Кинетический изотопный эффект

Изменение скорости химической реакции из-за изотопного замещения

${\displaystyle {\begin{matrix}\\{\ce {{CN^{-}}+{^{12}CH3-Br}->[k_{12}]{^{12}CH3-CN}+Br^{-}}}\\{\ce {{CN^{-}}+{^{13}CH3-Br}->[k_{13}]{^{13}CH3-CN}+Br^{-}}}\\{}\end{matrix}}\qquad {\text{KIE}}={\frac {k_{12}}{k_{13}}}=1.082\pm 0.008}$

Пример КИЭ. В реакции бромистого метила с цианидом КИЭ углерода в метильной группе оказался равным 1,082 ± 0,008. ^{[1] [2]}

В физической органической химии кинетический изотопный эффект ( КИЭ ) — это изменение скорости химической реакции , когда один из атомов в реагентах заменяется одним из его изотопов . ^[3] Формально это отношение констант скорости реакций _с участием легких ( kL ₎ и тяжелых ( kH ₎ изотопно замещенных реагентов ( изотопологов ): КИЭ = kL / _kH .

Это изменение скорости реакции является квантовым эффектом, который происходит в основном потому, что более тяжелые изотопологи имеют более низкие частоты колебаний , чем их более легкие аналоги. В большинстве случаев это подразумевает больший энергетический вклад, необходимый для того, чтобы более тяжелые изотопологи достигли переходного состояния (или, в редких случаях, предела диссоциации ), и, следовательно, более медленную скорость реакции. Изучение KIE может помочь выяснить механизмы реакции и иногда используется при разработке лекарств для улучшения неблагоприятной фармакокинетики путем защиты метаболически уязвимых связей CH.

Фон

KIE считается одним из самых важных и чувствительных инструментов для изучения механизмов реакций, знание которых позволяет улучшить желаемые качества этих реакций. Например, KIE можно использовать для выявления того, следует ли реакция нуклеофильного замещения по мономолекулярному (S _N 1) или бимолекулярному (S _N 2) пути.

В реакции бромистого метила и цианида (показанной во введении) наблюдаемый КИЭ метилуглерода указывает на механизм S _N 2. ^[1] В зависимости от пути могут использоваться различные стратегии для стабилизации переходного состояния определяющей скорость стадии реакции и улучшения скорости реакции и селективности, которые важны для промышленного применения.

Изменения изотопной скорости наиболее выражены, когда относительное изменение массы наибольшее, поскольку эффект связан с колебательными частотами затронутых связей. Таким образом, замена обычного водорода ( ¹ H) его изотопом дейтерием (D или ² H) удваивает массу; тогда как при замене углерода-12 на углерод-13 масса увеличивается всего на 8%. Скорость реакции, включающей связь C– ¹ H, обычно в 6–10 раз быстрее, чем со связью C– ² H, тогда как реакция ¹² C всего на 4% быстрее соответствующей реакции ¹³ C; ^{[4] : 445} , хотя в обоих случаях изотоп на одну атомную единицу массы (а.е.м.) ( дальтон ) тяжелее.

Изотопное замещение может изменять скорость реакции различными способами. Во многих случаях разницу в скорости можно объяснить, отметив, что масса атома влияет на частоту колебаний химической связи , которую он образует, даже если поверхность потенциальной энергии для реакции почти идентична. Более тяжелые изотопы будут ( классически ) приводить к более низким частотам колебаний или, с точки зрения квантовой механики , иметь более низкую энергию нулевой точки (ZPE). При более низкой ZPE для разрыва связи необходимо подать больше энергии, что приводит к более высокой энергии активации для разрыва связи, что, в свою очередь, снижает измеряемую скорость (см., например, уравнение Аррениуса ). ^{[3] [4] : 427}

Классификация

Первичные кинетические изотопные эффекты

Первичный кинетический изотопный эффект (PKIE) может быть обнаружен, когда связь с изотопно-меченым атомом образуется или разрушается. ^{[3] [4] : 427} В зависимости от способа исследования KIE (параллельное измерение скоростей против межмолекулярной конкуренции против внутримолекулярной конкуренции), наблюдение PKIE указывает на разрыв/образование связи с изотопом на этапе, ограничивающем скорость, или на последующих этапах, определяющих продукт. (Заблуждение о том, что PKIE должен отражать разрыв/образование связи с изотопом на этапе, ограничивающем скорость, часто повторяется в учебниках и основной литературе: см. раздел об экспериментах ниже. ) ^[5]

Для вышеупомянутых реакций нуклеофильного замещения PKIE были исследованы как для уходящих групп, нуклеофилов, так и для α-углерода, на котором происходит замещение. Интерпретация KIE уходящей группы была сначала затруднена из-за значительного вклада факторов, не зависящих от температуры. KIE на α-углероде можно использовать для развития некоторого понимания симметрии переходного состояния в реакциях S _N 2, хотя этот KIE менее чувствителен, чем тот, который был бы идеальным, также из-за вклада неколебательных факторов. ^[1]

Вторичные кинетические изотопные эффекты

Вторичный кинетический изотопный эффект (SKIE) наблюдается, когда связь с изотопно-меченым атомом в реагенте не разрывается и не образуется. ^{[3] [4] : 427} SKIE, как правило, намного меньше, чем PKIE; однако вторичные эффекты изотопов дейтерия могут достигать 1,4 на ² атома H, и были разработаны методы для измерения эффектов изотопов тяжелых элементов с очень высокой точностью, поэтому SKIE по-прежнему очень полезны для выяснения механизмов реакций.

Для вышеупомянутых реакций нуклеофильного замещения вторичные водородные KIE на α-углероде обеспечивают прямое средство для различения реакций S _N 1 и S _N 2. Было обнаружено, что реакции S _N 1 обычно приводят к большим SKIE, приближающимся к их теоретическому максимуму около 1,22, в то время как реакции S _N 2 обычно дают SKIE, которые очень близки или меньше 1. KIE больше 1 называются нормальными кинетическими изотопными эффектами , в то время как KIE меньше 1 называются обратными кинетическими изотопными эффектами (IKIE). В общем, ожидается, что меньшие силовые константы в переходном состоянии дадут нормальный KIE, а большие силовые константы в переходном состоянии дадут IKIE, когда вклады колебаний растяжения доминируют в KIE. ^[1]

Величины таких SKIE у атома α-углерода в значительной степени определяются колебаниями C _α -H( ² H). Для реакции S _N 1, поскольку атом углерода преобразуется в sp ² гибридизированный ион карбения во время переходного состояния для определяющего скорость этапа с увеличением порядка связи C _α -H( ² H), можно было бы ожидать IKIE, если бы важны были только колебания растяжения. Обнаружено, что наблюдаемые большие нормальные KIE вызваны значительными вкладами изгибных колебаний вне плоскости при переходе от реагентов к переходному состоянию образования иона карбения. Для реакций S _N 2 изгибные колебания по-прежнему играют важную роль для KIE, но вклады колебаний растяжения имеют более сопоставимую величину, и результирующий KIE может быть нормальным или обратным в зависимости от конкретных вкладов соответствующих колебаний. ^{[1] [6] [7]}

Теория

Теоретическое рассмотрение изотопных эффектов в значительной степени опирается на теорию переходного состояния , которая предполагает единую поверхность потенциальной энергии для реакции и барьер между реагентами и продуктами на этой поверхности, на вершине которого находится переходное состояние. ^{[8] [9]} KIE возникает в основном из-за изменений в колебательных основных состояниях, вызванных изотопным возмущением вдоль пути минимальной энергии поверхности потенциальной энергии, которые могут быть учтены только с помощью квантово-механических трактовок системы. В зависимости от массы атома, который движется вдоль координаты реакции, и природы (ширины и высоты) энергетического барьера, квантовое туннелирование также может вносить большой вклад в наблюдаемый кинетический изотопный эффект и, возможно, должно быть рассмотрено отдельно, в дополнение к «полуклассической» модели теории переходного состояния. ^[8]

Дейтериевый кинетический изотопный эффект ( ² H KIE) на сегодняшний день является наиболее распространенным, полезным и хорошо изученным типом KIE. Точное предсказание численного значения ² H KIE с использованием расчетов теории функционала плотности в настоящее время является довольно рутинной задачей. Более того, несколько качественных и полуколичественных моделей позволяют делать грубые оценки изотопных эффектов дейтерия без расчетов, часто предоставляя достаточно информации для рационализации экспериментальных данных или даже поддержки или опровержения различных механистических возможностей. Исходные материалы, содержащие ² H, часто имеются в продаже, что делает синтез изотопно обогащенных исходных материалов относительно простым. Кроме того, из-за большой относительной разницы в массе ² H и ¹ H и сопутствующих различий в колебательной частоте изотопный эффект больше, чем для любой другой пары изотопов, за исключением ¹ H и ³ H, ^[10] что позволяет легко измерять и интерпретировать как первичные, так и вторичные изотопные эффекты. Напротив, вторичные эффекты, как правило, очень малы для более тяжелых элементов и близки по величине к экспериментальной неопределенности, что усложняет их интерпретацию и ограничивает их полезность. В контексте изотопных эффектов водород часто означает легкий изотоп, протий ( ¹ H), в частности. В остальной части этой статьи ссылки на водород и дейтерий в параллельных грамматических конструкциях или прямых сравнениях между ними следует интерпретировать как означающие ¹ H и ² H. ^[a]

Теория KIE была впервые сформулирована Якобом Бигелейзеном в 1949 году. ^{[11] [4] : 427} Общая формула Бигелейзена для ² H KIE (которая также применима к более тяжелым элементам) приведена ниже. Она использует теорию переходного состояния и статистическую механическую обработку трансляционных, вращательных и колебательных уровней для расчета констант скорости k _H и k _D . Однако эта формула является «полуклассической», поскольку она пренебрегает вкладом квантового туннелирования, который часто вводится как отдельный поправочный коэффициент. Формула Бигелейзена также не учитывает различия в несвязанных отталкивательных взаимодействиях, вызванных немного более короткой связью C–D по сравнению со связью C–H. В уравнении нижний индекс H или D относится к видам с ¹ H или ² H соответственно; величины с двойным крестиком или без него, ‡, относятся к переходному состоянию или основному состоянию реагента соответственно. ^{[7] [12]} (Строго говоря, термин, возникающий из-за изотопной разницы в коэффициентах пропускания, также должен быть включен. ^[13] ) ${\displaystyle \kappa _{\mathrm {H} }/\kappa _{\mathrm {D} }}$

${\displaystyle {\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}=\left({\frac {\sigma _{{\ce {H}}}\sigma _{{\ce {D}}}^{\ddagger }}{\sigma _{{\ce {D}}}\sigma _{{\ce {H}}}^{\ddagger }}}\right)\left({\frac {M_{{\ce {H}}}^{\ddagger }M_{{\ce {D}}}}{M_{{\ce {D}}}^{\ddagger }M_{{\ce {H}}}}}\right)^{\frac {3}{2}}\left({\frac {I_{x{\ce {H}}}^{\ddagger }I_{y{\ce {H}}}^{\ddagger }I_{z{\ce {H}}}^{\ddagger }}{I_{x{\ce {D}}}^{\ddagger }I_{y{\ce {D}}}^{\ddagger }I_{z{\ce {D}}}^{\ddagger }}}{\frac {I_{x{\ce {D}}}I_{y{\ce {D}}}I_{z{\ce {D}}}}{I_{x{\ce {H}}}I_{y{\ce {H}}}I_{z{\ce {H}}}}}\right)^{\frac {1}{2}}\left({\frac {\prod \limits _{i=1}^{3N^{\ddagger }-7}{\frac {1-e^{-u_{i{\ce {D}}}^{\ddagger }}}{1-e^{-u_{i{\ce {H}}}^{\ddagger }}}}}{\prod \limits _{i=1}^{3N-6}{\frac {1-e^{-u_{i{\ce {D}}}}}{1-e^{-u_{i{\ce {H}}}}}}}}\right)e^{-{\frac {1}{2}}\left[\sum \limits _{i=1}^{3N^{\ddagger }-7}(u_{i{\ce {H}}}^{\ddagger }-u_{i{\ce {D}}}^{\ddagger })-\sum \limits _{i=1}^{3N-6}(u_{i{\ce {H}}}-u_{i{\ce {D}}})\right]}}$,

где мы определяем

${\displaystyle u_{i}:={\frac {h\nu _{i}}{k_{\mathrm {B} }T}}={\frac {hcN_{\mathrm {A} }{\tilde {\nu }}_{i}}{RT}}}$и . ${\displaystyle u_{i}^{\ddagger }:={\frac {h\nu _{i}^{\ddagger }}{k_{\mathrm {B} }T}}={\frac {hcN_{\mathrm {A} }{\tilde {\nu }}_{i}^{\ddagger }}{RT}}}$

Здесь h = постоянная Планка ; k _B = постоянная Больцмана ; = частота колебаний, выраженная в волновых числах ; c = скорость света ; N _A = постоянная Авогадро ; и R = универсальная газовая постоянная . σ _X (X = H или D) являются числами симметрии для реагентов и переходных состояний. M _X являются молекулярными массами соответствующих видов, а члены I _{q X} ( q = x , y , или z ) являются моментами инерции относительно трех главных осей. u _{i X} прямо пропорциональны соответствующим колебательным частотам, ν _i , и колебательной нулевой энергии (ZPE) (см. ниже). Целые числа N и N ^‡ являются числом атомов в реагентах и ​​переходных состояниях соответственно. ^[7] Сложное выражение, приведенное выше, можно представить в виде произведения четырех отдельных множителей: ^[7] ${\displaystyle {\tilde {\nu }}_{i}}$

${\displaystyle {\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}=\mathbf {S} \times \mathbf {MMI} \times \mathbf {EXC} \times \mathbf {ZPE} }$.

Для особого случая изотопных эффектов ² H мы утверждаем, что первые три члена можно рассматривать как равные или хорошо приближенные к единице. Первый фактор S (содержащий σ _X ) представляет собой отношение чисел симметрии для различных видов. Это будет рациональное число (отношение целых чисел), которое зависит от числа молекулярных и связевых вращений, приводящих к перестановке идентичных атомов или групп в реагентах и ​​переходном состоянии. ^[12] Для систем с низкой симметрией все σ _X (реагент и переходное состояние) будут равны единице; таким образом, S часто можно пренебречь. Фактор MMI (содержащий M _X и I _{q X} ) относится к отношению молекулярных масс и моментов инерции. Поскольку водород и дейтерий, как правило, намного легче большинства реагентов и переходных состояний, существует небольшая разница в молекулярных массах и моментах инерции между молекулами, содержащими H и D, поэтому фактор MMI обычно также приближается к единице. Фактор EXC (содержащий произведение функций распределения колебаний ) корректирует KIE, вызванный реакциями колебательно возбужденных молекул. Доля молекул с достаточной энергией для возбужденного состояния колебаний связи A–H/D обычно мала для реакций при комнатной температуре или около нее (связи с водородом обычно вибрируют при 1000 см ⁻¹ или выше, поэтому exp(- u _i ) = exp(- hν _i / k _B T ) < 0,01 при 298 К, ​​что приводит к пренебрежимо малым вкладам факторов 1–exp(- u _i )). Следовательно, для KIE водорода/дейтерия наблюдаемые значения обычно определяются последним фактором, ZPE (экспоненциальная функция различий вибрационных ZPE), состоящим из вкладов различий ZPE для каждой из колебательных мод реагентов и переходного состояния, что можно представить следующим образом: ^[7]

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}&\cong \exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left[\sum \limits _{i=1}^{3N^{\ddagger }-7}(u_{i{\ce {H}}}^{\ddagger }-u_{i{\ce {D}}}^{\ddagger })-\sum \limits _{i=1}^{3N-6}(u_{i{\ce {H}}}-u_{i{\ce {D}}})\right]\right\}\\&\cong \exp \left[\sum _{i}^{\mathrm {(react.)} }{\frac {1}{2}}\Delta u_{i}-\sum _{i}^{\mathrm {(TS)} }{\frac {1}{2}}\Delta u_{i}^{\ddagger }\right]\end{aligned}}}$,

где мы определяем

${\displaystyle \Delta u_{i}:=u_{i\mathrm {H} }-u_{i\mathrm {D} }}$и . ${\displaystyle \Delta u_{i}^{\ddagger }:=u_{i\mathrm {H} }^{\ddagger }-u_{i\mathrm {D} }^{\ddagger }}$

Суммы в показателе степени второго выражения можно интерпретировать как пробегающие по всем колебательным модам основного состояния реагента и переходного состояния. Или их можно интерпретировать как пробегающие по тем модам, которые уникальны для реагента или переходного состояния или чьи колебательные частоты существенно изменяются при движении по координате реакции. Оставшиеся пары колебательных мод реагента и переходного состояния имеют очень похожие и , и сокращения происходят при вычислении сумм в показателе степени. Таким образом, на практике ² H KIE часто в значительной степени зависят от нескольких ключевых колебательных мод из-за этого сокращения, что делает возможным качественный анализ k _H / k _D. ^[12] ${\displaystyle \Delta u_{i}}$ ${\displaystyle \Delta u_{i}^{\ddagger }}$

Как уже упоминалось, особенно для замещения ¹ H/ ² H, большинство KIE возникают из-за разницы в ZPE между реагентами и переходным состоянием изотопологов; это различие можно качественно понять следующим образом: в приближении Борна-Оппенгеймера поверхность потенциальной энергии одинакова для обоих изотопных видов. Однако квантовая обработка энергии вводит дискретные колебательные уровни на эту кривую, и самое низкое возможное энергетическое состояние молекулы соответствует самому низкому колебательному уровню энергии, который немного выше по энергии, чем минимум кривой потенциальной энергии. Эта разница, известная как ZPE, является проявлением принципа неопределенности, который требует неопределенности в длине связи CH или CD. Поскольку более тяжелый (в данном случае дейтерированный) вид ведет себя более «классически», его колебательные уровни энергии ближе к классической кривой потенциальной энергии, и он имеет более низкий ZPE. Различия в ZPE между двумя изотопными видами, по крайней мере в большинстве случаев, уменьшаются в переходном состоянии, поскольку константа силы связи уменьшается при разрыве связи. Следовательно, более низкая ZPE дейтерированного вида преобразуется в большую энергию активации для его реакции, как показано на следующем рисунке, что приводит к нормальному KIE. ^[14] Этот эффект должен, в принципе, учитываться всеми 3 N− 6 колебательными модами для исходного материала и 3 N ^‡ − 7 колебательными модами в переходном состоянии (одна мода, соответствующая координате реакции, отсутствует в переходном состоянии, поскольку связь разрывается и нет восстановительной силы против движения). Гармонический осциллятор является хорошим приближением для вибрирующей связи, по крайней мере, для низкоэнергетических колебательных состояний. Квантовая механика дает колебательную ZPE как . Таким образом, мы можем легко интерпретировать фактор ⁠ ${\displaystyle \epsilon _{i}^{(0)}={\frac {1}{2}}h\nu _{i}}$1/2⁠ и суммы членов по основным и переходным колебательным модам в показателе упрощенной формулы выше. Для гармонического осциллятора частота колебаний обратно пропорциональна квадратному корню приведенной массы колебательной системы: ${\displaystyle u_{i}=h\nu _{i}/k_{\mathrm {B} }T}$

${\displaystyle \nu _{\mathrm {X} }={\frac {1}{2\pi }}{\sqrt {\frac {k_{\mathrm {f} }}{\mu _{\mathrm {X} }}}}\cong {\frac {1}{2\pi }}{\sqrt {\frac {k_{\mathrm {f} }}{m_{\mathrm {X} }}}}}$,

где k _f — силовая постоянная . Более того, приведенная масса аппроксимируется массой легкого атома системы, X = H или D. Поскольку m _D ≈ 2 m _H ,

${\displaystyle \Delta u_{i}\cong \left(1-{\frac {1}{\sqrt {2}}}\right){\frac {h\nu _{i\mathrm {H} }}{k_{\mathrm {B} }T}}}$.

В случае гомолитической диссоциации связи C–H/D член переходного состояния исчезает; и, пренебрегая другими колебательными модами, k _H / k _D = exp( ⁠1/2⁠ Δ u _i ). Таким образом, больший изотопный эффект наблюдается для более жесткой («более прочной») связи C–H/D. Для большинства представляющих интерес реакций атом водорода переносится между двумя атомами с переходным состоянием [A···H···B] ^‡ и колебательными модами в переходном состоянии, которые необходимо учитывать. Тем не менее, в целом все еще верно, что разрыв связи с более высокой колебательной частотой даст больший изотопный эффект.

Различия в ZPE и соответствующие различия в энергии активации для разрыва аналогичных связей CH и CD. На этой схеме кривые фактически представляют (3 N- 6)- и (3 N ^‡ -7)-мерные гиперповерхности, а колебательная мода, ZPE которой проиллюстрирована в переходном состоянии, не совпадает с координатой реакции. Координата реакции представляет собой вибрацию с отрицательной силовой константой (и мнимой частотой вибрации) для переходного состояния. ZPE, показанная для основного состояния, может относиться к вибрации, соответствующей координате реакции в случае первичного KIE.

Чтобы вычислить максимально возможное значение для нетуннелирующего ² H KIE, мы рассмотрим случай, когда разница ZPE между валентными колебаниями связи C- ¹ H (3000 см ⁻¹ ) и связи C- ^{2 H (2200 см −1} ) исчезает в переходном состоянии (разница энергий [3000 – 2200 см ⁻¹ ]/2 = 400 см ⁻¹ ≈ 1,15 ккал/моль), без какой-либо компенсации за счет разницы ZPE в переходном состоянии (например, от симметричного растяжения A···H···B, которое является уникальным для переходного состояния). Упрощенная формула выше предсказывает максимум для k _H / k _D как 6,9. Если также включить полное исчезновение двух изгибных колебаний, можно предсказать значения k _H / k _D вплоть до 15-20. Однако частоты изгиба вряд ли исчезнут в переходном состоянии, и есть только несколько случаев, когда значения k _H / k _D превышают 7-8 вблизи комнатной температуры. Кроме того, часто обнаруживается, что туннелирование является основным фактором, когда они превышают такие значения. Значение k _H / k _D ~ 10 считается максимальным для полуклассического PKIE (без туннелирования) для реакций при ≈298 K. (Формула для k _H / k _D имеет температурную зависимость, поэтому более значительные изотопные эффекты возможны при более низких температурах.) ^[15] В зависимости от природы переходного состояния переноса H (симметричный против «раннего» или «позднего» и линейный против изогнутого); степень, в которой первичный изотопный эффект ² H приближается к этому максимуму, варьируется. Модель, разработанная Вестхаймером, предсказала, что симметричные (термонейтральные, по постулату Хаммонда ), линейные переходные состояния имеют наибольшие изотопные эффекты, в то время как переходные состояния, которые являются «ранними» или «поздними» (для экзотермических или эндотермических реакций соответственно), или нелинейными (например, циклическими), демонстрируют меньшие эффекты. Эти предсказания с тех пор получили обширное экспериментальное подтверждение. ^[16]

Для вторичных изотопных эффектов ² H Штрайтвизер предположил, что ослабление (или усиление, в случае обратного изотопного эффекта) изгибных мод от основного состояния реагента до переходного состояния в значительной степени ответственно за наблюдаемые изотопные эффекты. Эти изменения приписываются изменению стерической среды, когда углерод, связанный с H/D, подвергается регибридизации от sp ³ до sp ² или наоборот (α SKIE), или ослаблению связи из-за гиперконъюгации в случаях, когда карбокатион генерируется на расстоянии одного атома углерода (β SKIE). Эти изотопные эффекты имеют теоретический максимум k _H / k _D = 2 ^0,5 ≈ 1,4. Для SKIE в α-положении регибридизация из sp ³ в sp ² дает нормальный изотопный эффект, тогда как регибридизация из sp ² в sp ³ дает обратный изотопный эффект с теоретическим минимумом k _H / k _D = 2 ^-0,5 ≈ 0,7. На практике для α-SKIE типичны k _H / k _D ~ 1,1-1,2 и k _H / k _{D ~ 0,8-0,9, тогда как для β-SKIE типичны} k _H / k _D ~ 1,15-1,3. Для реагентов, содержащих несколько изотопно замещенных β-водородов, наблюдаемый изотопный эффект часто является результатом нескольких H / D в β-положении, действующих совместно. В этих случаях эффект каждого изотопно меченого атома является мультипликативным, и случаи, когда k _H / k _D > 2, нередки. ^[17]

Следующие простые выражения, связывающие КИЭ ² H и ³ H, которые также известны как уравнение Суэйна (или уравнения Суэйна-Шаада-Стиверса), можно вывести из общего выражения, приведенного выше, используя некоторые упрощения: ^{[8] [18]}

${\displaystyle \left({\frac {\ln \left({\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {T}}}}}\right)}{\ln \left({\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}\right)}}\right)_{s}\cong {\frac {1-{\sqrt {m_{{\ce {H}}}/m_{{\ce {T}}}}}}{1-{\sqrt {m_{{\ce {H}}}/m_{{\ce {D}}}}}}}={\frac {1-{\sqrt {1/3}}}{1-{\sqrt {1/2}}}}\cong 1.44}$;

т.е.,

${\displaystyle \left({\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {T}}}}}\right)_{s}=\left({\frac {k_{{\ce {H}}}}{k_{{\ce {D}}}}}\right)_{s}^{1.44}}$.

При выводе этих выражений использовалось разумное приближение, что приведенная масса примерно равна массе ¹ H, ² H или ³ H. Также предполагалось, что колебательное движение аппроксимируется гармоническим осциллятором, так что ; X = ^1,2,3 H. Нижний индекс " s " относится к этим "полуклассическим" KIE, которые не учитывают квантовое туннелирование. Туннельный вклад должен рассматриваться отдельно как поправочный коэффициент. ${\displaystyle u_{i\mathrm {X} }\propto \mu _{\mathrm {X} }^{-1/2}\cong m_{\mathrm {X} }^{-1/2}}$

Для изотопных эффектов, включающих элементы, отличные от водорода, многие из этих упрощений недействительны, и величина изотопного эффекта может сильно зависеть от некоторых или всех неучтенных факторов. Таким образом, KIE для элементов, отличных от водорода, часто гораздо сложнее рационализировать или интерпретировать. Во многих случаях, и особенно для реакций переноса водорода, вклад в KIE от туннелирования значителен (см. ниже).

Туннелирование

В некоторых случаях наблюдается дальнейшее увеличение скорости для более легкого изотопа, возможно, из-за квантового туннелирования . Обычно это наблюдается только для реакций, включающих связи с водородом. Туннелирование происходит, когда молекула проникает через потенциальный энергетический барьер, а не над ним. ^{[19] [20]} Хотя это и не допускается классической механикой , частицы могут проходить через классически запрещенные области пространства в квантовой механике, основанной на корпускулярно-волновом дуализме . ^[21]

Потенциальная энергетическая яма туннельной реакции. Штриховая красная стрелка показывает классический активированный процесс, а сплошная красная стрелка показывает туннельный путь. ^[19]

Туннелирование можно проанализировать с помощью модификации Белла уравнения Аррениуса , которая включает добавление коэффициента туннелирования Q:

${\displaystyle k=QAe^{-E/RT}}$

где A — параметр Аррениуса, E — высота барьера и

${\displaystyle Q={\frac {e^{\alpha }}{\beta -\alpha }}(\beta e^{-\alpha }-\alpha e^{-\beta })}$

где и ${\displaystyle \alpha ={\frac {E}{RT}}}$ ${\displaystyle \beta ={\frac {2a\pi ^{2}(2mE)^{1/2}}{h}}}$

Исследование члена β показывает экспоненциальную зависимость от массы частицы. В результате туннелирование гораздо более вероятно для более легкой частицы, такой как водород. Простое удвоение массы туннелирующего протона путем замены его дейтроном резко снижает скорость таких реакций. В результате наблюдаются очень большие KIE, которые нельзя объяснить различиями в ZPE.

Донорно-акцепторная модель переноса протона. ^[22]

Кроме того, член β линейно зависит от ширины барьера, 2a. Как и в случае с массой, туннелирование наиболее интенсивно для малых ширин барьера. Оптимальное расстояние туннелирования протонов между донором и акцептором составляет 40 пм. ^[23]

Температурная зависимость при туннелировании

Туннелирование — это квантовый эффект, связанный с законами волновой механики, а не кинетики . Поэтому туннелирование имеет тенденцию становиться более важным при низких температурах, где даже самые маленькие барьеры кинетической энергии не могут быть преодолены, но могут быть туннелированы. ^[19]

Питер С. Зуев и др. сообщили, что константы скорости для расширения кольца 1-метилциклобутилфторкарбена составляют 4,0 × 10−6 ^/ с в азоте и 4,0 × 10−5 ^/ с в аргоне при 8 кельвинах. Они подсчитали, что при 8 кельвинах реакция будет протекать через одно квантовое состояние реагента, так что сообщаемая константа скорости не зависит от температуры, а туннельный вклад в скорость на 152 порядка больше, чем вклад прохождения через энергетический барьер переходного состояния. ^[24]

Таким образом, хотя обычные химические реакции имеют тенденцию к резкому замедлению при понижении температуры, туннельные реакции редко вообще изменяются. Частицы, которые туннелируют через активационный барьер, являются прямым результатом того факта, что волновая функция промежуточного вида, реагента или продукта не ограничивается энергетической ямой конкретного желоба вдоль энергетической поверхности реакции, а может «просачиваться» в следующий энергетический минимум. В свете этого туннелирование должно быть независимым от температуры. ^{[19] [3]}

Для отщепления водорода от газообразных н-алканов и циклоалканов атомами водорода в диапазоне температур 363–463 К данные H/D KIE характеризовались малыми отношениями предэкспоненциальных факторов A _H / A _D в диапазоне от 0,43 до 0,54 и большими различиями в энергии активации от 9,0 до 9,7 кДж/моль. Основываясь на теории переходного состояния , малые отношения факторов A , связанные с большими различиями в энергии активации (обычно около 4,5 кДж/моль для связей C–H(D)) предоставили веские доказательства туннелирования. Для целей этого обсуждения важно, чтобы отношение факторов A для различных парафинов, которые они использовали, было примерно постоянным во всем диапазоне температур. ^[25]

Наблюдение, что туннелирование не полностью зависит от температуры, можно объяснить тем фактом, что не все молекулы данного вида занимают свое колебательное основное состояние при различных температурах. Добавление тепловой энергии к потенциальной энергетической яме может привести к заселению более высоких колебательных уровней, чем основное состояние. Для обычной кинетически управляемой реакции это возбуждение будет иметь лишь небольшое влияние на скорость. Однако для туннельной реакции разница между ZPE и первым колебательным энергетическим уровнем может быть огромной. Поправочный член туннелирования Q линейно зависит от ширины барьера, и эта ширина значительно уменьшается по мере увеличения числа колебательных мод на потенциале Морзе . Уменьшение ширины барьера может иметь такое огромное влияние на скорость туннелирования, что даже небольшая популяция возбужденных колебательных состояний будет доминировать в этом процессе. ^{[19] [3]}

Критерии для туннелирования KIE

Чтобы определить, участвует ли туннелирование в реакции КИЭ с H или D, необходимо учитывать несколько критериев:

1. Δ( E _a ^H - E _a ^D ) > Δ ( ZPE ^H - ZPE ^D ) ( E _a = энергия активации; ZPE = энергия нулевой точки)
2. Реакция продолжается и при более низких температурах.
3. Предэкспоненциальные множители _{Аррениуса} AD / _AH не равны 1 .
4. Большая отрицательная энтропия активации.
5. Геометрии реагентов и продуктов обычно очень похожи. ^[19]

Также для реакций, где изотопы включают H, D и T, критерием туннелирования являются соотношения Свейна-Шаада, которые сравнивают константы скорости ( k ) реакций, где происходит обмен H, D или T:

k _H / k _T =( k _D / k _T ) ^X и k _H / k _T =( k _H / k _D ) ^Y

Экспериментальные значения X, превышающие 3,26, и Y, меньшие 1,44, свидетельствуют об определенном вкладе туннелирования. ^{[23] [4] : 437–8}

Примеры туннелирования в KIE

В органических реакциях этот эффект туннелирования протонов наблюдался в таких реакциях, как депротонирование и иодирование нитропропана с затрудненным пиридиновым основанием ^[26] с зарегистрированным КИЭ 25 при 25°C:

и в 1,5-сигматропном водородном сдвиге , ^[27] хотя наблюдается, что трудно экстраполировать экспериментальные значения, полученные при высокой температуре, на более низкие температуры: ^{[28] [29]}

Долгое время предполагалось, что высокая эффективность ферментативного катализа в реакциях переноса протонов или гидрид-ионов может быть частично обусловлена ​​квантово-механическим туннельным эффектом. Окружающая среда в активном центре фермента располагает донорный и акцепторный атомы близко к оптимальному туннельному расстоянию, где боковые цепи аминокислот могут «заставить» донорный и акцепторный атомы сблизиться друг с другом посредством электростатических и нековалентных взаимодействий. Также возможно, что фермент и его необычная гидрофобная среда внутри реакционного центра обеспечивают вибрацию, способствующую туннелированию. ^[30] Исследования кетостероидизомеразы предоставили экспериментальные доказательства того, что фермент на самом деле усиливает сопряженное движение/туннелирование водорода путем сравнения первичных и вторичных KIE реакции в условиях, катализируемых ферментом, и в условиях, не катализируемых ферментом. ^[31]

Существует много примеров туннелирования протонов в реакциях, катализируемых ферментами, которые были открыты с помощью KIE. Хорошо изученным примером является метиламиндегидрогеназа, где большие первичные KIE 5–55 наблюдались для этапа переноса протона. ^[32]

Механизм действия метиламиндегидрогеназы: хинопротеин преобразует первичные амины в альдегид и аммиак.

Другим примером туннельного вклада в перенос протона в ферментативных реакциях является реакция, осуществляемая алкогольдегидрогеназой . Конкурентные KIE для стадии переноса водорода при 25°C дали 3,6 и 10,2 для первичного и вторичного KIE, соответственно. ^[33]

Механизм алкогольдегидрогеназы. Скорость-лимитирующим этапом является перенос протона.

Кинетический изотопный эффект

Изотопный эффект, выраженный с помощью приведенных выше уравнений, относится только к реакциям, которые можно описать кинетикой первого порядка . Во всех случаях, когда это невозможно, следует учитывать переходные КИЭ с использованием уравнений GEBIK и GEBIF. ^[34]

Эксперименты

Симмонс и Хартвиг ​​называют следующие три случая основными типами экспериментов KIE, включающих функционализацию связи CH: ^[5]

A) KIE определяется по абсолютным скоростям двух параллельных реакций

В этом эксперименте константы скорости для нормального субстрата и его изотопно-меченого аналога определяются независимо, а KIE получается как отношение этих двух величин. Точность измеренного KIE сильно ограничена точностью, с которой может быть измерена каждая из этих констант скорости. Кроме того, воспроизведение точных условий в двух параллельных реакциях может быть очень сложной задачей. Тем не менее, измерение большого кинетического изотопного эффекта путем прямого сравнения констант скорости указывает на то, что разрыв связи CH происходит на этапе, определяющем скорость. (Меньшее значение может указывать на изотопный эффект из-за предварительного равновесия, так что разрыв связи CH происходит где-то до этапа, определяющего скорость.)

B) KIE определяется на основе межмолекулярной конкуренции

Этот тип эксперимента использует те же субстраты, что и в эксперименте A, но им разрешено реагировать в том же контейнере, а не в двух отдельных контейнерах. KIE в этом эксперименте определяется относительным количеством продуктов, образованных из функционализации CH по сравнению с CD (или его можно вывести из относительного количества непрореагировавших исходных материалов). Необходимо погасить реакцию до того, как она завершится, чтобы наблюдать KIE (см. раздел «Оценка» ниже). Обычно реакция останавливается при низкой конверсии (~5–10% конверсии) или используется большой избыток (> 5 экв.) изотопной смеси. Этот тип эксперимента гарантирует, что функционализация связей CH и CD происходит в абсолютно одинаковых условиях, и соотношение продуктов функционализации связей CH и CD может быть измерено с гораздо большей точностью, чем константы скорости в эксперименте A. Более того, требуется только одно измерение концентраций продуктов из одного образца. Однако наблюдаемый кинетический изотопный эффект из этого эксперимента интерпретировать сложнее, поскольку он может означать, что разрыв связи CH происходит либо на этапе определения скорости, либо на этапе определения продукта, следующем за этапом определения скорости. Отсутствие KIE, по крайней мере, по мнению Симмонса и Хартвига, тем не менее, указывает на то, что разрыв связи CH не происходит на этапе определения скорости.

C) KIE определяется на основе внутримолекулярной конкуренции

Этот тип эксперимента аналогичен эксперименту B, за исключением того, что на этот раз существует внутримолекулярная конкуренция за функционализацию связи CH или CD. В большинстве случаев субстрат обладает направляющей группой (DG) между связями CH и CD. Расчет KIE из этого эксперимента и его интерпретация следуют тем же соображениям, что и в эксперименте B. Однако результаты экспериментов B и C будут отличаться, если необратимое связывание изотопсодержащего субстрата происходит в эксперименте B до разрыва связи CH или CD. В таком сценарии изотопный эффект может наблюдаться в эксперименте C (где выбор изотопа может иметь место даже после связывания субстрата), но не в эксперименте B (поскольку выбор того, разрывается ли связь CH или CD, уже сделан, как только субстрат связывается необратимо). В отличие от эксперимента B, реакцию не нужно останавливать при низком расходе изотопного исходного материала для получения точного значения kH / kD , поскольку соотношение H и D в исходном материале составляет 1:1, независимо от степени _{превращения .}

Одним из примеров не-CH активации различных изотопных эффектов, наблюдаемых в случае межмолекулярной (Эксперимент B) и внутримолекулярной (Эксперимент C) конкуренции, является фотолиз дифенилдиазометана в присутствии t -бутиламина. Для объяснения этого результата было предложено образование дифенилкарбена с последующей необратимой нуклеофильной атакой t -бутиламина. Поскольку существует небольшая изотопная разница в скорости нуклеофильной атаки, межмолекулярный эксперимент дал KIE, близкий к 1. Однако во внутримолекулярном случае соотношение продуктов определяется переносом протона, который происходит после нуклеофильной атаки, процесс, который имеет существенный KIE, равный 2,6. ^[35]

Таким образом, эксперименты A, B и C дадут результаты разной степени точности и потребуют разной экспериментальной установки и способов анализа данных. В результате осуществимость каждого типа эксперимента зависит от кинетического и стехиометрического профиля реакции, а также от физических характеристик реакционной смеси (например, гомогенная или гетерогенная). Более того, как отмечено в параграфе выше, эксперименты предоставляют данные KIE для разных этапов многоэтапной реакции в зависимости от относительного расположения этапа, ограничивающего скорость, этапов, определяющих продукт, и/или этапа расщепления CH/D.

Гипотетические примеры ниже иллюстрируют общие сценарии. Рассмотрим следующую диаграмму координат реакции. Для реакции с этим профилем все три эксперимента (A, B и C) дадут значительный первичный KIE:

Профиль энергии реакции, когда расщепление CH происходит в RDS

С другой стороны, если реакция следует следующему энергетическому профилю, в котором разрыв связи CH или CD необратим, но происходит после этапа, определяющего скорость (RDS), то в эксперименте A не будет наблюдаться существенного KIE, поскольку общая скорость не зависит от изотопного замещения. Тем не менее, необратимый этап разрыва связи CH даст первичный KIE в двух других экспериментах, поскольку второй этап все равно повлияет на распределение продуктов. Следовательно, в экспериментах B и C можно наблюдать KIE, даже если разрыв связи CH или CD происходит не на этапе, определяющем скорость, а на этапе, определяющем продукт.

Профиль энергии реакции, когда разрыв связи CH происходит на этапе, определяющем продукт, после RDS

Оценка KIE в гипотетической многоэтапной реакции

Большая часть KIE возникает из-за различий в колебательных ZPE между основным состоянием реагента и переходным состоянием, которые различаются между реагентом и его изотопно замещенным аналогом. Хотя можно выполнять сложные расчеты KIE с использованием вычислительной химии, большая часть проделанной работы имеет более простой порядок, включающий исследование того, производят ли конкретные изотопные замены обнаруживаемый KIE или нет. Колебательные изменения от изотопного замещения на атомах, удаленных от места, где происходит реакция, имеют тенденцию к отмене между реагентом и переходным состоянием. Следовательно, наличие KIE указывает на то, что изотопно меченый атом находится в месте реакции или очень близко к нему.

Отсутствие изотопного эффекта интерпретировать сложнее: это может означать, что изотопно-меченый атом находится вдали от места реакции, но это также может означать, что существуют определенные компенсирующие эффекты, которые приводят к отсутствию наблюдаемого KIE. Например, различия между реагентом и ZPE переходного состояния могут быть идентичными между нормальным реагентом и его изотопно-меченой версией. С другой стороны, это может означать, что изотопное замещение происходит в месте реакции, но колебательные изменения, связанные со связями с этим атомом, происходят после этапа, определяющего скорость. Такой случай проиллюстрирован в следующем примере, в котором ABCD представляет атомный скелет молекулы.

Предполагая стационарные условия для промежуточного продукта ABC, общая скорость реакции будет следующей:

${\displaystyle {\frac {d[A]}{dt}}={\frac {k_{1}k_{3}[ABCD]}{k_{2}[D]+k_{3}}}}$

Если первый шаг является определяющим скорость, это уравнение сводится к следующему:

${\displaystyle {\frac {d[A]}{dt}}=k_{1}[ABCD]}$

Или, если второй шаг является определяющим скорость, уравнение сводится к следующему:

${\displaystyle {\frac {d[A]}{dt}}={\frac {k_{1}k_{3}[ABCD]}{k_{2}[D]}}}$

В большинстве случаев изотопное замещение в атоме A, особенно если это тяжелый атом, не изменит k ₁ или k ₂ , но, скорее всего, изменит k ₃ . Следовательно, если первый шаг является определяющим скорость, в общей реакции с изотопной маркировкой A не будет наблюдаться кинетический изотопный эффект, но он будет, если второй шаг является определяющим скорость. Для промежуточных случаев, когда оба шага имеют сопоставимые скорости, величина кинетического изотопного эффекта будет зависеть от соотношения k ₃ и k ₂ .

Изотопное замещение D изменит k ₁ и k ₂ , не влияя на k ₃ . KIE всегда будет наблюдаться при этой замене, поскольку k ₁ появляется в упрощенном выражении скорости независимо от того, какой шаг является определяющим скорость, но он будет менее выраженным, если второй шаг является определяющим скорость из-за некоторой отмены между изотопными эффектами на k ₁ и k ₂ . Этот результат связан с тем фактом, что равновесные изотопные эффекты обычно меньше, чем KIE.

Изотопное замещение B явно изменит k ₃ , но оно также может изменить k ₁ в меньшей степени, если колебания связи BC затронуты в переходном состоянии первого шага. Таким образом, может быть небольшой изотопный эффект, даже если первый шаг является определяющим скорость.

Это гипотетическое рассмотрение показывает, как наблюдение KIE может быть использовано для исследования механизмов реакции. Существование KIE указывает на изменение вибрационной силовой константы связи, связанной с изотопно-меченым атомом на этапе или до него, контролирующего скорость. Сложные вычисления могут быть использованы для изучения большого количества деталей о переходном состоянии из наблюдаемых кинетических изотопных эффектов. Однако чаще всего простое качественное знание того, что связь, связанная с изотопно-меченым атомом, изменяется определенным образом, может быть очень полезным. ^[36]

Оценка соотношений констант скорости из межмолекулярных конкурентных реакций

В реакциях конкуренции KIE рассчитывается из изотопных продуктов или оставшихся отношений реагентов после реакции, но эти отношения сильно зависят от степени завершения реакции. Чаще всего изотопный субстрат состоит из молекул, меченых в определенном положении, и их немеченых, обычных аналогов. ^[8] Также можно, в случае ¹³ C KIE, а также в подобных случаях, просто положиться на естественное обилие изотопного углерода для экспериментов KIE, устраняя необходимость в изотопной маркировке. ^[37] Два изотопных субстрата будут реагировать по одному и тому же механизму, но с разной скоростью. Таким образом, соотношение между количествами двух видов в реагентах и ​​продуктах будет постепенно меняться в ходе реакции, и это постепенное изменение можно трактовать следующим образом: ^[8] Предположим, что две изотопные молекулы, A ₁ и A ₂ , подвергаются необратимым реакциям конкуренции:

${\displaystyle {\begin{aligned}{\ce {{A1}+{B}+{C}+\cdots }}\ &{\ce {->[k_{1}]P1}}\\{\ce {{A2}+{B}+{C}+\cdots }}\ &{\ce {->[k_{2}]P2}}\end{aligned}}}$

KIE для этого сценария составляет:

${\displaystyle {\text{KIE}}={k_{1} \over k_{2}}={\frac {\ln(1-F_{1})}{\ln(1-F_{2})}}}$

Где F ₁ и F ₂ относятся к доле конверсий для изотопных видов A ₁ и A ₂ соответственно.

Оценка

В этой обработке все остальные реагенты предполагаются неизотопными. Предполагая далее, что реакция имеет первый порядок относительно изотопного субстрата A, можно записать следующее общее выражение скорости для обеих этих реакций:

${\displaystyle {\text{rate}}={-d[{\ce {A}}_{n}] \over dt}=k_{n}\times [{\ce {A}}_{n}]\times f([{\ce {B}}],[{\ce {C}}],\cdots ){\text{ where }}n=1{\text{ or }}2}$

Поскольку f([B],[C],...) не зависит от изотопного состава A, его можно решить относительно обоих выражений скорости с A ₁ и A ₂ , и их можно приравнять, чтобы вывести следующие соотношения:

${\displaystyle {1 \over k_{1}}\times {\ce {{\mathit {d}}[A1] \over [A1]}}={1 \over k_{2}}\times {\ce {{\mathit {d}}[A2] \over [A2]}}}$

${\displaystyle {1 \over k_{1}}\times \int \limits _{\ce {[A1]^{0}}}^{\ce {[A1]}}{d[{\ce {A}}'_{1}] \over [{\ce {A}}'_{1}]}={1 \over k_{2}}\times \int \limits _{\ce {[A2]^{0}}}^{\ce {[A2]}}{d[{\ce {A}}'_{2}] \over [{\ce {A}}'_{2}]}}$

Где [A ₁ ] ⁰ и [A ₂ ] ⁰ — начальные концентрации A ₁ и A ₂ соответственно. Это приводит к следующему выражению KIE:

${\displaystyle {k_{1} \over k_{2}}={\frac {\ce {\ln([A1]/[A1]^{0})}}{\ce {\ln([A2]/[A2]^{0})}}}}$

Которые также можно выразить через доли конверсии двух реакций, F ₁ и F ₂ , где 1-F _n =[A _n ]/[A _n ] ⁰ для n = 1 или 2, следующим образом:

${\displaystyle {k_{1} \over k_{2}}={\frac {\ln(1-F_{1})}{\ln(1-F_{2})}}}$

Соотношение между долями конверсии для двух конкурирующих реакций с изотопными субстратами. Отношение констант скорости k ₁ / k ₂ (КИЭ) варьируется для каждой кривой.

Что касается нахождения KIE, смеси субстратов, содержащих стабильные изотопы, можно проанализировать с помощью масс-спектрометра, который позволяет получить соотношения изотопных молекул в исходном субстрате (определяемом здесь как [A ₂ ] ⁰ /[A ₁ ] ⁰ =R ₀ ), в субстрате после некоторого преобразования ([A ₂ ]/[A ₁ ]=R) или в продукте ([P ₂ ]/[P ₁ ]=R _P ). Когда один из видов, например 2, является радиоизотопом, его смесь с другим видом также может быть проанализирована по его радиоактивности, которая измеряется в молярных активностях, которые пропорциональны [A ₂ ] ⁰ / ([A ₁ ] ⁰ +[A ₂ ] ⁰ ) ≈ [A ₂ ] ⁰ /[A ₁ ] ⁰ = R ₀ в исходном субстрате, [A ₂ ] / ([A ₁ ]+[A ₂ ]) ≈ [A ₂ ]/[A ₁ ] = R в субстрате после некоторого преобразования, и [R ₂ ] / ([R ₁ ]+[R ₂ ]) ≈ [R ₂ ]/[R ₁ ] = R _P , так что те же самые соотношения, что и в другом случае, могут быть измерены, пока радиоизотоп присутствует в количествах следов. Такие соотношения также могут быть определены с помощью ЯМР-спектроскопии. ^[38]

При соблюдении состава субстрата можно получить следующее выражение КИЭ в терминах R0 и R _:

${\displaystyle {\text{KIE}}={\frac {k_{1}}{k_{2}}}={\frac {\ln(1-F_{1})}{\ln[(1-F_{1})R/R_{0}]}}}$

Измерение F ₁ в единицах массы на единицу объема или молярности реагентов

Взяв отношение R и R ₀ с использованием ранее выведенного выражения для F ₂ , получаем:

${\displaystyle {R \over R_{0}}={\ce {{\frac {[A2]/[A1]}{[A2]^0/[A1]^0}}}}={\ce {{\frac {[A2]/[A2]^0}{[A1]/[A1]^0}}}}={\frac {1-F_{2}}{1-F_{1}}}=(1-F_{1})^{(k_{2}/k_{1})-1}}$

Это соотношение можно решить в терминах KIE, чтобы получить приведенное выше выражение KIE. Когда необычный изотоп имеет очень низкую распространенность, как R _{0 ,} так и R очень малы и не сильно отличаются друг от друга, так что 1- F ₁ можно аппроксимировать с помощью m / m ₀ или c / c ₀ .

Изотопное обогащение исходного материала можно рассчитать из зависимости R/R ₀ от F ₁ для различных КИЭ, что даст следующий рисунок. Вследствие экспоненциальной зависимости даже очень низкие КИЭ приводят к большим изменениям изотопного состава исходного материала при высоких конверсиях.

Изотопное обогащение относительного количества вида 2 по отношению к виду 1 в исходном материале как функция конверсии вида 1. Значение КИЭ ( k ₁ / k ₂ ) указано на каждой кривой.

При соблюдении условий по продуктам КИЕ можно рассчитать, используя соотношение продуктов R _P и R ₀ следующим образом:

${\displaystyle {k_{1} \over k_{2}}={\frac {\ln(1-F_{1})}{\ln[1-(F_{1}R_{P}/R_{0})]}}}$

Измерение кинетического изотопного эффекта при естественном содержании

Измерение KIE при естественном содержании является простым общим методом измерения KIE для химических реакций , выполняемых с материалами естественного содержания . Этот метод измерения KIE преодолевает многие ограничения предыдущих методов измерения KIE. Измерения KIE из изотопно-меченых материалов требуют нового синтеза для каждого изотопно-меченого материала (процесс часто непозволительно сложный), конкурентной реакции и анализа. ^[5] Измерение KIE при естественном содержании позволяет избежать этих проблем, используя преимущества высокоточных количественных методов ( спектроскопия ядерного магнитного резонанса , масс-спектрометрия изотопных отношений ) для селективного измерения кинетического фракционирования изотопов либо в продукте, либо в исходном материале для данной химической реакции .

Одноимпульсный ЯМР

Количественная одноимпульсная ядерно-магнитная резонансная спектроскопия (ЯМР ) — это метод, пригодный для измерения кинетического фракционирования изотопов для измерений KIE естественного содержания. Паскаль и др. были вдохновлены исследованиями, демонстрирующими резкие изменения дейтерия в идентичных соединениях из разных источников, и выдвинули гипотезу, что ЯМР можно использовать для измерения KIE ² H при естественном содержании. ^{[39] [40]} Паскаль и его коллеги проверили свою гипотезу, изучая реакцию внедрения диметилдиазомалоната в циклогексан . Паскаль и др. измерили KIE 2,2 с помощью ² H ЯМР для материалов естественного содержания. ^[40]

Синглтон и его коллеги продемонстрировали возможности измерений естественного содержания KIE на основе ¹³ C ЯМР для изучения механизма [4 + 2] циклоприсоединения изопрена с малеиновым ангидридом . ^{[37] Предыдущие исследования Гаевского по изотопно обогащенным} материалам показали результаты KIE, которые предполагали асинхронное переходное состояние, но всегда были последовательны, в пределах ошибки, для идеально синхронного механизма реакции . ^[41]

Эта работа Синглтона и др. установила измерение множественных ¹³ C KIE в рамках одного эксперимента. Эти измерения ² H и ¹³ C KIE, определенные при естественном содержании, обнаружили, что «внутренние» водороды диена испытывают более выраженный ² H KIE, чем «внешние» водороды, а C1 и C4 испытывают значительный KIE. Эти ключевые наблюдения предполагают асинхронный механизм реакции для циклоприсоединения изопрена с малеиновым ангидридом .

Ограничения для определения KIE в естественной распространенности с помощью ЯМР заключаются в том, что извлеченный материал должен иметь подходящее количество и чистоту для анализа ЯМР (интересующий сигнал должен отличаться от других сигналов), интересующая реакция должна быть необратимой, а механизм реакции не должен меняться в течение всей химической реакции .

Экспериментальные детали для использования количественного одноимпульсного ЯМР для измерения KIE при естественном содержании следующие: эксперимент должен быть выполнен в количественных условиях, включая время релаксации 5 T ₁ , измеренный угол переворота 90°, цифровое разрешение не менее 5 точек по пику и сигнал:шум более 250. Необработанный FID заполняется нулями не менее чем до 256 тыс. точек перед преобразованием Фурье. Спектры ЯМР фазируются, а затем обрабатываются с коррекцией базовой линии нулевого порядка без какой-либо коррекции наклона. Интеграции сигналов определяются численно с минимальным допуском для каждого интегрированного сигнала. ^{[37] [ необходимо разъяснение ]}

Примеры объяснения механизма металлоорганической реакции

Колетто и др. разработали региоселективное β-арилирование бензо[b]тиофенов при комнатной температуре с арилиодидами в качестве партнеров по связыванию и попытались понять механизм этой реакции, выполняя измерения естественного содержания KIE с помощью одноимпульсного ЯМР. ^[42]

Региоселективное β-арилирование бензо[b]тиофенов

² H KIEs, измеренные при естественной численности

¹³ C KIEs, измеренные при естественном содержании

Наблюдение первичного изотопного эффекта ¹³ C в C3, обратного изотопного эффекта ² H, вторичного изотопного эффекта ¹³ C в C2 и отсутствие изотопного эффекта ² H в C2 привели Колетто и др. к предложению механизма реакции типа Хека для региоселективного β -арилирования бензо[b]тиофенов при комнатной температуре с арилиодидами в качестве партнеров по связыванию. ^[42]

Фрост и др. стремились понять влияние добавок кислоты Льюиса на механизм энантиоселективной активации связи CN, катализируемой палладием, используя измерения естественного содержания KIE с помощью одноимпульсного ЯМР. ^[43]

Энантиоселективное внутримолекулярное цианоамидирование алкенов

¹³ C KIE для энантиоселективной внутримолекулярной реакции цианоамидирования алкена (слева без добавки, справа добавлен BPh ₃ )

Первичный ¹³ C KIE, наблюдаемый в отсутствие BPh ₃ , предполагает механизм реакции с ограничением скорости цис-окисления в связь C–CN цианоформамида. Добавление BPh ₃ вызывает относительное уменьшение наблюдаемого ¹³ C KIE, что привело Фроста и др. к предположению об изменении в ограничении скорости стадии с цис-окисления на координацию палладия с цианоформамидом. ^[43]

DEPT-55 ЯМР

Хотя измерения KIE при естественном содержании являются мощным инструментом для понимания механизмов реакции, количество материала, необходимого для анализа, может сделать этот метод недоступным для реакций, в которых используются дорогие реагенты или нестабильные исходные материалы. Чтобы смягчить эти ограничения, Якобсен и его коллеги разработали перенос поляризации ¹ H в ¹³ C как средство сокращения времени и материала, требуемого для измерений KIE при естественном содержании. Улучшение без искажений путем переноса поляризации (DEPT) использует преимущество большего гиромагнитного отношения 1 ^H к ¹³ C, чтобы теоретически улучшить чувствительность измерения в 4 раза или сократить время эксперимента в 16 раз. Этот метод измерения кинетических изотопов при естественном содержании подходит для анализа реакций, содержащих нестабильные исходные материалы, а также катализаторы или продукты, которые являются относительно дорогостоящими. ^[44]

Якобсен и его коллеги определили гликозилирование галактозы, катализируемое тиомочевиной , как реакцию, которая удовлетворяет обоим вышеупомянутым критериям (дорогие материалы и нестабильные субстраты) и является реакцией с плохо изученным механизмом. ^[45] Гликозилирование является особым случаем нуклеофильного замещения, в котором отсутствует четкое определение между механистическим характером S _N 1 и S _N 2. Присутствие кислорода, смежного с местом замещения (т. е. C1), может стабилизировать положительный заряд. Эта стабилизация заряда может привести к тому, что любой потенциальный согласованный путь станет асинхронным и приблизится к промежуточным продуктам с оксокарбениевым характером механизма S _N 1 для гликозилирования.

Схема реакции гликозилирования галактозы, катализируемого тиомочевиной

^{Измерения кинетического изотопного эффекта 13} C для гликозилирования галактозы, катализируемого тиомочевиной

Якобсен и его коллеги наблюдали небольшие нормальные КИЭ при С1, С2 и С5, что предполагает значительный оксокарбениевый характер в переходном состоянии и асинхронный механизм реакции с большой степенью разделения зарядов.

Масс-спектрометрия изотопного отношения

Высокоточная масс-спектрометрия изотопного отношения (IRMS) является еще одним методом измерения кинетического фракционирования изотопов для измерений естественного содержания KIE. Видлански и его коллеги продемонстрировали ³⁴ S KIE при измерениях естественного содержания для гидролиза сульфатных моноэфиров. Их наблюдение большого KIE предполагает, что разрыв связи SO контролирует скорость и, вероятно, исключает ассоциированный механизм реакции . ^[46]

Влияние изотопа 34S на реакцию гидролиза сульфатного эфира

Основным ограничением для определения KIEs в естественном содержании с использованием IRMS является необходимость селективной деградации участка без изотопного фракционирования в анализируемую малую молекулу, что является нетривиальной задачей. ^[37]

Исследования случаев

Первичные эффекты изотопов водорода

Первичные водородные КИЭ относятся к случаям, в которых связь с изотопно меченым водородом образуется или разрывается на этапе, определяющем скорость и/или продукт реакции. ^[5] Это наиболее часто измеряемые КИЭ, и большая часть ранее рассмотренной теории относится к первичным КИЭ. Когда есть достаточные доказательства того, что перенос меченого водорода происходит на этапе, определяющем скорость реакции, если наблюдается довольно большой КИЭ, например, k _H /k _D не менее 5-6 или k _H /k _T около 10–13 при комнатной температуре, вполне вероятно, что перенос водорода линейный и что водород довольно симметрично расположен в переходном состоянии. Обычно невозможно сделать комментарии о туннельных вкладах в наблюдаемый изотопный эффект, если только эффект не очень большой. Если первичный КИЭ не такой большой, он, как правило, считается показателем значительного вклада движения тяжелых атомов в координату реакции, хотя это также может означать, что перенос водорода следует нелинейному пути. ^[8]

Вторичные эффекты изотопов водорода

Вторичные водородные изотопные эффекты или вторичные KIE (SKIE) возникают в случаях, когда изотопное замещение удалено от разрываемой связи. Удаленный атом, тем не менее, влияет на внутренние колебания системы, которые через изменения энергии нулевой точки (ZPE) влияют на скорости химических реакций. ^[47] Такие эффекты выражаются как отношения скорости легкого изотопа к скорости тяжелого изотопа и могут быть «нормальными» (соотношение ≥ 1) или «обратными» (соотношение < 1) эффектами. ^[48] SKIE определяются как α, β (и т. д.) вторичные изотопные эффекты, где такие префиксы относятся к положению изотопного замещения относительно реакционного центра (см. альфа и бета углерод ). ^[49] Префикс α относится к изотопу, связанному с реакционным центром, а префикс β относится к изотопу, связанному с атомом, соседствующим с реакционным центром и т. д.

В физической органической химии SKIE обсуждается в терминах электронных эффектов, таких как индукция, гибридизация связей или гиперконъюгация . ^[50] Эти свойства определяются распределением электронов и зависят от колебательно усредненной длины связи и углов, которые не сильно зависят от изотопного замещения. Таким образом, использование термина «электронный изотопный эффект», хотя и является законным, не рекомендуется, поскольку его можно неверно истолковать, чтобы предположить, что изотопный эффект имеет электронную природу, а не колебательную. ^[49]

SKIE можно объяснить с точки зрения изменений в орбитальной гибридизации. Когда гибридизация атома углерода изменяется с sp ³ на sp ² , затрагивается ряд колебательных мод (растяжения, изгиб в плоскости и вне плоскости). Изгиб в плоскости и вне плоскости в sp ³ гибридизированном углероде схож по частоте из-за симметрии sp ³ гибридизированного углерода. В sp ² гибридизированном углероде изгиб в плоскости намного жестче, чем изгиб вне плоскости, что приводит к большой разнице в частоте, ZPE и, следовательно, SKIE (которая существует, когда есть разница в ZPE реагента и переходного состояния). ^[19] Теоретическое максимальное изменение, вызванное разницей в частоте изгиба, было рассчитано как 1,4. ^[19]

Когда углерод подвергается реакции, которая изменяет его гибридизацию с sp ³ на sp ² , константа силы изгиба вне плоскости в переходном состоянии слабее, поскольку он приобретает характер sp ² , и наблюдается «нормальный» SKIE с типичными значениями от 1,1 до 1,2. ^[19] И наоборот, когда гибридизация углерода изменяется с sp ² на sp ³ , константа силы изгиба вне плоскости в переходном состоянии увеличивается, и наблюдается обратный SKIE с типичными значениями от 0,8 до 0,9. ^[19]

В более общем смысле SKIE для обратимых реакций может быть «нормальным» в одном направлении и «обратным» в другом, если связь в переходном состоянии находится на среднем уровне жесткости между субстратом и продуктом, или они могут быть «нормальными» в обоих направлениях, если связь слабее в переходном состоянии, или «обратными» в обоих направлениях, если связь сильнее в переходном состоянии, чем в любом из реагентов. ^[48]

Пример «обратного» α SKIE можно увидеть в работе Фицпатрика и Курца, которые использовали такой эффект для различения двух предложенных путей реакции оксидазы d-аминокислот с анионами нитроалкана . ^[51] Путь A включал нуклеофильную атаку на кофермент флавинадениндинуклеотид (FAD), в то время как путь B включал свободнорадикальный промежуточный продукт. Поскольку путь A приводит к промежуточному углероду, изменяющему гибридизацию с sp ² на sp ^3, ожидается «обратный» SKIE. Если происходит путь B, то SKIE не должен наблюдаться, поскольку свободнорадикальный промежуточный продукт не изменяет гибридизацию. Было обнаружено SKIE 0,84, и путь A был проверен, как показано на схеме ниже.

Другим примером SKIE является окисление бензиловых спиртов диметилдиоксираном, где были предложены три переходных состояния для различных механизмов. Опять же, рассматривая, как и если атомы водорода были вовлечены в каждый из них, исследователи предсказывали, будут ли они ожидать эффекта изотопного замещения их. Затем анализ экспериментальных данных для реакции позволил им выбрать наиболее вероятный путь на основе наблюдаемого изотопного эффекта. ^[52]

Вторичные эффекты изотопов водорода от метиленовых водородов также использовались для того, чтобы показать, что перегруппировка Коупа в 1,5-гексадиене следует согласованному пути перегруппировки связей, а не одному из альтернативно предложенных путей аллильного радикала или 1,4-диила, все из которых представлены на следующей схеме. ^[53]

Альтернативные механизмы перегруппировки Копе 1,5-гексадиена: (сверху вниз), аллильный радикал, синхронный согласованный и 1,4-диильный пути. Преобладающим путем оказывается средний путь, который имеет шесть делокализованных π-электронов, соответствующих ароматическому промежуточному соединению. ^[53]

Стерические изотопные эффекты

Стерический изотопный эффект (SIE) — это SKIE, который не включает разрыв или образование связей. Этот эффект приписывается разным амплитудам колебаний изотопологов . ^[54] Примером такого эффекта является рацемизация 9,10-дигидро-4,5-диметилфенантрена. ^[55] Меньшая амплитуда колебаний для ² H, чем для ¹ H в связях C– ¹ H, C– ² H, приводит к меньшему радиусу Ван-дер-Ваальса или эффективному размеру в дополнение к разнице в ZPE между ними. Когда имеется больший эффективный объем молекул, содержащих одну из них, чем другую, это может проявляться в виде стерического эффекта на константу скорости. Для приведенного выше примера ² H рацемизируется быстрее, чем ¹ H, что приводит к SIE. Модель для SIE была разработана Бартеллом. ^[56] SIE обычно невелик, если только превращения не проходят через переходное состояние с серьезными стерическими затруднениями, как в процессе рацемизации, показанном выше.

Другим примером SIE является реакция расщепления ротаксанов. ² H, благодаря своему меньшему эффективному размеру, обеспечивает более легкое прохождение стопоров через макроцикл, что приводит к более быстрому расщеплению дейтерированных ротаксанов . ^[57]

Обратные кинетические изотопные эффекты

Известны реакции, в которых дейтерированные виды реагируют быстрее, чем недейтерированные, и эти случаи, как говорят, демонстрируют обратные KIE (IKIE). IKIE часто наблюдаются при восстановительном элиминировании алкилметаллических гидридов, например ( (Me ₂ NCH ₂ ) ₂ )PtMe(H). ^[b] В таких случаях связь CD в переходном состоянии, агостическая разновидность, сильно стабилизирована относительно связи C–H. ^[58]

Обратный эффект может также иметь место в многостадийной реакции, если общая константа скорости зависит от предварительного равновесия перед определяющей скорость стадией , которая имеет обратный равновесный изотопный эффект . Например, скорости кислотно-катализируемых реакций обычно в 2-3 раза выше для реакций в D ₂ O, катализируемых D ₃ O ^{+ ,} чем для аналогичных реакций в H ₂ O, катализируемых H ₃ O ^{+ [4] : 433} Это можно объяснить для механизма специфического катализа ионами водорода реагента R H ₃ O ⁺ (или D ₃ O ⁺ ).

Н ₃ О ⁺ + Р ⇌ РН ⁺ + Н ₂ О

РН ⁺ + _Н2О → _Н3О + ⁺ Р

Скорость образования продуктов тогда равна d[P]/dt = k ₂ [RH ⁺ ] = k ₂ K ₁ [H ₃ O ⁺ ][R] = k _obs [H ₃ O ⁺ ][R]. На первом этапе H ₃ O ⁺ обычно является более сильной кислотой, чем RH ⁺ . Дейтерирование смещает равновесие в сторону более прочно связанных кислотных видов RD ^{+ ,} в которых эффект дейтерирования на нулевую колебательную энергию больше, так что дейтерированная константа равновесия K _1D больше, чем K _1H . Этот равновесный изотопный эффект на первом этапе обычно перевешивает кинетический изотопный эффект на втором этапе, так что наблюдается очевидный обратный изотопный эффект, и наблюдаемая общая константа скорости k _obs = k ₂ K ₁ уменьшается. ^{[4] : 433}

Кинетические изотопные эффекты водорода растворителя

Для того чтобы эффекты изотопов растворителя можно было измерить, часть растворителя должна иметь другой изотопный состав, чем остальная часть. Поэтому должны быть доступны большие количества менее распространенных изотопных видов, ограничивая наблюдаемые эффекты изотопов растворителя изотопными замещениями с участием водорода. Обнаруживаемые KIE возникают только тогда, когда растворенные вещества обмениваются водородом с растворителем или когда есть определенное взаимодействие растворенного вещества и растворителя вблизи места реакции. Оба эти явления обычны для протонных растворителей, в которых водород может обмениваться, и они могут образовывать диполь-дипольные взаимодействия или водородные связи с полярными молекулами. ^[8]

Эффекты изотопа углерода-13

Большинство органических реакций включают разрыв и создание связей с углеродом; таким образом, разумно ожидать обнаруживаемых эффектов изотопов углерода. Однако, когда ¹³ C используется в качестве метки, изменение массы изотопа составляет всего ~8%, что ограничивает наблюдаемые KIE гораздо меньшими значениями, чем наблюдаемые при эффектах изотопов водорода.

Компенсация различий в¹³C естественное изобилие

Часто самым большим источником ошибок в исследовании, которое зависит от естественного содержания углерода, является небольшое изменение естественного содержания ¹³ C. Такие изменения возникают, поскольку исходные материалы в реакции сами являются продуктами других реакций, которые имеют KIE и, таким образом, изотопно обогащают продукты. Чтобы компенсировать эту ошибку при использовании спектроскопии ЯМР для определения KIE, были предложены следующие рекомендации: ^[38]

• Выберите углерод, удаленный от реакционного центра, который будет служить эталоном, и предположите, что он не имеет КИЭ в реакции.
• В исходном материале, не вступившем ни в какую реакцию, определите отношения интегралов пиков ЯМР других атомов углерода к интегралу пика эталонного углерода.
• Получите те же соотношения для углерода в образце исходного материала после того, как он подвергся некоторой реакции.
• Отношения последних к первым дают R/R ₀ .

Если соблюдать эти, а также некоторые другие меры предосторожности, перечисленные Янковским, можно достичь KIE с точностью до трех знаков после запятой. ^[38]

Изотопные эффекты с элементами тяжелее углерода

Интерпретация эффектов изотопов углерода обычно осложняется одновременным образованием и разрывом связей с углеродом. Даже реакции, которые включают только разрыв связи с углеродом, такие как реакции S _N 1, включают укрепление оставшихся связей с углеродом. Во многих таких реакциях эффекты изотопов уходящей группы, как правило, легче интерпретировать. Например, реакции замещения и элиминирования, в которых хлор действует как уходящая группа, удобны для интерпретации, особенно потому, что хлор действует как одноатомный вид без внутренних связей, усложняющих координату реакции, и у него есть два стабильных изотопа, ³⁵ Cl и ³⁷ Cl, оба с высокой распространенностью. Основной проблемой интерпретации таких эффектов изотопов является сольватация уходящей группы. ^[8]

Из-за экспериментальных неопределенностей измерение изотопного эффекта может повлечь за собой значительную неопределенность. Часто изотопные эффекты определяются посредством дополнительных исследований на серии изотопомеров. Соответственно, весьма полезно объединять изотопные эффекты водорода с изотопными эффектами тяжелых атомов. Например, определение изотопного эффекта азота вместе с изотопным эффектом водорода было использовано для того, чтобы показать, что реакция иона 2-фенилэтилтриметиламмония с этоксидом в этаноле при 40°C следует механизму E2, в отличие от альтернативных несогласованных механизмов. Этот вывод был сделан после того, как было показано, что эта реакция дает изотопный эффект азота, k ₁₄ / k ₁₅ , равный 1,0133 ± 0,0002 вместе с водородным KIE 3,2 на выходящем водороде. ^[8]

Аналогично, объединение эффектов изотопов азота и водорода использовалось для того, чтобы показать, что син-элиминации простых солей аммония также следуют согласованному механизму, что было предметом дебатов ранее. В следующих двух реакциях иона 2-фенилциклопентилтриметиламмония с этоксидом, обе из которых дают 1-фенилциклопентен, оба изомера проявили эффект изотопов азота k ₁₄ / k ₁₅ при 60°C. Хотя реакция транс-изомера, которая следует за син-элиминацией, имеет меньший KIE азота (1,0064), чем цис-изомер, который подвергается анти-элиминации (1,0108); оба результата достаточно велики, чтобы указывать на ослабление связи CN в переходном состоянии, которое могло бы произойти в согласованном процессе. ^[c]

Другие примеры

Поскольку KIE возникают из-за различий в изотопной массе, самые большие наблюдаемые KIE связаны с изотопным замещением ¹ H на ² H (увеличение массы в 2 раза) или ³ H (увеличение массы в 3 раза). KIE из изотопных массовых соотношений могут достигать 36,4 с использованием мюонов. Они создали самый легкий атом «водорода», ^0,11 H (0,113 а.е.м.), в котором электрон вращается вокруг положительного мюонного (μ ⁺ ) «ядра», имеющего массу 206 электронов. Они также подготовили самый тяжелый атом «водорода», заменив один электрон в гелии отрицательным мюоном μ ^−, чтобы образовать Heμ (масса 4,116 а.е.м.). Поскольку μ ⁻ намного тяжелее электрона, он вращается гораздо ближе к ядру, эффективно экранируя один протон, заставляя Heμ вести себя как ^4,1 H. С этими экзотическими атомами была исследована реакция H с ¹ H _{2. Затем константы скорости реакции самых легких и самых тяжелых аналогов водорода с} ¹ H ₂ были использованы для расчета k _0,11 / k _4,1 , в котором существует 36,4-кратная разница в изотопной массе. Для этой реакции изотопное замещение приводит к IKIE, и авторы сообщают о KIE всего лишь 1,74 × 10 ⁻⁴ , что является наименьшим KIE, когда-либо зарегистрированным. ^[59]

KIE приводит к специфическому распределению ² H в натуральных продуктах в зависимости от пути их синтеза в природе. Таким образом, с помощью ЯМР-спектроскопии легко определить, был ли спирт в вине ферментирован из глюкозы или из незаконно добавленной сахарозы .

Другой механизм реакции , который был выяснен с помощью КИЭ, — галогенирование толуола : [ 60 ^]

В этом конкретном исследовании "внутримолекулярного KIE" бензильный водород подвергается радикальному замещению бромом с использованием N -бромсукцинимида в качестве бромирующего агента. Было обнаружено, что PhCH ₃ бромирует в 4,86 ​​раза быстрее, чем PhCD ₃ (PhC ² H ₃ ). Большой KIE 5,56 связан с реакцией кетонов с бромом и гидроксидом натрия . ^[61]

В этой реакции лимитирующим этапом является образование енолята путем депротонирования кетона. В этом исследовании КИЭ рассчитывается из констант скорости реакции для обычного 2,4-диметил-3-пентанона и его дейтерированного изомера путем измерения оптической плотности .

В асимметричном катализе существуют редкие случаи, когда KIE проявляется как значительная разница в энантиоселективности, наблюдаемой для дейтерированного субстрата по сравнению с недейтерированным. Один пример был описан Тосте и его коллегами, в котором дейтерированный субстрат дал энантиоселективность 83% ee по сравнению с 93% ee для недейтерированного субстрата. Эффект был использован для подтверждения дополнительных данных меж- и внутримолекулярной конкуренции KIE, которые предполагали разрыв связи CH/D на этапе энантиоопределения. ^[62]

Примечания

1. Это соглашение существует как для удобства номенклатуры, так и как отражение того, как дейтерий KIEs обычно изучаются экспериментально: хотя дейтерий ( ² H) имеет одобренный ИЮПАК символ D, не существует общего символа, который конкретно относится к протию ( ¹ H). Тем не менее, оказалось полезным иметь метки для обозначения соответствующих констант скорости изотопологов, содержащих протий или дейтерий, поэтому обычно использовались k _H и k _D соответственно. Более того, величина KIE затем может быть выражена как k _H / k _D . Это обозначение согласуется с тем фактом, что экспериментально ² H KIEs измеряются путем сравнения скорости реакции исходного материала, обогащенного дейтерием, со скоростью реакции необогащенного исходного материала, содержащего водород в естественном количестве. Это почти всегда справедливо, поскольку протий составляет ~99,9885% природного водорода, поэтому обычно нет необходимости дополнительно обеднять дейтерий в исходном материале, чтобы получить «обогащенный протием» образец. Объединенные вместе, обозначения и экспериментальная установка привели к общей концептуализации дейтерия как «заместителя», который занимает место «обычного» водорода в исследовании изотопного эффекта.
2. «Me» означает метил , CH ₃ .
3. На диаграммах ниже «Et» означает этил , C ₂ H ₅ ; а «Ph» означает фенил , C ₆ H ₅ . Фенил также обозначается символом Φ ( phi ).

Смотрите также

• Эксперимент по кроссоверу (химия)
• Константа равновесия#Эффект изотопного замещения
• Влияние изотопов на перекисное окисление липидов
• Кинетические изотопные эффекты RuBisCO (рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилаза-оксигеназа)
• Магнитно-изотопный эффект
• Механизм реакции
• Переходное кинетическое фракционирование изотопов
• Уравнение Юри–Бигелейзена–Майера

Ссылки

1. Westaway KC (2006). «Использование кинетических изотопных эффектов для определения структуры переходных состояний реакций S _N 2». Advances in Physical Organic Chemistry . 41 : 217–273. doi :10.1016/S0065-3160(06)41004-2. ISBN 978-0-12-033541-1.
2. Линн КР, Янквич ПЭ (5 августа 1961 г.). «Фракционирование изотопов на метилуглероде в реакциях ионов цианида с метилхлоридом и метилбромидом». Журнал Американского химического общества . 83 (15): 3220–3223. doi :10.1021/ja01476a012.
3. Atkins P, de Paula J (2006). Физическая химия Аткинса (8-е изд.). Oxford University Press . С. 286–288, 816–818. ISBN 978-0-19-870072-2.
4. Laidler KJ (1987). Химическая кинетика (3-е изд.). Harper & Row. ISBN 978-0-06-043862-3.
5. Simmons EM, Hartwig JF (март 2012). «Об интерпретации кинетических изотопных эффектов дейтерия в функционализациях связей C–H комплексами переходных металлов». Angewandte Chemie International Edition . 51 (1): 3066–72. doi :10.1002/anie.201107334. PMID  22392731.
6. Poirier RA, Wang Y, Westaway KC (март 1994). "Теоретическое исследование связи между вторичными кинетическими изотопными эффектами .альфа.-дейтерия и структурой переходных состояний S _N 2". Журнал Американского химического общества . 116 (6): 2526–2533. doi :10.1021/ja00085a037.
7. Buncel E, Lee CC (1977). Изотопы в катионных реакциях . Изотопы в органической химии. Т. 5. Амстердам: Elsevier. ISBN 978-0-444-41927-9. OCLC  867217247.
8. Меландер Л., Сондерс У. Х. (1980). Скорости реакций изотопных молекул . Нью-Йорк: Wiley.
9. Bigeleisen J, Wolfsberg M (январь 1957). «Теоретические и экспериментальные аспекты изотопных эффектов в химической кинетике». Advances in Chemical Physics . 1 : 15–76.
10. Если мюоний (μ ⁺ e ^– ) рассматривать как изотоп водорода, то в принципе возможны даже большие КИЭ. Однако исследования с участием мюония ограничены коротким периодом полураспада мюона (22 микросекунды) (см. Villà J, Corchado JC, González-Lafont A, Lluch JM, Truhlar DG (ноябрь 1998 г.). "Объяснение эффектов кинетических изотопов дейтерия и мюония для присоединения атома водорода к олефину". Journal of the American Chemical Society . 120 (46): 12141–2. doi :10.1021/ja982616i.для примера изотопного эффекта k _Mu / k _H. )
11. Bigeleisen J (август 1949). «Относительные скорости реакции изотопных молекул». Журнал химической физики . 17 (8): 675–678. Bibcode :1949JChPh..17..675B. doi :10.1063/1.1747368.
12. Lowry TH, Richardson KS (1987). Механизм и теория в органической химии (3-е изд.). Нью-Йорк: Harper & Row. С. 256. ISBN 978-0-06-044084-8. OCLC  14214254.
13. Карпентер Б.К. (1984). Определение механизмов органических реакций . Нью-Йорк: Wiley. стр. 86. ISBN 978-0-471-89369-1. OCLC  9894996.
14. Карпентер Б.К. (февраль 2010 г.). «Кинетические изотопные эффекты: раскрытие нетрадиционного». Nature Chemistry . 2 (2): 80–2. Bibcode : 2010NatCh...2...80C. doi : 10.1038/nchem.531. PMID  21124393.
15. Кэрролл ФА (2010). Перспективы структуры и механизма в органической химии (2-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley. ISBN 978-0-470-27610-5. OCLC  286483846.
16. Kwart H (1 декабря 1982 г.). «Температурная зависимость первичного кинетического эффекта изотопов водорода как механистический критерий». Accounts of Chemical Research . 15 (12): 401–408. doi :10.1021/ar00084a004. ISSN  0001-4842.
17. Streitwieser A, Jagow RH, Fahey RC, Suzuki S (май 1958). «Кинетические изотопные эффекты при ацетолизе дейтерированных циклопентилтозилатов1, 2». Журнал Американского химического общества . 80 (9): 2326–32. doi :10.1021/ja01542a075.
18. Swain CG, Stivers EC, Reuwer Jr JF, Schaad LJ (1 ноября 1958 г.). «Использование эффектов изотопов водорода для идентификации атакующего нуклеофила при енолизации кетонов, катализируемой уксусной кислотой». Журнал Американского химического общества . 80 (21): 5885–5893. doi :10.1021/ja01554a077.
19. Anslyn EV, Dougherty DA (2006). Современная физическая органическая химия . University Science Books. стр. 428–437. ISBN 978-1-891389-31-3.
20. Razauy M (2003). Квантовая теория туннелирования . World Scientific . ISBN 978-981-238-019-7.
21. Silbey RJ, Alberty RA, Bawendi MG (2005). Физическая химия . John Wiley & Sons . стр. 326–338. ISBN 978-0-471-21504-2.
22. Borgis D, Hynes JT (1993). "Динамическая теория скоростей туннельного переноса протонов в растворе: общая формулировка". Chemical Physics . 170 (3): 315–346. Bibcode : 1993CP....170..315B. doi : 10.1016/0301-0104(93)85117-Q.
23. Кришталик Л.И. (май 2000 г.). «Механизм переноса протона: очерк». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1458 (1): 6–27. дои : 10.1016/S0005-2728(00)00057-8 . ПМИД  10812022.
24. Зуев PS, Шеридан RS, Албу TV, Трухлар DG, Хроват DA, Борден WT (февраль 2003 г.). "Углеродное туннелирование из одного квантового состояния". Science . 299 (5608): 867–70. Bibcode :2003Sci...299..867Z. doi :10.1126/science.1079294. PMID  12574623. S2CID  20959068.
25. Фудзисаки Н., Руф А., Гауманн Т. (1987). «Туннельные эффекты в реакциях переноса атома водорода, изученные с помощью температурной зависимости кинетических изотопных эффектов водорода и дейтерия». Журнал физической химии . 91 (6): 1602–1606. doi :10.1021/j100290a062.
26. Льюис ES, Фундербурк L (1967). «Скорости и изотопные эффекты в переносах протонов от 2-нитропропана к пиридиновым основаниям». Журнал Американского химического общества . 89 (10): 2322–2327. doi :10.1021/ja00986a013.
27. Dewar MJ, Healy EF, Ruiz JM (1988). «Механизм 1,5-сигматропного сдвига водорода в 1,3-пентадиене». Журнал Американского химического общества . 110 (8): 2666–2667. doi :10.1021/ja00216a060.
28. von Doering W, Zhao X (июль 2006 г.). «Влияние дейтерия на кинетику при 1,5-водородном сдвиге цисоидно-запертого 1,3(Z)-пентадиена, 2-метил-10-метиленбицикло[4.4.0]дец-1-ена: доказательства туннелирования?». Журнал Американского химического общества . 128 (28): 9080–5. doi :10.1021/ja057377v. PMID  16834382.
29. В этом исследовании KIE измеряется с помощью чувствительного протонного ЯМР . Экстраполированный KIE при 25°C составляет 16,6, но погрешность высока
30. Kohen A, Klinman JP (июль 1999). "Туннелирование водорода в биологии". Химия и биология . 6 (7): R191-8. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80058-1 . PMID  10381408.
31. Wilde TC, Blotny G, Pollack RM (май 2008). «Экспериментальные доказательства усиленного ферментом связанного движения/квантового механического водородного туннелирования кетостероидной изомеразой». Журнал Американского химического общества . 130 (20): 6577–85. doi :10.1021/ja0732330. PMID  18426205.
32. Truhlar DG, Gao J, Alhambra C, Garcia-Viloca M, Corchado J, Sánchez M, Villà J (2002). «Включение квантовых эффектов в моделирование кинетики ферментов». Accounts of Chemical Research . 35 (6): 341–349. doi :10.1021/ar0100226. PMID  12069618.
33. Коэн, А.; Клинман, Дж. П. (1998). «Ферментативный катализ: за пределами классических парадигм». Отчеты о химических исследованиях . 31 (7): 397–404. doi :10.1021/ar9701225.
34. Maggi F, Riley WJ (2010). «Математическая обработка изотопологов и изотопомеров, видообразования и фракционирования в биохимической кинетике». Geochimica et Cosmochimica Acta . 74 (6): 1823. Bibcode : 2010GeCoA..74.1823M. doi : 10.1016/j.gca.2009.12.021. S2CID  55422661.
35. Newall, A. Raymond; Hayes, John; Bethell, Donald (1 января 1974 г.). «Промежуточные соединения при разложении алифатических диазосоединений. Часть XI. Механистические исследования реакции дифенилметилена с аминами в растворе». Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 (11): 1307–1312. doi :10.1039/P29740001307. ISSN  1364-5471.
36. Buncel E, Lee CC (1977). Углерод-13 в органической химии . Изотопы в органической химии. Том 3. Амстердам: Elsevier. ISBN 978-0-444-41472-4. OCLC  606113159.
37. Singleton DA, Thomas AA (сентябрь 1995 г.). «Высокоточное одновременное определение множественных малых кинетических изотопных эффектов при естественной распространенности». Журнал Американского химического общества . 117 (36): 9357–9358. doi :10.1021/ja00141a030.
38. Jankowski S (январь 2009). "Применение ЯМР-спектроскопии в исследованиях изотопных эффектов". Annual Reports on NMR Spectroscopy . 68 : 149–191. doi :10.1016/S0066-4103(09)06803-3. ISBN 978-0-12-381041-0.
39. Мартин ГДж, Мартин МЛ (1984). «Метки дейтерия на уровне естественного содержания, изученные с помощью высокопольного количественного 2H ЯМР». Tetrahedron Letters . 22 (36): 3525–3528. doi :10.1016/s0040-4039(01)81948-1.
40. Pascal Jr RA, Baum MW, Wagner CK, Rodgers LR (сентябрь 1984 г.). «Измерение кинетических изотопных эффектов дейтерия в органических реакциях методом спектроскопии ЯМР естественного содержания дейтерия». Журнал Американского химического общества . 106 (18): 5377–5378. doi :10.1021/ja00330a071.
41. Gajewski JJ, Peterson KB, Kagel JR, Huang YJ (декабрь 1989 г.). «Изменение структуры переходного состояния в реакции Дильса-Альдера из-за вторичных дейтериевых кинетических изотопных эффектов. Реакция почти симметричных диенов и диенофилов почти синхронна». Журнал Американского химического общества . 111 (25): 9078–9081. doi :10.1021/ja00207a013.
42. Colletto C, Islam S, Juliá-Hernández F, Larrosa I (февраль 2016 г.). «Прямое β-арилирование тиофенов и бензо[b]тиофенов при комнатной температуре и кинетические доказательства пути типа Хека». Журнал Американского химического общества . 138 (5): 1677–83. doi :10.1021/jacs.5b12242. PMC 4774971. PMID  26788885 . 
43. Frost GB, Serratore NA, Ogilvie JM, Douglas CJ (апрель 2017 г.). «Механистическая модель энантиоселективного внутримолекулярного цианоамидирования алкена с помощью катализируемой палладием активации связи C-CN». Журнал органической химии . 82 (7): 3721–3726. doi :10.1021/acs.joc.7b00196. PMC 5535300. PMID  28294618 . 
44. Kwan EE, Park Y, Besser HA, Anderson TL, Jacobsen EN (январь 2017 г.). «Измерения кинетического изотопного эффекта 13C, обеспечиваемые переносом поляризации». Журнал Американского химического общества . 139 (1): 43–46. doi :10.1021/jacs.6b10621. PMC 5674980. PMID  28005341 . 
45. Park Y, Harper KC, Kuhl N, Kwan EE, Liu RY, Jacobsen EN (январь 2017 г.). «Макроциклические бис-тиомочевины катализируют стереоспецифические реакции гликозилирования». Science . 355 (6321): 162–166. Bibcode :2017Sci...355..162P. doi :10.1126/science.aal1875. PMC 5671764 . PMID  28082586. 
46. Burlingham BT, Pratt LM, Davidson ER, Shiner VJ, Fong J, Widlanski TS (октябрь 2003 г.). «Влияние изотопа 34S на гидролиз сульфатного эфира: механистические последствия». Журнал Американского химического общества . 125 (43): 13036–7. doi :10.1021/ja0279747. PMID  14570471.
47. Hennig C, Oswald RB, Schmatz S (март 2006). «Вторичный кинетический изотопный эффект в нуклеофильном замещении: квантово-механический подход». Журнал физической химии A. 110 ( 9): 3071–9. Bibcode : 2006JPCA..110.3071H. doi : 10.1021/jp0540151. PMID  16509628.
48. Cleland WW (декабрь 2003 г.). «Использование изотопных эффектов для определения механизмов ферментов». Журнал биологической химии . 278 (52): 51975–84. doi : 10.1074/jbc.X300005200 . PMID  14583616.
49. IUPAC , Compendium of Chemical Terminology , 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) "Secondary isotope effect". doi :10.1351/goldbook.S05523
50. "Определение изотопного эффекта, вторичного". Словарь химии . Chemitool.
51. Курц КА, Фицпатрик ПФ (1997). «pH и вторичные кинетические изотопные эффекты в реакции оксидазы D-аминокислот с анионами нитроалкана: доказательства прямого воздействия карбанионов на флавин». Журнал Американского химического общества . 119 (5): 1155–1156. doi :10.1021/ja962783n.
52. Angelis YS, Hatzakis NS, Smonou I, Orfanopoulos M (2006). «Окисление бензиловых спиртов диметилдиоксираном. Вопрос согласованных и ступенчатых механизмов, исследованных с помощью кинетических изотопных эффектов». Tetrahedron Letters . 42 (22): 3753–3756. doi :10.1016/S0040-4039(01)00539-1.
53. Houk KN, Gustafson SM, Black KA (октябрь 1992 г.). «Теоретические вторичные кинетические изотопные эффекты и интерпретация геометрий переходного состояния. 1. Перегруппировка Копа». Журнал Американского химического общества . 114 (22): 8565–72. doi :10.1021/ja00048a032.
54. IUPAC , Compendium of Chemical Terminology , 2nd ed. («Золотая книга») (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) «стерический изотопный эффект». doi :10.1351/goldbook.S06001
55. Mislow K , Graeve R, Gordon AJ, Wahl GH (1963). «Заметка о стерических изотопных эффектах. Конформационные кинетические изотопные эффекты в рацемизации 9,10-дигидро-4,5-диметилфенантрена». Журнал Американского химического общества . 85 (8): 1199–1200. doi :10.1021/ja00891a038.
56. Bartell LS (1 сентября 1961 г.). «Роль несвязанных отталкиваний во вторичных изотопных эффектах. I. Эффекты альфа- и бета-замещения.1». Журнал Американского химического общества . 83 (17): 3567–3571. doi :10.1021/ja01478a006.
57. Felder T, Schalley CA (май 2003). «Вторичные изотопные эффекты в реакции скольжения ротаксанов: высокоточное измерение стерического размера». Angewandte Chemie . 42 (20): 2258–60. doi :10.1002/anie.200350903. PMID  12772156.
58. Черчилль, Дэвид Г.; Джанак, Кевин Э.; Виттенберг, Джошуа С.; Паркин, Джерард (11 января 2003 г.). «Нормальные и обратные первичные кинетические эффекты изотопов дейтерия для реакций восстановительного элиминирования связи C−H и окислительного присоединения комплексов молибденоцена и вольфрамоцена: доказательства наличия промежуточных соединений σ-комплекса бензола». J. Am. Chem. Soc . 125 (5): 1403–1420 . Получено 26 января 2023 г.
59. Fleming DG, Arseneau DJ, Sukhorukov O, Brewer JH, Mielke SL, Schatz GC, Garrett BC, Peterson KA, Truhlar DG (январь 2011 г.). "Кинетические изотопные эффекты для реакций мюонного гелия и мюония с H2". Science . 331 (6016): 448–50. Bibcode :2011Sci...331..448F. doi :10.1126/science.1199421. PMID  21273484. S2CID  206530683.
60. Wiberg KB, Slough LH (1958). «Эффект изотопа дейтерия при галогенировании боковой цепи толуола». Журнал Американского химического общества . 80 (12): 3033–3039. дои : 10.1021/ja01545a034.
61. Lynch RA, Vincenti SP, Lin YT, Smucker LD, Subba Rao SC (1972). «Аномальные кинетические эффекты изотопов водорода на скорость ионизации некоторых диалкилзамещенных кетонов». Журнал Американского химического общества . 94 (24): 8351–8356. doi :10.1021/ja00779a012.
62. Zi W, Wang YM, Toste FD (сентябрь 2014 г.). «Стратегия in situ направляющей группы для фторирования аллильных спиртов с фазовым переносом хирального аниона». Журнал Американского химического общества . 136 (37): 12864–7. doi :10.1021/ja507468u. PMC 4183625. PMID  25203796 . 

Дальнейшее чтение

• Bell RP, Crooks JE (20 июля 1965 г.). «Кинетические эффекты изотопов водорода при ионизации некоторых кетоновых веществ». Труды Лондонского королевского общества A. 286 ( 1406): 285–299. Bibcode : 1965RSPSA.286..285B. doi : 10.1098/rspa.1965.0144. S2CID  96761478.