stringtranslate.com

Гиодезоксихолевая кислота

Гиодезоксихолевая кислота , также известная как 3α,6α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота или HDCA , является вторичной желчной кислотой , одним из побочных продуктов метаболизма кишечных бактерий . Она отличается от дезоксихолевой кислоты тем, что 6α- гидроксил находится в 12-м положении первой. 6α- гидроксильная группа делает HDCA гидрофильной кислотой, свойством, которое она разделяет с гиохолевой кислотой . HDCA присутствует в различных пропорциях у млекопитающих . Это основной кислотный компонент желчи свиньи , и по этой причине она использовалась в промышленности в качестве предшественника для синтеза стероидов до того, как полный синтез стал практичным.

Метаболизм

В кишечной микрофлоре крыс гиодезоксихолевая кислота вырабатывается грамположительной палочкой , называемой HDCA-1, из нескольких изомеров гиохолевой кислоты и мурихоловой кислоты . [1] У свиней с нормальной желудочно-кишечной флорой большая часть гиодезоксихолевой кислоты, обнаруженной в желчи, имеет вторичную природу, но небольшое количество было также обнаружено у свиней без микробов , что подтверждает гипотезу о том, что HDCA может быть первичной желчной кислотой у этого вида. [2] У здоровых людей в моче были обнаружены только следы HDCA, но у пациентов с холестатическим заболеванием печени или кишечной мальабсорбцией было обнаружено значительное количество, выделяемое. [3]

Гиодезоксихолевая кислота подвергается глюкуронированию в печени и почках человека. [4] [5] Было обнаружено, что глюкуронирование гиодезоксихолевой и гиохолевой кислот происходит в основном по 6α-гидроксильной группе, в отличие от первичных желчных кислот, которые образуют 3α-гидроксисвязанные глюкурониды . Это предполагает важный путь выведения токсичных и холестатических желчных кислот, например, литохолевой и хенодезоксихолевой кислот , которые могут образовывать гиодезоксихолевую и гиохолевую кислоты соответственно после 6α-гидроксилирования. [6] Семейство ферментов, ответственных за глюкозидирование гиодезоксихолевой кислоты в печени человека, — это UDP-глюкуронозилтрансфераза . Обе изоформы UGT2B4 и UGT2B7 способны глюкуронировать HDCA. [7] [8] Это пример избыточности в защите от вредных эндогенных соединений, обеспечиваемой изоформами UGT, которые представляют различную, но часто перекрывающуюся субстратную специфичность . Общий аминокислотный остаток, который придает этим двум изоформам специфичность к HDCA, был идентифицирован в 2006 году. [9]

Исследования на животных моделях подтверждают концепцию о том, что желчные кислоты могут играть роль в развитии рака толстой кишки . Считается, что дезоксихолевая кислота (ДХК) является стимулятором опухолей, в то время как урсодезоксихолевая кислота (УДХК) подавляет развитие опухолей толстой кишки. Механизм, объясняющий эту разницу в функциях, не ясен. Исследования in vitro показали, что ДХК вызывает апоптоз в некоторых линиях клеток рака толстой кишки, в то время как УДХК останавливает пролиферацию клеток, не вызывая апоптоз. В этих исследованиях HDCA проявила биологическую активность, которая является промежуточной по сравнению с ДХК и УДХК, останавливая рост на некоторое время, но вызывая апоптоз после длительного воздействия. [10] [11]

Приложения

С 1939 года было известно, что HDCA может использоваться для синтеза прогестерона . [12] Десятилетие спустя анализ состава свиной желчи определил, что HDCA составляет приблизительно 40% ее кислотного содержания. [13] В 1950-х годах, не имея доступа к растительным предшественникам стероидов, таким как диосгенин , восточногерманская компания Jenapharm использовала гиодезоксихолевую кислоту, извлеченную из свиной желчи, в качестве единственного предшественника для синтеза стероидов. [14]

В 1980-х годах гиодезоксихолевая кислота была исследована на предмет ее способности предотвращать образование желчных камней, вызванных холестерином , у животных, получавших литогенную диету. [15] Другое исследование на животных показало, что пероральное введение HDCA приводит к снижению концентрации холестерина ЛПНП, сильной стимуляции биосинтеза холестерина в печени и чрезмерной потере холестерина с калом. [16] В отличие от урсодезоксихолевой кислоты , которая является одобренным препаратом для лечения желчных камней, HDCA не продается для лечения каких-либо заболеваний.

В супрамолекулярной химии молекулярный пинцет на основе гиодезоксихолевой кислоты показал высокую селективность по отношению к радикалу фтора . [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Eyssen HJ, De Pauw G, Van Eldere J (июль 1999 г.). «Образование гиодезоксихолевой кислоты из мурихоловой кислоты и гиохолевой кислоты неопознанной грамположительной палочкой, называемой HDCA-1, выделенной из микрофлоры кишечника крысы». Applied and Environmental Microbiology . 65 (7): 3158–63. Bibcode :1999ApEnM..65.3158E. doi :10.1128/AEM.65.7.3158-3163.1999. PMC  91470 . PMID  10388717.
  2. ^ Haslewood GA (июнь 1971). «Желчные соли стерильных домашних птиц и свиней». Biochemical Journal . 123 (1): 15–8. doi :10.1042/bj1230015. PMC 1176895. PMID  5128663 . 
  3. ^ Sacquet E, Parquet M, Riotto M и др. (май 1983 г.). «Всасывание, выделение и биотрансформация гиодезоксихолевой кислоты в кишечнике человека». Journal of Lipid Research . 24 (5): 604–13. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37965-7 . PMID  6875384.
  4. ^ Marschall HU, Matern H, Egestad B, Matern S, Sjövall S (сентябрь 1987 г.). "6-альфа-глюкуронидация гиодезоксихолевой кислоты микросомами печени, почек и тонкого кишечника человека". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 921 (2): 392–7. doi :10.1016/0005-2760(87)90041-5. PMID  2820501.
  5. ^ Parquet M, Pessah M, Sacquet E, Salvat C, Raizman A, Infante R (сентябрь 1985 г.). «Глюкуронирование желчных кислот в печени, кишечнике и почках человека. Исследование гиодезоксихолевой кислоты in vitro». FEBS Letters . 189 (2): 183–7. Bibcode : 1985FEBSL.189..183P. doi : 10.1016/0014-5793(85)81020-6 . PMID  3930288.
  6. ^ Matern H, Lappas N, Matern S (сентябрь 1991 г.). «Выделение и характеристика гиодезоксихолевой кислоты: UDP-глюкуронозилтрансферазы из печени человека». European Journal of Biochemistry . 200 (2): 393–400. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16197.x . PMID  1909626.
  7. ^ Pillot T, Ouzzine M, Fournel-Gigleux S и др. (декабрь 1993 г.). «Глюкуронидация гиодезоксихолевой кислоты в печени человека. Доказательства селективной роли UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B4». Журнал биологической химии . 268 (34): 25636–42. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74437-8 . PMID  8244999.
  8. ^ Mackenzie P, Little JM, Radominska-Pandya A (февраль 2003 г.). «Глюкозидирование гиодезоксихолевой кислоты UDP-глюкуронозилтрансферазой 2B7». Биохимическая фармакология . 65 (3): 417–21. doi :10.1016/S0006-2952(02)01522-8. PMID  12527334.
  9. ^ Barre L, Fournel-Gigleux S, Finel M, Netter P, Magdalou J, Ouzzine M (март 2007 г.). "Субстратная специфичность человеческой UDP-глюкуронозилтрансферазы UGT2B4 и UGT2B7. Идентификация критического ароматического аминокислотного остатка в положении 33". The FEBS Journal . 274 (5): 1256–64. doi : 10.1111/j.1742-4658.2007.05670.x . PMID  17263731.
  10. ^ Powell AA, LaRue JM, Batta AK, Martinez JD (июнь 2001 г.). «Гидрофобность желчной кислоты коррелирует с индукцией апоптоза и/или остановкой роста в клетках HCT116». Biochemical Journal . 356 (Pt 2): 481–6. doi :10.1042/0264-6021:3560481. PMC 1221859 . PMID  11368775. 
  11. ^ Powell AA, Akare S, Qi W и др. (2006). «Устойчивость к остановке роста, вызванной урсодезоксихолевой кислотой, может также привести к устойчивости к апоптозу, вызванному дезоксихолевой кислотой, и повышенной онкогенности». BMC Cancer . 6 (1): 219. doi : 10.1186/1471-2407-6-219 . PMC 1574338 . PMID  16948850. 
  12. ^ Маркер, Рассел Э.; Крюгер, Джон (1940). «Прогестерон из гиодезоксихолевой кислоты». Журнал Американского химического общества . 62 (1): 79. doi :10.1021/ja01858a019.
  13. ^ Трики, Э. Брюс (1950). «Разделение кислот свиной желчи». Журнал Американского химического общества . 72 (8): 3474–3477. doi :10.1021/ja01164a042.
  14. ^ Шварц С., Онкен Д., Шуберт А. (июль 1999 г.). «Стероидная история Jenapharm: с конца 1940-х до начала 1970-х гг.». Стероиды . 64 (7): 439–45. doi :10.1016/S0039-128X(99)00003-3. PMID  10443899. S2CID  40156824.
  15. ^ Singhal AK, Cohen BI, Mosbach EH и др. (июнь 1984 г.). «Профилактика образования желчных камней, вызванных холестерином, с помощью гиодезоксихолевой кислоты у луговых собачек». Журнал исследований липидов . 25 (6): 539–49. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37766-X . PMID  6747458.
  16. ^ Cohen-Solal C, Parquet M, Férézou J, Sérougne C, Lutton C (июль 1995 г.). «Влияние гиодезоксихолевой кислоты и альфа-гиохолевой кислоты, двух 6-альфа-гидроксилированных желчных кислот, на метаболизм холестерина и желчных кислот у хомяка». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1257 (2): 189–97. doi :10.1016/0005-2760(95)00073-L. PMID  7619860.
  17. ^ Ким, К; Ким, Х (2005). «Молекулярный пинцет на основе гиодезоксихолевой кислоты: высокоселективный рецептор анионов фтора». Тетраэдр . 61 (52): 12366. doi :10.1016/j.tet.2005.09.082.