stringtranslate.com

Киназа

Дигидроксиацетонкиназа в комплексе с негидролизуемым аналогом АТФ (AMP-PNP). Координаты из PDB ID:1UN9. [1]

В биохимии киназа ( / ˈ k aɪ n eɪ s , ˈ k ɪ n eɪ s , -eɪ z / ) [ 2] — фермент , катализирующий перенос фосфатных групп от высокоэнергетических , фосфат - донорных молекул к специфическим субстраты . Этот процесс известен как фосфорилирование , при котором высокоэнергетическая молекула АТФ передает фосфатную группу молекуле субстрата . Эта переэтерификация приводит к образованию фосфорилированного субстрата и АДФ . И наоборот, это называется дефосфорилированием , когда фосфорилированный субстрат отдает фосфатную группу, а АДФ получает фосфатную группу (с образованием дефосфорилированного субстрата и высокоэнергетической молекулы АТФ). Эти два процесса, фосфорилирование и дефосфорилирование, происходят четыре раза во время гликолиза . [3] [4] [5]

Киназы являются частью более крупного семейства фосфотрансфераз . Киназы не следует путать с фосфорилазами , которые катализируют присоединение неорганических фосфатных групп к акцептору, или с фосфатазами , которые удаляют фосфатные группы (дефосфорилирование). Состояние фосфорилирования молекулы, будь то белок , липид или углевод , может влиять на ее активность, реакционную способность и способность связывать другие молекулы. Таким образом, киназы играют решающую роль в метаболизме , передаче сигналов в клетках , регуляции белков , клеточном транспорте , секреторных процессах и многих других клеточных путях, что делает их очень важными для физиологии.

Биохимия и функциональная значимость

Общая реакция, катализируемая киназами.

Киназы опосредуют перенос фосфатного фрагмента от молекулы с высокой энергией (такой как АТФ ) к молекуле субстрата, как показано на рисунке ниже. Киназы необходимы для стабилизации этой реакции, поскольку фосфоангидридная связь содержит высокий уровень энергии. Киназы правильно ориентируют свой субстрат и фосфорильную группу внутри своих активных центров, что увеличивает скорость реакции. Кроме того, они обычно используют положительно заряженные аминокислотные остатки, которые электростатически стабилизируют переходное состояние за счет взаимодействия с отрицательно заряженными фосфатными группами. Альтернативно, некоторые киназы используют кофакторы связанных металлов в своих активных центрах для координации фосфатных групп. Протеинкиназы можно классифицировать как каталитически активные (канонические) или псевдокиназы, что отражает эволюционную потерю одной или нескольких каталитических аминокислот, которые позиционируют или гидролизуют АТФ. [6] Однако с точки зрения передачи сигналов и значимости заболевания, как киназы, так и псевдокиназы являются важными модуляторами передачи сигналов в клетках человека, что делает киназы важными мишенями для лекарств. [7]

Киназы широко используются для передачи сигналов и регулирования сложных процессов в клетках. Фосфорилирование молекул может усиливать или подавлять их активность и модулировать их способность взаимодействовать с другими молекулами. Добавление и удаление фосфорильных групп дает клетке возможность контроля, поскольку различные киназы могут реагировать на разные условия или сигналы. Мутации в киназах, которые приводят к потере или приобретению функции, могут вызывать рак [8] и заболевания у человека, включая некоторые виды лейкемии и нейробластомы , глиобластому , [9] спиноцеребеллярную атаксию (тип 14), формы агаммаглобулинемии и многие другие . [10]

История и классификация

Первый белок, который был признан катализирующим фосфорилирование другого белка с помощью АТФ, был обнаружен в 1954 году Юджином П. Кеннеди, когда он описал фермент печени, катализирующий фосфорилирование казеина. [ нужна цитация ] В 1956 году Эдмонд Х. Фишер и Эдвин Г. Кребс обнаружили, что взаимное преобразование между фосфорилазой а и фосфорилазой b опосредовано фосфорилированием и дефосфорилированием. [11] Киназа, которая переносила фосфорильную группу к фосфорилазе b, превращая ее в фосфорилазу a, была названа киназой фосфорилазы. Спустя годы был идентифицирован первый пример киназного каскада, при котором протеинкиназа А (PKA) фосфорилирует киназу фосфорилазы. В то же время было обнаружено, что PKA ингибирует гликогенсинтазу , что было первым примером события фосфорилирования, которое привело к ингибированию. В 1969 году Лестер Рид обнаружил, что пируватдегидрогеназа инактивируется фосфорилированием, и это открытие стало первым ключом к тому, что фосфорилирование может служить средством регуляции других метаболических путей, помимо метаболизма гликогена . В том же году Том Ланган обнаружил, что PKA фосфорилирует гистон H1, что позволило предположить, что фосфорилирование может регулировать неферментативные белки. 1970-е годы включали открытие кальмодулин-зависимых протеинкиназ и открытие того, что белки могут фосфорилироваться более чем по одному аминокислотному остатку. 1990-е годы можно охарактеризовать как «десятилетие протеинкиназных каскадов». За это время были открыты путь MAPK/ERK , киназы JAK (семейство протеинтирозинкиназ) и PIP3-зависимый киназный каскад. [12]

Киназы подразделяются на широкие группы в зависимости от субстрата, на который они действуют: протеинкиназы, липидкиназы, углеводкиназы. Киназы можно обнаружить у самых разных видов: от бактерий до плесени, червей и млекопитающих. [13] У человека идентифицировано более пятисот различных киназ. [3] Их разнообразие и роль в передаче сигналов делают их интересным объектом изучения. Различные другие киназы действуют на небольшие молекулы, такие как липиды , углеводы , аминокислоты и нуклеотиды , либо для передачи сигналов, либо для запуска их в метаболические пути. Специфические киназы часто называют по названиям их субстратов. Протеинкиназы часто имеют несколько субстратов, а белки могут служить субстратами более чем для одной конкретной киназы. По этой причине протеинкиназы названы в зависимости от того, что регулирует их активность (т.е. кальмодулин-зависимые протеинкиназы). Иногда их подразделяют на категории, поскольку существует несколько изоферментных форм. Например, циклические АМФ-зависимые протеинкиназы типа I и типа II имеют идентичные каталитические субъединицы, но разные регуляторные субъединицы, которые связывают циклический АМФ. [14]

Протеинкиназы

Обзор путей передачи сигнала. Многие из задействованных белков представляют собой киназы, включая протеинкиназы (такие как MAPK и JAK ) и липидкиназы (такие как PI3K ).

Протеинкиназы действуют на белки, фосфорилируя их по остаткам серина, треонина, тирозина или гистидина. Фосфорилирование может изменять функцию белка разными способами. Он может увеличивать или уменьшать активность белка, стабилизировать его или маркировать для разрушения, локализовать в определенном клеточном компартменте, а также инициировать или нарушать его взаимодействие с другими белками. Протеинкиназы составляют большинство всех киназ и широко изучены. [15] Эти киназы в сочетании с фосфатазами играют важную роль в регуляции белков и ферментов , а также в передаче сигналов в клетке.

Общая путаница возникает при размышлениях о различных способах биологической регуляции клетки. Существует бесчисленное множество примеров ковалентных модификаций, которым могут подвергаться клеточные белки; однако фосфорилирование является одной из немногих обратимых ковалентных модификаций. Это дало основание считать, что фосфорилирование белков является регуляторным. Потенциал регулирования функции белка огромен, учитывая, что существует множество способов ковалентной модификации белка в дополнение к регуляции, обеспечиваемой аллостерическим контролем. В своей лекции, посвященной памяти Хопкинса, Эдвин Кребс утверждал, что аллостерический контроль развился, чтобы реагировать на сигналы, возникающие внутри клетки, тогда как фосфорилирование развилось, чтобы реагировать на сигналы снаружи клетки. Эта идея согласуется с тем фактом, что фосфорилирование белков происходит гораздо чаще в эукариотических клетках , чем в прокариотических клетках, поскольку более сложный тип клеток эволюционировал, чтобы реагировать на более широкий спектр сигналов. [14]

Циклинзависимые киназы

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой группу нескольких различных киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла . Они фосфорилируют другие белки по остаткам серина или треонина, но CDK должны сначала связаться с белком циклином , чтобы быть активными. [16] Различные комбинации специфических CDK и циклинов отмечают разные части клеточного цикла. Кроме того, состояние фосфорилирования CDK также имеет решающее значение для их активности, поскольку они подлежат регуляции с помощью других киназ (таких как CDK-активирующая киназа ) и фосфатаз (таких как Cdc25 ). [17] Как только CDK становятся активными, они фосфорилируют другие белки, изменяя их активность, что приводит к событиям, необходимым для следующего этапа клеточного цикла. Хотя они наиболее известны своей функцией контроля клеточного цикла, CDK также играют роль в транскрипции, метаболизме и других клеточных событиях. [18]

Из-за их ключевой роли в контроле деления клеток мутации CDK часто обнаруживаются в раковых клетках. Эти мутации приводят к неконтролируемому росту клеток, при котором они быстро и многократно проходят весь клеточный цикл. [19] Мутации CDK можно обнаружить при лимфомах , раке молочной железы , опухолях поджелудочной железы и раке легких . Поэтому ингибиторы CDK были разработаны для лечения некоторых типов рака. [19]

Митоген-активируемые протеинкиназы

MAP-киназы (MAPK) представляют собой семейство серин/треониновых киназ, которые реагируют на различные сигналы внеклеточного роста. Например, гормон роста, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и инсулин считаются митогенными стимулами, которые могут задействовать путь МАРК. Активация этого пути на уровне рецептора инициирует сигнальный каскад, посредством которого Ras GTPase обменивает GDP на GTP . Затем Ras активирует киназу Raf (также известную как MAPKKK), которая активирует MEK (MAPKK). MEK активирует MAPK (также известную как ERK), которая может регулировать транскрипцию и трансляцию . В то время как RAF и MAPK представляют собой серин/треониновые киназы, MAPKK представляет собой тирозин/треониновую киназу.

Различные митогенные сигналы задействуют путь МАРК и способствуют росту и дифференцировке клеток посредством киназного каскада.

МАРК может регулировать факторы транскрипции прямо или косвенно. Его основные мишени транскрипции включают ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB и Myc. МАРК также может регулировать трансляцию путем фосфорилирования киназы S6 в большой субъединице рибосомы. Он также может фосфорилировать компоненты в вышестоящей части сигнального каскада MAPK, включая Ras, Sos и сам рецептор EGF . [20]

Канцерогенный потенциал пути МАРК делает его клинически значимым. Он участвует в клеточных процессах, которые могут привести к неконтролируемому росту и последующему образованию опухоли. Мутации в этом пути изменяют его регуляторные эффекты на дифференцировку , пролиферацию, выживание и апоптоз клеток, которые участвуют в различных формах рака . [20]

Липидкиназы

Липидкиназы фосфорилируют липиды в клетке как на плазматической мембране, так и на мембранах органелл. Добавление фосфатных групп может изменить реакционную способность и локализацию липида и может быть использовано для передачи сигнала.

Фосфатидилинозитолкиназы

Связывание инсулина с выводами рецептора позволяет киназе PI3 стыковаться с мембраной, где она может фосфорилировать липиды PI.

Фосфатидилинозиткиназы фосфорилируют виды фосфатидилинозитола с образованием таких видов, как фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат (PI(3,4)P2 ) , фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3 ) и фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P). Киназы включают фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), фосфатидилинозитол-4-фосфат-3-киназу и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназу . Состояние фосфорилирования фосфатидилинозитола играет важную роль в клеточной передаче сигналов , например, в сигнальном пути инсулина, а также играет роль в эндоцитозе , экзоцитозе и других событиях транспорта. [21] [22] Мутации этих киназ, таких как PI3K, могут привести к раку или резистентности к инсулину . [23]

Ферменты киназы увеличивают скорость реакций, делая гидроксильную группу инозитола более нуклеофильной, часто используя боковую цепь аминокислотного остатка, чтобы действовать как общее основание и депротонировать гидроксил, как показано в механизме ниже. [24] Здесь координируется реакция между аденозинтрифосфатом (АТФ) и фосфатидилинозитолом. Конечным результатом является фосфатидилинозитол-3-фосфат, а также аденозиндифосфат (АДФ) . Ферменты также могут помочь правильно сориентировать молекулу АТФ, а также группу инозитола, чтобы реакция протекала быстрее. Для этой цели ионы металлов часто координируют. [24]

Механизм фосфатидилинозитол-3 киназы. АТФ и фосфатидилинозитол реагируют с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфата и АДФ с помощью общего основания В. [24]

Сфингозинкиназы

Сфингозинкиназа (SK) представляет собой липидкиназу, которая катализирует превращение сфингозина в сфингозин-1-фосфат (S1P). Сфинголипиды – это повсеместно встречающиеся мембранные липиды. После активации сфингозинкиназа мигрирует из цитозоля на плазматическую мембрану, где переносит γ-фосфат (который является последним или терминальным фосфатом) от АТФ или ГТФ к сфингозину. Рецептор S1P является рецептором GPCR , поэтому S1P обладает способностью регулировать передачу сигналов G-белка. Результирующий сигнал может активировать внутриклеточные эффекторы, такие как ERK, Rho GTPase , Rac GTPase , PLC и AKT/PI3K. Он также может оказывать свое влияние на молекулы-мишени внутри клетки. Было показано, что S1P напрямую ингибирует активность гистондеацетилазы HDAC . Напротив, дефосфорилированный сфингозин способствует апоптозу клеток , и поэтому очень важно понять регуляцию SK из-за его роли в определении судьбы клеток. Предыдущие исследования показывают, что SK могут поддерживать рост раковых клеток, поскольку они способствуют пролиферации клеток, а SK1 (особый тип SK) присутствует в более высоких концентрациях при определенных типах рака.

В клетках млекопитающих присутствуют две киназы: SK1 и SK2. SK1 более специфичен по сравнению с SK2, и характер их экспрессии также различается. SK1 экспрессируется в клетках легких, селезенки и лейкоцитах, тогда как SK2 экспрессируется в клетках почек и печени. Участие этих двух киназ в выживании, пролиферации, дифференцировке и воспалении клеток делает их жизнеспособными кандидатами для химиотерапевтической терапии . [25]

Углеводные киназы

Гликолиз включает четыре фосфорилирования: два из которых создают АТФ из АДФ, а два используют АТФ и превращают его в АДФ. Гликолиз является первым этапом метаболизма и включает десять реакций, в результате которых одна молекула глюкозы образует две молекулы пирувата.

Для многих млекопитающих углеводы обеспечивают большую часть суточной потребности в калориях . Чтобы получить энергию из олигосахаридов , их сначала необходимо расщепить на моносахариды , чтобы они могли участвовать в метаболизме . Киназы играют важную роль практически во всех метаболических путях. На рисунке слева показана вторая фаза гликолиза , которая содержит две важные реакции, катализируемые киназами. Ангидридная связь в 1,3-бисфосфоглицерате нестабильна и имеет высокую энергию . 1,3-бисфосфоглицераткиназы требует ADP для проведения реакции с образованием 3-фосфоглицерата и АТФ. На заключительном этапе гликолиза пируваткиназа переносит фосфорильную группу от фосфоенолпирувата к АДФ, образуя АТФ и пируват.

Гексокиназа — наиболее распространенный фермент, который использует глюкозу при ее первом попадании в клетку. Он превращает D-глюкозу в глюкозо-6-фосфат путем переноса гамма-фосфата АТФ в положение С6. Это важный этап гликолиза, поскольку он удерживает глюкозу внутри клетки благодаря отрицательному заряду. В своей дефосфорилированной форме глюкоза может очень легко перемещаться вперед и назад через мембрану. [26] Мутации в гене гексокиназы могут привести к дефициту гексокиназы , что может вызвать несфероцитарную гемолитическую анемию . [27]

Фосфофруктокиназа , или ПФК, катализирует превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1,6-бисфосфат и является важным моментом регуляции гликолиза. Высокие уровни АТФ, H + и цитрата ингибируют ПФК. Если уровень цитрата высок, это означает, что гликолиз функционирует с оптимальной скоростью. Высокие уровни АМФ стимулируют ПФК. Болезнь Таруи , болезнь накопления гликогена, которая приводит к непереносимости физических упражнений, возникает из-за мутации гена PFK, которая снижает его активность. [28]

Другие киназы

Активный центр рибофлавинкиназы связан с ее продуктами — ФМН (слева) и АДФ (справа). Координаты из PDB ID: 1N07. [29]

Киназы действуют на многие другие молекулы, помимо белков, липидов и углеводов. Многие из них действуют на нуклеотиды (ДНК и РНК), включая те, которые участвуют во взаимном преобразовании нуклеотидов, такие как нуклеозид-фосфат-киназы и нуклеозид-дифосфат-киназы . [30] Другие небольшие молекулы, являющиеся субстратами киназ, включают креатин , фосфоглицерат , рибофлавин , дигидроксиацетон , шикимат и многие другие.

Рибофлавинкиназа

Рибофлавинкиназа катализирует фосфорилирование рибофлавина с образованием флавинмононуклеотида (FMN). Он имеет упорядоченный механизм связывания, при котором рибофлавин должен связаться с киназой, прежде чем он свяжется с молекулой АТФ. [31] Двухвалентные катионы помогают координировать нуклеотиды . [31] Общий механизм показан на рисунке ниже.

Механизм рибофлавинкиназы.

Рибофлавинкиназа играет важную роль в клетках, поскольку FMN является важным кофактором . FMN также является предшественником флавинадениндинуклеотида (FAD), окислительно-восстановительного кофактора , используемого многими ферментами, в том числе многими в метаболизме . Фактически, существуют некоторые ферменты, которые способны осуществлять как фосфорилирование рибофлавина до FMN , так и реакцию FMN до FAD . [32] Рибофлавинкиназа может помочь предотвратить инсульт и, возможно, может быть использована в качестве лечения в будущем. [33] При изучении на мышах он также участвует в инфекции. [34]

Тимидинкиназа

Тимидинкиназа — одна из многих нуклеозидкиназ, ответственных за фосфорилирование нуклеозидов. Он фосфорилирует тимидин с образованием тимидинмонофосфата (dTMP). Эта киназа использует молекулу АТФ для доставки фосфата тимидину, как показано ниже. Этот перенос фосфата от одного нуклеотида к другому с помощью тимидинкиназы, а также других нуклеозид- и нуклеотид-киназ помогает контролировать уровень каждого из различных нуклеотидов.

Общая реакция катализируется тимидинкиназой.

После создания молекулы dTMP другая киназа, тимидилаткиназа , может действовать на dTMP, создавая дифосфатную форму dTDP. Нуклеозиддифосфаткиназа катализирует выработку тимидинтрифосфата , dTTP, который используется в синтезе ДНК . Из-за этого активность тимидинкиназы тесно коррелирует с клеточным циклом и используется в качестве опухолевого маркера в клинической химии . [35] Следовательно, иногда его можно использовать для прогнозирования прогноза пациента. [36] Пациенты с мутациями в гене тимидинкиназы могут иметь определенный тип синдрома истощения митохондриальной ДНК — заболевания, которое приводит к смерти в раннем детстве. [37]

Смотрите также

Викискладе есть медиафайлы по теме кинасов .

Рекомендации

  1. ^ Зибольд С., Арнольд I, Гарсия-Аллес Л.Ф., Бауманн Ю., Грыжа Б (ноябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура дигидроксиацетонкиназы Citrobacter freundii обнаруживает восьмицепочечный альфа-спиральный бочкообразный AKTP-связывающий домен». Журнал биологической химии . 278 (48): 48236–48244. дои : 10.1074/jbc.M305942200 . ПМИД  12966101.
  2. ^ «Киназа». Dictionary.com Полный (онлайн). нд . Проверено 18 июня 2022 г.
  3. ^ аб Мэннинг Г., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–1934. Бибкод : 2002Sci...298.1912M. дои : 10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  4. ^ "Киназа".TheFreeDictionary.com
  5. ^ «История вех исследования АТФ в области химии, связанной с АТФ» . Нобелевская премия.org.
  6. ^ Рейтерер В., Эйерс, Пенсильвания, Фархан Х (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и заболеваниях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.008. ПМИД  24818526.
  7. ^ Foulkes DM, Byrne DP и Eyers PA (2017) Псевдокиназы: обновленная информация об их функциях и оценка в качестве новых мишеней для лекарств. Будущая медицинская химия. 9(2):245-265
  8. ^ Самарасингхе Б. «Признаки рака 1». Научный американец .
  9. ^ Бликер Ф.Е., Ламба С., Занон С., Моленаар Р.Дж., Хулсебос Т.Дж., Трост Д. и др. (сентябрь 2014 г.). «Мутационный профиль киназ при глиобластоме». БМК Рак . 14 :718. дои : 10.1186/1471-2407-14-718 . ПМЦ 4192443 . ПМИД  25256166. 
  10. ^ Лахири П., Торкамани А., Шорк Нью-Джерси, Хегеле Р.А. (январь 2010 г.). «Киназные мутации при заболеваниях человека: интерпретация отношений генотип-фенотип». Обзоры природы. Генетика . 11 (1): 60–74. дои : 10.1038/nrg2707. PMID  20019687. S2CID  37398118.
  11. ^ Кребс Э.Г. (июль 1983 г.). «Исторические взгляды на фосфорилирование белков и система классификации протеинкиназ». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 302 (1108): 3–11. Бибкод : 1983RSPTB.302....3K. дои : 10.1098/rstb.1983.0033 . ПМИД  6137005.
  12. ^ Корбеллино М., Пуарель Л., Обен Дж.Т., Паулли М., Магрини Ю., Бесетти Г. и др. (июнь 1996 г.). «Роль вируса герпеса человека 8 и вируса Эпштейна-Барра в патогенезе гигантской гиперплазии лимфатических узлов (болезни Каслмана)». Клинические инфекционные болезни . 22 (6): 1120–1121. дои : 10.1093/clinids/22.6.1120 . ПМИД  8783733.
  13. ^ Шифф ED, Bourne PE (октябрь 2005 г.). «Структурная эволюция суперсемейства протеинкиназоподобных». PLOS Вычислительная биология . 1 (5): е49. Бибкод : 2005PLSCB...1...49S. дои : 10.1371/journal.pcbi.0010049 . ПМЦ 1261164 . ПМИД  16244704. 
  14. ^ аб Кребс Э.Г. (октябрь 1985 г.). «Фосфорилирование белков: основной механизм биологической регуляции. Четырнадцатая лекция памяти сэра Фредерика Гоуленда Хопкинса». Труды Биохимического общества . 13 (5): 813–820. дои : 10.1042/bst0130813. ПМИД  2998902.
  15. ^ Мэннинг Г., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–1934. Бибкод : 2002Sci...298.1912M. дои : 10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  16. ^ Харпер Дж.В., Адамс П.Д. (август 2001 г.). «Циклинзависимые киназы». Химические обзоры . 101 (8): 2511–2526. дои : 10.1021/cr0001030. ПМИД  11749386.
  17. ^ Карп Г. (2010). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли. ISBN 9780470483374.
  18. ^ Лим С., Калдис П. (август 2013 г.). «Cdks, циклины и CKI: роли, выходящие за рамки регуляции клеточного цикла». Разработка . 140 (15): 3079–3093. дои : 10.1242/dev.091744 . ПМИД  23861057.
  19. ^ аб Канавезе М., Санто Л., Радже Н. (май 2012 г.). «Циклинзависимые киназы при раке: потенциал терапевтического вмешательства». Биология и терапия рака . 13 (7): 451–457. дои : 10.4161/cbt.19589 . ПМИД  22361734.
  20. ^ аб Гаррингтон Т.П., Джонсон Г.Л. (апрель 1999 г.). «Организация и регуляция сигнальных путей митоген-активируемых протеинкиназ». Современное мнение в области клеточной биологии . 11 (2): 211–218. дои : 10.1016/s0955-0674(99)80028-3. ПМИД  10209154.
  21. ^ Сан Ю, Тапа Н, Хедман AC, Андерсон Р.А. (июнь 2013 г.). «Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат: целевое производство и передача сигналов». Биоэссе . 35 (6): 513–522. doi :10.1002/bies.201200171. ПМЦ 3882169 . ПМИД  23575577. 
  22. ^ Хит CM, Шталь PD, Барбьери MA (июль 2003 г.). «Липидкиназы играют решающую и разнообразную роль в мембранном транспорте и передаче сигналов». Гистология и гистопатология . 18 (3): 989–998. дои : 10.14670/HH-18.989. ПМИД  12792909.
  23. ^ Кэнтли LC (2012). «PI 3-киназа и болезни». Дело БМК . 6 (Приложение 3): O2. дои : 10.1186/1753-6561-6-S3-O2 . ПМК 3395034 . 
  24. ^ abc Миллер С., Тавшанджян Б., Олексий А., Перишич О., Хаусман Б.Т., Шокат К.М., Уильямс Р.Л. (март 2010 г.). «Формирование разработки ингибиторов аутофагии со структурой липидкиназы Vps34». Наука . 327 (5973): 1638–1642. Бибкод : 2010Sci...327.1638M. дои : 10.1126/science.1184429. ПМК 2860105 . ПМИД  20339072. 
  25. ^ Нойбауэр Х.А., Питсон С.М. (ноябрь 2013 г.). «Роль, регуляция и ингибиторы сфингозинкиназы 2». Журнал ФЭБС . 280 (21): 5317–5336. дои : 10.1111/февраль 12314 . ПМИД  23638983.
  26. ^ Хольцер Х, Данце В (1971). «Метаболическая регуляция путем химической модификации ферментов». Ежегодный обзор биохимии . 40 : 345–374. doi : 10.1146/annurev.bi.40.070171.002021. ПМИД  4399446.
  27. ^ «Несфероцитарная гемолитическая анемия из-за дефицита гексокиназы» . Архивировано из оригинала 5 сентября 2015 г. Проверено 24 февраля 2014 г.
  28. ^ «Болезнь накопления гликогена при дефиците фосфофруктокиназы» .
  29. ^ Бауэр С., Кемтер К., Бахер А., Хубер Р., Фишер М., Штайнбахер С. (март 2003 г.). «Кристаллическая структура рибофлавинкиназы Schizosaccharomyces pombe обнаруживает новую АТФ и складку, связывающую рибофлавин». Журнал молекулярной биологии . 326 (5): 1463–1473. дои : 10.1016/s0022-2836(03)00059-7. ПМИД  12595258.
  30. ^ Voet D, Voet JC, Пратт CW (2008). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (3-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN 9780470129302.
  31. ^ Аб Картикеян С., Чжоу К, Остерман А.Л., Чжан Х (ноябрь 2003 г.). «Вызванные связыванием лиганда конформационные изменения рибофлавинкиназы: структурная основа упорядоченного механизма». Биохимия . 42 (43): 12532–12538. дои : 10.1021/bi035450t. ПМИД  14580199.
  32. ^ Галлуччо М., Брицио С., Торкетти Э.М., Ферранти П., Джанацца Э., Индивери С., Бариле М. (март 2007 г.). «Сверхэкспрессия в Escherichia coli, очистка и характеристика изоформы 2 FAD-синтетазы человека». Экспрессия и очистка белков . 52 (1): 175–181. дои : 10.1016/j.pep.2006.09.002. ПМИД  17049878.
  33. ^ Цзоу YX, Чжан XH, Су FY, Лю X (октябрь 2012 г.). «Значение рибофлавинкиназы в патогенезе инсульта». Нейронауки и терапия ЦНС . 18 (10): 834–840. дои : 10.1111/j.1755-5949.2012.00379.x. ПМК 6493343 . ПМИД  22925047. 
  34. ^ Бриджлал С., Лакшми А.В., Бамджи М.С., Суреш П. (сентябрь 1996 г.). «Метаболизм флавина при респираторной инфекции у мышей». Британский журнал питания . 76 (3): 453–462. дои : 10.1079/BJN19960050 . ПМИД  8881717.
  35. ^ Ауфдеркламм С., Тоденхёфер Т., Гакис Г., Крук С., Хенненлоттер Дж., Стенцль А., Швентнер С. (март 2012 г.). «Тимидинкиназа и мониторинг рака». Письма о раке . 316 (1): 6–10. дои : 10.1016/j.canlet.2011.10.025. ПМИД  22068047.
  36. ^ Тополькан О, Голубец Л (февраль 2008 г.). «Роль тимидинкиназы в раковых заболеваниях». Экспертное заключение по медицинской диагностике . 2 (2): 129–141. дои : 10.1517/17530059.2.2.129. ПМИД  23485133.
  37. ^ Гетц А., Исоханни П., Пихко Х., Паэтау А., Херва Р., Сааренпяя-Хейккиля О и др. (ноябрь 2008 г.). «Дефекты тимидинкиназы 2 могут вызвать синдром многотканного истощения мтДНК». Мозг . 131 (Часть 11): 2841–2850. дои : 10.1093/brain/awn236 . ПМИД  18819985.