтиронинов. Йодтирозиндейодиназы (в отличие от йодтирониндейодиназ) не используют селеноцистеин или селен. Йодтирозиновые ферменты работают с йодированными молекулами с одним остатком тирозина, чтобы очистить йод, и не используют в качестве субстратов молекулы с двумя остатками тирозина различных йодтиронинов .

Активация и деактивация

В тканях дейодиназы могут как активировать, так и инактивировать гормоны щитовидной железы:

Основная часть дейодирования тироксина происходит внутри клеток.

Активность дейодиназы 2 можно регулировать путем убиквитинирования:

D-пропранолол ингибирует тироксин дейодиназу, тем самым блокируя превращение Т4 в Т3 , обеспечивая некоторый, хотя и минимальный, терапевтический эффект. [ необходима цитата ]

Реакции

Структура

Три фермента дейодиназы имеют некоторые общие структурные особенности, хотя идентичность их последовательностей составляет менее 50%. Каждый фермент весит от 29 до 33 кДа. [7] Дейодиназы представляют собой димерные интегральные мембранные белки с отдельными трансмембранными сегментами и большими глобулярными головками (см. ниже). [9] Они разделяют складку TRX, которая содержит активный сайт , включающий редкую аминокислоту селеноцистеин и два остатка гистидина . [7] [10] Селеноцистеин кодируется кодоном UGA, который обычно означает завершение пептида через стоп-кодон. В экспериментах с точечной мутацией с дейодиназой 1 замена UGA на стоп-кодон TAA привела к полной потере функции, в то время как замена UGA на цистеин (TGT) заставила фермент работать с эффективностью около 10% от нормальной. [11] Для того, чтобы UGA считывалась как аминокислота селеноцистеина вместо стоп-кодона, необходимо, чтобы нижестоящая последовательность петли стебля , последовательность вставки селеноцистеина (SECIS), присутствовала для связывания с SECIS-связывающим белком-2 (SBP-2), который связывается с фактором удлинения EFsec. [7] Трансляция селеноцистеина неэффективна, [12] хотя она важна для функционирования фермента. Дейодиназа 2 локализована в мембране ЭР, тогда как дейодиназа 1 и 3 находятся в плазматической мембране. [7]

Родственные каталитические домены дейодиназ 1-3 характеризуются связанной с тиоредоксином пероксиредоксиновой складкой. [13] Ферменты катализируют восстановительное удаление йода, тем самым окисляясь подобно Prx, с последующей восстановительной рециркуляцией фермента.

Типы

У большинства позвоночных существует три типа ферментов, которые могут дейодировать гормоны щитовидной железы :

Функция

Дейодиназа 1 как активирует T 4 для продукции T 3 , так и инактивирует T 4. Помимо ее повышенной функции в продукции экстратиреоидного T 3 у пациентов с гипертиреозом , ее функция изучена меньше, чем у D2 или D3 [2] [7] Дейодиназа 2, расположенная в мембране ЭР, преобразует T 4 в T 3 и является основным источником цитоплазматического пула T 3. [2] Дейодиназа 3 предотвращает активацию T 4 и инактивирует T 3. [9] D2 и D3 играют важную роль в гомеостатической регуляции, поддерживая уровни T 3 в плазме и на клеточном уровне. При гипертиреозе D2 снижается, а D3 повышается для удаления избытка T 3 , в то время как при гипотиреозе D2 повышается, а D3 понижается для повышения цитоплазматических уровней T 3. [2] [7]

Уровни сывороточного Т3 остаются довольно постоянными у здоровых людей, но D2 и D3 могут регулировать внутриклеточные уровни Т3, специфичные для тканей, для поддержания гомеостаза, поскольку уровни Т3 и Т4 могут варьироваться в зависимости от органа. Дейодиназы также обеспечивают пространственный и временной контроль развития уровней гормонов щитовидной железы. Уровни D3 являются самыми высокими на ранних стадиях развития и снижаются со временем, в то время как уровни D2 являются высокими в моменты значительных метаморфических изменений в тканях. Таким образом, D2 обеспечивает выработку достаточного количества Т3 в необходимые моменты времени, в то время как D3 может защищать ткани от чрезмерного воздействия Т3 . [ 12]

Также йодтирониновые дейодиназы (тип 2 и 3; DIO2 и DIO3 соответственно) реагируют на сезонные изменения в секреции мелатонина , вызванной фотопериодом , и регулируют перигипоталамический катаболизм прогормона тироксина (Т4). В длинные летние дни выработка гипоталамического Т3 увеличивается из-за DIO-2-опосредованного преобразования Т4 в биологически активный гормон. Этот процесс позволяет активировать анаболические нейроэндокринные пути, которые поддерживают репродуктивную способность и увеличивают массу тела. Однако во время адаптации к репродуктивно ингибирующим фотопериодам уровни Т3 снижаются из-за перигипоталамической экспрессии DIO3, которая катаболизирует Т4 и Т3 в рецепторно-неактивные амины. [17] [18]

Дейодиназа 2 также играет важную роль в термогенезе в бурой жировой ткани (BAT). В ответ на симпатическую стимуляцию, падение температуры или перекармливание BAT, D2 усиливает окисление жирных кислот и разобщает окислительное фосфорилирование через разобщающий белок, вызывая выработку тепла митохондриями. D2 увеличивается во время холодового стресса в BAT и увеличивает внутриклеточные уровни T 3. В моделях с дефицитом D2 дрожь является поведенческой адаптацией к холоду. Однако выработка тепла гораздо менее эффективна, чем разобщающее окисление липидов. [19] [20]

Актуальность заболевания

При кардиомиопатии сердце возвращается к фетальному генному программированию из-за перегрузки сердца. Как и во время развития плода, уровни гормонов щитовидной железы низкие в перегруженной сердечной ткани при локальном гипотиреозе, с низкими уровнями дейодиназы 1 и дейодиназы 2. Хотя уровни дейодиназы 3 в нормальном сердце, как правило, низкие, при кардиомиопатии активность дейодиназы 3 увеличивается, чтобы снизить оборот энергии и потребление кислорода. [7]

Гипотиреоз — это заболевание, диагностируемое по снижению уровня сывороточного тироксина (Т4 ) . Проявление у взрослых приводит к снижению метаболизма, увеличению веса и нейропсихиатрическим осложнениям. [21] В процессе развития гипотиреоз считается более серьезным и приводит к нейротоксичности в виде кретинизма или других когнитивных расстройств человека, [22] измененному метаболизму и недоразвитым органам. Лекарства и воздействие окружающей среды могут привести к гипотиреозу с изменением активности фермента дейодиназы. Лекарственное средство иопаноевая кислота (IOP) снизило пролиферацию кожных клеток путем ингибирования фермента дейодиназы типа 1 или 2, уменьшая преобразование Т4 в Т3 . Экологический химикат DE-71, бромированный антипирен пентаБДЭ ПБДЭ, снизил транскрипцию гепатической дейодиназы I и активность фермента у новорожденных крыс с гипотиреозом. [23]

Количественная оценка активности ферментов

In vitro , включая эксперименты с культурой клеток , активность дейодирования определяется путем инкубации клеток или гомогенатов с большим количеством меченого тироксина (T 4 ) и требуемыми косубстратами . В качестве меры дейодирования определяется и выражается продукция радиоактивного йода и других физиологических метаболитов , в частности T 3 или обратного T 3 (например, как фмоль/мг белка/минуту). [24] [25]

In vivo активность дейодирования оценивается по равновесным уровням свободного T3 и свободного T4 . Простым приближением является соотношение T3/T4, [ 26 ] более сложный подход заключается в расчете суммарной активности периферических дейодиназ (SPINA-GD) из свободного T4 , свободного T3 и параметров связывания белков , диссоциации и кинетики гормонов. [27] [28] [ 29] [30] В нетипичных случаях этот последний подход может выиграть от измерений TBG , но обычно требует только измерения TSH, fT3 и fT4, и как таковой не имеет дополнительных лабораторных требований, помимо измерения того же самого.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (июль 2014 г.). «Кристаллическая структура селеноцистеин-зависимой йодтиронин-дейодиназы млекопитающих предполагает пероксиредоксин-подобный каталитический механизм». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (29): 10526–31. Bibcode : 2014PNAS..11110526S. doi : 10.1073/pnas.1323873111 . PMC  4115520. PMID  25002520 .
  2. ^ abcd Bianco AC, Kim BW (октябрь 2006 г.). «Дейодиназы: последствия локального контроля действия тиреоидных гормонов». Журнал клинических исследований . 116 (10): 2571–9. doi :10.1172/JCI29812. PMC 1578599. PMID  17016550 . 
  3. ^ Wu Y, Koenig RJ (август 2000 г.). «Регуляция генов тиреоидным гормоном». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 11 (6): 207–11. doi :10.1016/s1043-2760(00)00263-0. PMID  10878749. S2CID  44602986.
  4. ^ Köhrle J (январь 2000 г.). «Семейство селеноферментов изоферментов дейодиназы контролирует локальную доступность гормонов щитовидной железы». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 1 (1–2): 49–58. doi :10.1023/A:1010012419869. PMID  11704992. S2CID  42616219.
  5. ^ Köhrle J (май 1999). «Локальная активация и инактивация гормонов щитовидной железы: семейство дейодиназ». Молекулярная и клеточная эндокринология . 151 (1–2): 103–19. doi :10.1016/S0303-7207(99)00040-4. PMID  10411325. S2CID  11333443.
  6. ^ Köhrle J (декабрь 2000 г.). «Семейство дейодиназ: селеноферменты, регулирующие доступность и действие гормонов щитовидной железы». Cellular and Molecular Life Sciences . 57 (13–14): 1853–63. doi :10.1007/PL00000667. PMC 11147027 . PMID  11215512. S2CID  40148034. 
  7. ^ abcdefghij Геребен Б., Завацкий А.М., Рибич С., Ким Б.В., Хуанг С.А., Симонидес В.С. и др. (декабрь 2008 г.). «Клеточная и молекулярная основа передачи сигналов гормонов щитовидной железы, регулируемой дейодиназой». Эндокринные обзоры . 29 (7): 898–938. дои : 10.1210/er.2008-0019. ПМК 2647704 . ПМИД  18815314. 
  8. ^ Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, Callebaut I, Christoffolete MA, Kim BW и др. (июль 2005 г.). «Субъединица WSB-1 убиквитинлигазы, индуцируемая Hedgehog, модулирует активацию тиреоидного гормона и секрецию PTHrP в развивающейся пластинке роста». Nature Cell Biology . 7 (7): 698–705. doi :10.1038/ncb1272. PMC 1761694 . PMID  15965468. 
  9. ^ ab Bianco AC. «Действие гормона щитовидной железы начинается и заканчивается дейодированием». Bianco Lab & The University of Miami . Получено 2011-05-08 .
  10. ↑ Вальверде С., Крото В., Лафлер Г.Дж., Ороско А., Жермен Д.Л. (февраль 1997 г.). «Клонирование и экспрессия 5'-йодтирониндейодиназы из печени Fundulus Heterclitus». Эндокринология . 138 (2): 642–8. дои : 10.1210/endo.138.2.4904 . ПМИД  9002998.
  11. ^ Berry MJ, Banu L, Larsen PR (январь 1991). «Иодотирониндейодиназа типа I — это фермент, содержащий селеноцистеин». Nature . 349 (6308): 438–40. Bibcode :1991Natur.349..438B. doi :10.1038/349438a0. PMID  1825132. S2CID  4338963.
  12. ^ ab St Germain DL, Galton VA (август 1997). «Семейство селенопротеинов дейодиназы». Thyroid . 7 (4): 655–68. doi :10.1089/thy.1997.7.655. PMID  9292958.
  13. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (июль 2014 г.). «Кристаллическая структура селеноцистеин-зависимой йодтиронин-дейодиназы млекопитающих предполагает пероксиредоксин-подобный каталитический механизм». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (29): 10526–31. Bibcode : 2014PNAS..11110526S. doi : 10.1073/pnas.1323873111 . PMC 4115520. PMID  25002520 . 
  14. ^ Moreno M, Berry MJ, Horst C, Thoma R, Goglia F, Harney JW и др. (май 1994 г.). «Активация и инактивация гормона щитовидной железы йодтирониндейодиназой I типа». FEBS Letters . 344 (2–3): 143–6. doi : 10.1016/0014-5793(94)00365-3 . PMID  8187873.
  15. ^ Холторф К (2012). «Дейодиназы». Национальная академия гипотиреоза.
  16. ^ Каплан ММ (март 1984). «Роль дейодирования тиреоидных гормонов в регуляции гипоталамо-гипофизарной функции». Нейроэндокринология . 38 (3): 254–60. doi :10.1159/000123900. PMID  6371572.
  17. ^ Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL и др. (июнь 2019 г.). «Секвенирование генома и анализ транскриптома гипоталамуса сибирского хомяка выявляют механизмы сезонного энергетического баланса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (26): 13116–13121. Bibcode : 2019PNAS..11613116B. doi : 10.1073/pnas.1902896116 . PMC 6600942. PMID  31189592 . 
  18. ^ Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A и др. (август 2007 г.). «Катаболизм гипоталамического тиреоидного гормона действует как привратник для сезонного контроля веса тела и воспроизводства». Эндокринология . 148 (8): 3608–17. doi : 10.1210/en.2007-0316 . PMID  17478556.
  19. ^ Bianco AC, Silva JE (январь 1987). «Внутриклеточное преобразование тироксина в трийодтиронин необходимо для оптимальной термогенной функции бурой жировой ткани». Журнал клинических исследований . 79 (1): 295–300. doi :10.1172/JCI112798. PMC 424048. PMID 3793928  . 
  20. ^ de Jesus LA, Carvalho SD, Ribeiro MO, Schneider M, Kim SW, Harney JW и др. (ноябрь 2001 г.). «Дейодиназа йодтиронина 2-го типа необходима для адаптивного термогенеза в бурой жировой ткани». Журнал клинических исследований . 108 (9): 1379–85. doi :10.1172/JCI13803. PMC 209445. PMID  11696583 . 
  21. ^ Kirkegaard C, Faber J (январь 1998). «Роль гормонов щитовидной железы при депрессии». European Journal of Endocrinology . 138 (1): 1–9. doi : 10.1530/eje.0.1380001 . PMID  9461307.
  22. ^ Бербель П., Наварро Д., Аусо Э., Вареа Э., Родригес А.Е., Баллеста Дж.Дж. и др. (июнь 2010 г.). «Роль поздних материнских гормонов щитовидной железы в развитии коры головного мозга: экспериментальная модель недоношенности человека». Кора головного мозга . 20 (6): 1462–75. дои : 10.1093/cercor/bhp212. ПМЦ 2871377 . ПМИД  19812240. 
  23. ^ Szabo DT, Richardson VM, Ross DG, Diliberto JJ, Kodavanti PR, Birnbaum LS (январь 2009 г.). «Влияние перинатального воздействия PBDE на печеночную фазу I, фазу II, фазу III и экспрессию гена дейодиназы 1, участвующего в метаболизме тиреоидных гормонов у детенышей крыс-самцов». Toxicological Sciences . 107 (1): 27–39. doi :10.1093/toxsci/kfn230. PMC 2638650 . PMID  18978342. 
  24. ^ Steinsapir J, Harney J, Larsen PR (декабрь 1998 г.). «Иодтиронин дейодиназа типа 2 в клетках опухоли гипофиза крысы инактивируется в протеасомах». Журнал клинических исследований . 102 (11): 1895–9. doi :10.1172/JCI4672. PMC 509140. PMID  9835613 . 
  25. ^ Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A, Zuidwijk MJ, Visser TJ и др. (март 2008 г.). «Индуцированный гипоксией фактор индуцирует локальную инактивацию тиреоидных гормонов во время гипоксически-ишемического заболевания у крыс». Журнал клинических исследований . 118 (3): 975–83. doi :10.1172/JCI32824. PMC 2230657. PMID  18259611 . 
  26. ^ Mortoglou A, Candiloros H (2004). «Соотношение трийодтиронина и тироксина в сыворотке (T3/T4) при различных заболеваниях щитовидной железы и после заместительной терапии левотироксином». Гормоны . 3 (2): 120–6. doi :10.14310/horm.2002.11120. PMID  16982586.
  27. ^ Дитрих JW (2002). Der Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis . Берлин, Германия: Logos-Verlag Berlin. ISBN 978-3-89722-850-4. OCLC  50451543. OL  24586469M. 3897228505.
  28. ^ Rosolowska-Huszcz D, Kozlowska L, Rydzewski A (август 2005 г.). «Влияние диеты с низким содержанием белка на синдром нетиреоидного заболевания при хронической почечной недостаточности». Endocrine . 27 (3): 283–8. doi :10.1385/ENDO:27:3:283. PMID  16230785. S2CID  25630198.
  29. ^ Дитрих, JW; Ландграф-Менде, Г; Виора, Э; Хацитомарис, А; Кляйн, Х.Х.; Мидгли, Дж. Э.; Херманн, Р. (2016). «Расчетные параметры гомеостаза щитовидной железы: новые инструменты дифференциальной диагностики и клинических исследований». Границы эндокринологии . 7:57 . дои : 10.3389/fendo.2016.00057 . ПМЦ 4899439 . ПМИД  27375554. 
  30. ^ Chatzitomaris, A; Hoermann, R; Midgley, JE; Hering, S; Urban, A; Dietrich, B; Abood, A; Klein, HH; Dietrich, JW (2017). «Адаптивные реакции аллостаза щитовидной железы тиреотропного контроля обратной связи в условиях напряжения, стресса и программирования развития». Frontiers in Endocrinology . 8 : 163. doi : 10.3389/fendo.2017.00163 . PMC 5517413. PMID  28775711 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки