stringtranslate.com

Казеинкиназа 2

Казеинкиназа 2 ( EC 2.7.11.1) (CK2/CSNK2) — это селективная по серину/треонину протеинкиназа , которая участвует в контроле клеточного цикла, репарации ДНК , регуляции циркадного ритма и других клеточных процессах. Дерегуляция CK2 связана с онкогенезом как потенциальным механизмом защиты для мутировавших клеток. Правильная функция CK2 необходима для выживания клеток, поскольку не было успешно создано ни одной модели нокаута. [1]

Структура

Ленточная структура тетрамера CK2, содержащая две α- и две β-субъединицы

CK2 обычно выглядит как тетрамер из двух α-субъединиц; α имеет массу 42 кДа, а α' - 38 кДа, и двух β-субъединиц, каждая весом 28 кДа. [1] Регуляторный домен β имеет только одну изоформу [2] и, следовательно, внутри тетрамера будет две β-субъединицы. Каталитические α-домены выглядят как вариант α или α' и могут быть образованы либо в гомодимерном (α и α, или α' и α') образовании, либо в гетеродимерном (α и α') образовании. [2] Стоит отметить, что другие β-изоформы были обнаружены у других организмов, но не у людей. [2]

Субъединицы α не требуют функционирования регуляторных субъединиц β, что позволяет димерам формировать каталитические домены независимо от транскрипции субъединицы β. Присутствие этих субъединиц α оказывает влияние на цели фосфорилирования CK2. [3] Было обнаружено функциональное различие между α и α', но точная природа различий пока не полностью изучена. Примером является то, что каспаза 3 предпочтительно фосфорилируется тетрамерами на основе α', а не тетрамерами на основе α. [3]

Функция

CK2 — это протеинкиназа, ответственная за фосфорилирование субстратов в различных путях внутри клетки; в качестве источника фосфата могут использоваться АТФ или ГТФ . [1] CK2 имеет двойную функциональность, участвуя в росте/пролиферации клеток и подавлении апоптоза . [1] Антиапоптотическая функция CK2 заключается в продолжении клеточного цикла; от фазы G1 до контрольных точек S и от фазы G2 до фазы M. [2] Эта функция достигается путем защиты белков от апоптоза, опосредованного каспазой, посредством фосфорилирования участков, прилегающих к участку расщепления каспазы, блокируя активность белков каспазы. CK2 также защищает от апоптоза, вызванного лекарственными средствами, с помощью аналогичных методов, но это не так хорошо изучено. [2] Исследования нокдауна как субъединиц α, так и α' были использованы для проверки этой антиапоптотической функции.

Важные события фосфорилирования, также регулируемые CK2, обнаруживаются в путях восстановления повреждений ДНК и множественных стресс-сигнальных путях. Примерами являются фосфорилирование p53 или MAPK [2] , которые оба регулируют множество взаимодействий в пределах соответствующих клеточных путей.

Другим признаком раздельной функции субъединиц α является то, что у мышей, у которых отсутствует CK2α', наблюдается дефект в морфологии развивающихся сперматозоидов. [4]

Регулирование

Хотя мишени CK2 преимущественно расположены в ядре, сам белок локализуется как в ядре, так и в цитоплазме. [1] Сообщалось, что активность казеинкиназы 2 активируется после активации сигнального пути Wnt. [5] Чувствительный к коклюшному токсину G-белок и Dishevelled, по-видимому, являются посредниками между Wnt-опосредованной активацией рецептора Frizzled и активацией CK2. Необходимо провести дополнительные исследования по регуляции этого белка из-за сложности функции и локализации CK2.

Было показано, что фосфорилирование CK2α T344 ингибирует его протеасомную деградацию и поддерживает связывание с Pin1 . O -GlcNAcylation в S347 противодействует этому фосфорилированию и ускоряет деградацию CK2α. [6] Также было показано, что O -GlcNAcylation CK2α изменяет фосфопротеом, в частности, включая многие регуляторы хроматина, такие как HDAC1 , HDAC2 и HCFC1 . [7]

Роль в опухолеобразовании

Среди множества субстратов, которые могут быть изменены CK2, многие из них были обнаружены в повышенной распространенности при раке груди, легких, толстой кишки и простаты. [3] Повышенная концентрация субстратов в раковых клетках предполагает вероятное преимущество выживания клетки, и активация многих из этих субстратов требует CK2. Кроме того, антиапоптотическая функция CK2 позволяет раковой клетке избежать клеточной смерти и продолжить пролиферацию. Наличие ролей в регуляции клеточного цикла может также указывать на роль CK2 в обеспечении прогрессирования клеточного цикла, когда в норме оно должно было бы быть остановлено. Это также продвигает CK2 как возможную терапевтическую цель для противораковых препаратов. При добавлении с другими мощными противораковыми методами лечения ингибитор CK2 может повысить эффективность другой терапии, позволяя апоптозу, вызванному лекарственными средствами, происходить с нормальной скоростью. [3]

Роль в вирусной инфекции

В клетках Caco-2 , инфицированных SARS-CoV-2 (COVID-19) , фосфорилазная активность CK2 увеличивается, что приводит к фосфорилированию нескольких белков цитоскелета. Эти инфицированные клетки также демонстрируют выступы филоподий , содержащие CK2, связанные с почкующимися вирусными частицами. Следовательно, выступы могут помогать вирусу заражать соседние клетки. В этих же клетках ингибитор CK2 силмитасертиб продемонстрировал мощную противовирусную активность. [8] Senhwa Biosciences и Национальные институты здравоохранения США объявили, что они оценят эффективность силмитасертиба при лечении инфекций COVID-19. [9]

Субъединицы белка

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Ahmad KA, Wang G, Unger G, Slaton J, Ahmed K (2008). "Протеинкиназа CK2 — ключевой супрессор апоптоза". Advances in Enzyme Regulation . 48 : 179–187. doi : 10.1016/j.advenzreg.2008.04.002. PMC  2593134. PMID  18492491 .
  2. ^ abcdef Litchfield DW (январь 2003 г.). «Протеинкиназа CK2: структура, регуляция и роль в принятии клеточных решений о жизни и смерти». The Biochemical Journal . 369 (Pt 1): 1–15. doi :10.1042/BJ20021469. PMC 1223072 . PMID  12396231. 
  3. ^ abcd Rabalski AJ, Gyenis L, Litchfield DW (июнь 2016 г.). «Молекулярные пути: появление протеинкиназы CK2 (CSNK2) как потенциальной мишени для ингибирования путей выживания и реагирования на повреждение ДНК и восстановления в раковых клетках». Clinical Cancer Research . 22 (12): 2840–2847. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1314 . PMID  27306791.
  4. ^ Xu X, Toselli PA, Russell LD, Seldin DC (сентябрь 1999 г.). «Глобозооспермия у мышей, лишенных каталитической субъединицы казеинкиназы II альфа». Nature Genetics . 23 (1): 118–121. doi :10.1038/12729. PMID  10471512. S2CID  21363944.
  5. ^ Gao Y, Wang HY (июль 2006 г.). «Казеинкиназа 2 активируется и необходима для передачи сигналов Wnt/бета-катенина». Журнал биологической химии . 281 (27): 18394–18400. doi : 10.1074/jbc.M601112200 . PMID  16672224.
  6. ^ Tarrant MK, Rho HS, Xie Z, Jiang YL, Gross C, Culhane JC и др. (январь 2012 г.). «Регулирование CK2 фосфорилированием и O-GlcNAcylation, выявленное полусинтезом». Nature Chemical Biology . 8 (3): 262–269. doi :10.1038/nchembio.771. PMC 3288285 . PMID  22267120. 
  7. ^ Schwein PA, Ge Y, Yang B, D'Souza A, Mody A, Shen D, Woo CM (май 2022 г.). «Запись и стирание O-GlcNAc на казеинкиназе 2 альфа изменяет фосфопротеом». ACS Chemical Biology . 17 (5): 1111–1121. doi :10.1021/acschembio.1c00987. PMC 9647470 . PMID  35467332. 
  8. ^ Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Correa Marrero M и др. (август 2020 г.). «Глобальный ландшафт фосфорилирования инфекции SARS-CoV-2». Cell . 182 (3): 685–712.e19. doi : 10.1016/j.cell.2020.06.034 . PMC 7321036 . PMID  32645325. 
  9. ^ "Senhwa Biosciences и NIH совместно разработают препарат от COVID-19". BioSpectrum . 27 апреля 2020 г.