stringtranslate.com

Карбоксилэстераза 1

Карбоксилэстераза печени 1, также известная как карбоксилэстераза 1 (CES1, hCE-1 или CES1A1), представляет собой фермент , который у людей кодируется геном CES1 . [5] [6] Белок также исторически известен как сериновая эстераза 1 (SES1), эстераза моноцитов и гидролаза эфира холестерина (CEH). Для этого гена были обнаружены три варианта транскрипта, кодирующие три различные изоформы. [6] Различные белковые продукты из изоформ a, b и c имеют размер от 568, 567 и 566 аминокислот соответственно.

CES1 присутствует в большинстве тканей, его уровень выше в печени, а уровень ниже в желудочно-кишечном тракте . [7]

Функция

Карбоксилэстераза 1 — это сериновая эстераза и член большого мультигенного семейства карбоксилэстераз . Она также является частью семейства альфа/бета-фолд-гидролаз . [7] Эти ферменты отвечают за гидролиз ксенобиотиков и наркотиков , содержащих эфирные и амидные связи, таких как кокаин и героин. Они также гидролизуют длинноцепочечные эфиры жирных кислот и тиоэфиры . В рамках метаболизма фазы II полученные карбоксилаты затем часто конъюгируются другими ферментами для повышения растворимости и в конечном итоге выводятся.

Известно, что этот фермент гидролизует ароматические и алифатические эфиры и может управлять уровнями этерификации клеточного холестерина. Он также может играть роль в детоксикации легких и/или защите центральной нервной системы от эфирных или амидных соединений. [6]

Белок содержит аминокислотную последовательность на своем N-конце, которая отправляет его в эндоплазматический ретикулум , где C-концевая последовательность может связываться с рецептором KDEL . [7]

Клиническое значение

Дефицит карбоксилэстеразы 1 может быть связан с неходжкинской лимфомой или В-клеточным лимфолейкозом . Ингибирование CES1, в частности, органофосфатами снижает активность моноцитов по уничтожению опухолей. [8] [9] Потеря этого белка в моноцитах является одним из продуктов отравления органофосфатами . [9]

CES1 может активировать или дезактивировать различные препараты. CES1 отвечает за активацию многих пролекарств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), осельтамивир и дабигатран. [10] [11] [12] [13] Генетические варианты CES1 могут существенно влиять как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику препаратов, метаболизируемых CES1, таких как метилфенидат и клопидогрель . [14] Способность CES1 метаболизировать героин и кокаин среди других препаратов предполагает терапевтическую роль фермента. [15]

Интерактивная карта маршрутов

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000262243 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198848, ENSG00000262243 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000056973 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Zschunke F, Salmassi A, Kreipe H, Buck F, Parwaresch MR, Radzun HJ (август 1991 г.). "cDNA cloning and characteristics of human monocyte/macrophage serine esterase-1". Blood . 78 (2): 506–12. doi : 10.1182/blood.V78.2.506.506 . PMID  2070086.
  6. ^ abc "Ген Entrez: CES1 карбоксилэстераза 1 (сериновая эстераза 1 моноцитов/макрофагов)".
  7. ^ abc Imai T (июнь 2006 г.). «Изоферменты человеческой карбоксилэстеразы: каталитические свойства и рациональный дизайн лекарств». Метаболизм и фармакокинетика лекарств . 21 (3): 173–185. doi :10.2133/dmpk.21.173. PMID  16858120.
  8. ^ Эртель Дж., Хагнер Г., Кастнер М., Хун Д. (декабрь 1985 г.). «Значение альфа-нафтилацетатэстераз для различных функций моноцитов». Br J Гематол . 61 (4): 717–26. doi :10.1111/j.1365-2141.1985.tb02886.x. PMID  4084460. S2CID  84899499.
  9. ^ ab Markey GM (февраль 2011 г.). «Карбоксилэстераза 1 (Ces1): от маркера моноцитов до основного игрока». J Clin Pathol . 64 (2): 107–9. doi :10.1136/jcp.2010.084657. PMID  21177752. S2CID  32622794.
  10. ^ Zhu HJ, Appel DI, Johnson JA, Chavin KD, Markowitz JS (январь 2009 г.). «Роль карбоксилэстеразы 1 и влияние природных генетических вариантов на гидролиз трандолаприла». Biochem Pharmacol . 77 (7): 1266–72. doi :10.1016/j.bcp.2008.12.017. PMID  19185566.
  11. ^ Томсен Р., Расмуссен Х.Б., Линнет К., Консорциум INDICES (январь 2014 г.). «Метаболизм лекарств in vitro с помощью человеческой карбоксилэстеразы 1: фокус на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента». Drug Metab Dispos . 42 (1): 126–33. doi :10.1124/dmd.113.053512. PMID  24141856. S2CID  206496779.
  12. ^ Zhu HJ, Markowitz JS (февраль 2009 г.). «Активация противовирусного пролекарства осельтамивира нарушается двумя недавно идентифицированными вариантами карбоксилэстеразы 1». Drug Metab Dispos . 37 (2): 264–7. doi :10.1124/dmd.108.024943. PMID  19022936. S2CID  9277216.
  13. ^ Паре Г, Эрикссон Н, Лер Т, Коннолли С, Эйкельбум Дж, Изековиц МД, Аксельссон Т, Харттер С, Олдгрен Дж, Рейли П, Зигбан А, Сиванен А.С., Ваделиус С, Ваделиус М, Зимдал-Геллинг Х, Юсуф С. , Валлентин Л. (апрель 2013 г.). «Генетические детерминанты уровня дабигатрана в плазме и их связь с кровотечением». Тираж . 127 (13): 1404–12. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233 . ПМИД  23467860.
  14. ^ Zhu HJ, Patrick KS, Yuan HJ, Wang JS, Donovan JL, DeVane CL, Malcolm R, Johnson JA, Youngblood GL, Sweet DH, Langaee TY, Markowitz JS (июнь 2008 г.). «Две мутации гена CES1 приводят к дисфункциональной активности карбоксилэстеразы 1 у человека: клиническое значение и молекулярная основа». Am J Hum Genet . 82 (6): 1241–8. doi :10.1016/j.ajhg.2008.04.015. PMC 2427248 . PMID  18485328. 
  15. ^ Redinbo MR, Bencharit S, Potter PM (июнь 2003 г.). «Карбоксилэстераза 1 человека: от метаболизма лекарств до открытия лекарств». Biochem Soc Trans . 31 (Pt 3): 620–4. doi :10.1042/bst0310620. PMID  12773168.

Дальнейшее чтение