stringtranslate.com

Карбидопа

Карбидопа ( Лодосин ) — это препарат, назначаемый людям с болезнью Паркинсона для ингибирования периферического метаболизма леводопы . Это свойство имеет важное значение, поскольку позволяет большей части вводимой леводопы пересекать гематоэнцефалический барьер для воздействия на центральную нервную систему, вместо того, чтобы периферически метаболизироваться в вещества, неспособные преодолеть этот барьер .

Фармакология

Карбидопа ингибирует ароматическую декарбоксилазу L -аминокислот (ДОФА-декарбоксилазу или ДДК), [1] фермент, важный для биосинтеза L -триптофана в серотонин и для биосинтеза L -ДОФА в дофамин (ДА). ДДК существует как за пределами (периферия тела), так и в пределах гематоэнцефалического барьера .

Карбидопа используется для лечения, среди прочего, болезни Паркинсона (БП), состояния, характеризующегося гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции . Повышенная доступность дофамина может повысить эффективность оставшихся нейронов и на время облегчить симптомы. Фармакологическая цель состоит в том, чтобы доставить экзогенный предшественник дофамина, известный как леводопа/ L -ДОФА, в мозг пациентов с дефицитом дофамина. Леводопа/ L -ДОФА может пересекать гематоэнцефалический барьер, но дофамин не может. Использование карбидопы кажется нелогичным при болезни Паркинсона (БП), поскольку она предотвращает преобразование DDC леводопы/ L -ДОФА в дофамин. Однако, экзогенно поставляемая, леводопа/ L -ДОФА метаболизируется периферически в свой активный метаболит дофамин, прежде чем достичь гематоэнцефалического барьера. Таким образом, мозг PD, испытывающий дефицит дофамина, не будет получать столько своего пролекарственного предшественника леводопы/ L - ДОФА из-за периферического распада DDC. Однако карбидопа может снижать периферическое преобразование DDC леводопы/ L -ДОФА до того, как оно пересечет гематоэнцефалический барьер. Карбидопа действует как периферический ингибитор DDC, поскольку сама карбидопа не может пересечь гематоэнцефалический барьер. Другими словами, карбидопа не влияет на преобразование DDC мозга леводопы/ L -ДОФА в дофамин. В конечном итоге большая часть экзогенно поставляемой леводопы/ L -ДОФА достигает мозга. В продаже имеются комбинации карбидопы/леводопы для лечения дефицита центрального дофамина.

Наряду с карбидопой, другими ингибиторами ДДК являются бенсеразид (Ro-4-4602), дифторметилдопа и α-метилдопа .

Фармакология 2

Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое соединение, малорастворимое в воде, с молекулярной массой 244,3. Химически он обозначается как моногидрат N- амино-α-метил-3-гидрокси- L -тирозина. Его эмпирическая формула - C10H14N2O4 • H2O . При использовании в тандеме с L -ДОПА ( также известной как леводопа , предшественник дофамина , преобразующийся в организме в дофамин) он увеличивает период полураспада леводопы в плазме с 50 минут до 1½ часов. Карбидопа не может пересекать гематоэнцефалический барьер, поэтому она ингибирует только периферический ДДК. Таким образом, он предотвращает преобразование L -ДОПА в дофамин на периферии. Это снижает побочные эффекты, вызываемые дофамином на периферии, а также увеличивает концентрацию L-ДОПА и дофамина в мозге.

Комбинация карбидопы/леводопы имеет торговые наименования Kinson , Sinemet , Pharmacopa и Atamet ; в то время как Сталево представляет собой комбинацию с энтакапоном , который повышает биодоступность карбидопы и леводопы.

Карбидопа чаще всего используется как метод ингибирования активности ДОФА-декарбоксилазы. Это фермент, который расщепляет L -ДОФА на периферии и преобразует его в дофамин. Это приводит к тому, что вновь образованный дофамин не может пересекать гематоэнцефалический барьер, и эффективность лечения L -ДОФА значительно снижается. Карбидопа снижает количество леводопы, необходимое для получения заданного ответа, примерно на 75% и при введении с леводопой увеличивает как уровень в плазме, так и период полувыведения леводопы в плазме, а также снижает уровень дофамина и гомованилиновой кислоты в плазме и моче. Период полувыведения леводопы в присутствии карбидопы составляет около 1,5 часов. После SINEMET CR кажущийся период полувыведения леводопы может быть продлен из-за непрерывной абсорбции. Это чрезвычайно полезно при лечении симптомов болезни Паркинсона, поскольку количество леводопы, вводимое пациенту, может быть значительно уменьшено. Такое снижение дозировки чрезвычайно полезно из-за побочных эффектов, которые могут возникнуть при передозировке L -ДОФА в организме.

Карбидопа также используется в сочетании с 5-гидрокситриптофаном (5-HTP) , природной аминокислотой, которая является предшественником нейротрансмиттера серотонина и промежуточным продуктом в метаболизме триптофана . Карбидопа, которая используется при PD для предотвращения превращения леводопы в дофамин, предотвращает метаболизм 5-HTP в печени и вызывает снижение уровня серотонина в крови. [ необходима цитата ] Исследования показывают, что совместное введение 5-HTP и карбидопы значительно увеличивает уровень 5-HTP в плазме. Было зарегистрировано несколько случаев заболевания, похожего на склеродермию, у пациентов, использующих карбидопу и 5-HTP. [2] В Европе 5-HTP назначают вместе с карбидопой для предотвращения превращения 5-HTP в серотонин до тех пор, пока он не достигнет мозга. [ необходима цитата ]

Синтез

Синтез карбидопы: [3] [4] [5]  ; [6] Chemerda et al., патент США 3,462,536 ( Merck & Co. ). L-форма. [7] [8]

Синтез начинается с модифицированной реакции Штрекера с использованием гидразина и цианида калия на арилацетоне ( 1 ) для получения 2. Затем его гидролизуют холодной HCl для получения карбоксамида 3. Более интенсивный гидролиз с 48% HBr расщепляет амидную связь и арильную эфирную группу для получения карбидопы ( 4 ).

Ссылки

  1. ^ Gilbert JA, Frederick LM, Ames MM (ноябрь 2000 г.). «Ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот карбидопа селективно цитотоксичен для клеток легочного карциноида и мелкоклеточной карциномы легких человека». Clinical Cancer Research . 6 (11): 4365–4372. PMID  11106255.
  2. ^ "Присоединяйтесь к Truestar сейчас и достигните полного здоровья и снижения веса прямо сейчас!". Архивировано из оригинала 2014-01-08 . Получено 2014-01-09 .
  3. ^ Sletzinger M, Chemerda JM, Bollinger FW (март 1963). «Мощные ингибиторы декарбоксилазы. Аналоги метилдопы». Журнал медицинской химии . 6 (2): 101–103. doi :10.1021/jm00338a003. PMID  14188777.
  4. ^ Каради С., Ли М. Г., Пайнс С. Х., Слетцингер М. (1971). «Синтез D- и L-α-(3,4-дигидроксибензил)-α-гидразинопропионовой кислоты путем разрешения». Журнал органической химии . 36 (14): 1946–1948. doi :10.1021/jo00813a023.
  5. ^ Каради С., Ли М. Г., Пайнс С. Х., Слетцингер М. (1971). «Синтез L-α-(3,4-дигидроксибензил)-α-гидразинопропионовой кислоты из оптически активных предшественников путем N-гомологизации». Журнал органической химии . 36 (14): 1949–1951. doi :10.1021/jo00813a024.
  6. ^ GB 940596, Chemerda JM, Sletzinger M, Bollinger FW, «α-гидразинокислоты», опубликовано 30 октября 1963 г., передано Merck & Co. Inc. 
  7. ^ DE 2062285, Каради С., Пайнс Ш., Ли М.Г., Слетцингер М., Аллегретти Дж.Э., Вильдман-младший А.С., «L-α-гидразино-β-фенилпропионсауре-Verbindungen enthaltendes Arzneimittel [соединения L-альфа-гидразино-бета-фенилпропионовой кислоты, ингибиторы декарбоксилазы]», опубликовано 1 июля 1971 г., передано компании Merck & Co. Inc. 
  8. ^ DE 2062332, Каради С., Пайнс Ш., Ли М.Г., Слетцингер М., Аллегретти Дж.Э., Вильдман младший А.С., «L-α-гидразино-β-фенилпропионовая кислота-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung [L-альфа-гидразино-бета-фенилпропионовая кислота] кислотные соединения и способы их получения]», опубликовано 15 июля 1971 г., передано компании Merck & Co. Inc. 

Внешние ссылки