stringtranslate.com

Кладрибин

Кладрибин , продаваемый под торговой маркой Лестатин , среди прочего, представляет собой лекарство, используемое для лечения волосатоклеточного лейкоза (лейкозного ретикулоэндотелиоза) и хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза . [7] [8] Кладрибин, продаваемый под торговой маркой Mavenclad , используется для лечения взрослых с высокоактивными формами ремиттирующего рассеянного склероза . [9]

Кладрибин представляет собой аналог пурина, который избирательно воздействует и подавляет лимфоциты , участвующие в патогенезе рассеянного склероза и В-клеточного лейкоза. [10] [6] [11] По химическому составу он имитирует нуклеозид дезоксиаденозин . Однако, в отличие от дезоксиаденозина, он относительно устойчив к расщеплению ферментом аденозиндезаминазой , что заставляет его накапливаться в клетках-мишенях и нарушать способность клеток обрабатывать ДНК. [6] Кладрибин поглощается клетками через белки-переносчики. Попав внутрь клетки, кладрибин подвергается фосфорилированию ферментом дезоксицитидинкиназой (DCK) с образованием мононуклеотида 2-хлордезоксиаденозин-5'-монофосфата (2-CdAMP), который впоследствии фосфорилируется до трифосфорилированного активного соединения 2-хлордезоксиаденозин-5'-трифосфата (2-CdATP). ). Активированный кладрибин включается в клеточную ДНК, что запускает апоптоз . Накопление кладрибина в клетках зависит от соотношения DCK и 5'-нуклеотидазы (5'-NT), которая расщепляет и инактивирует соединение. Это соотношение различается в зависимости от типа клеток: высокие уровни присутствуют в Т- и В-лимфоцитах, что приводит к избирательному нацеливанию на эти клетки. Напротив, уровень DCK:5'NT относительно низок в других типах клеток, что позволяет сохранить многочисленные негематологические клетки. [10] [6]

Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [12]

Медицинское использование

Кладрибин используется в качестве терапии первой и второй линии при симптоматическом волосатоклеточном лейкозе и хроническом В-клеточном лимфоцитарном лейкозе и вводится внутривенно или подкожно. [8] [13] Некоторые исследователи использовали парентеральную форму перорально для лечения пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Около 37–51% кладрибина, принимаемого при пероральном приеме, биодоступно при пероральном приеме. [6] Он используется, часто в сочетании с другими цитотоксическими агентами, для лечения различных видов гистиоцитоза , включая болезнь Эрдгейма-Честера [14] и гистиоцитоз клеток Лангерганса . [15]

После одобрения EMA таблеток кладрибина для лечения взрослых пациентов с высокоактивным ремиттирующим рассеянным склерозом в 2017 году, по состоянию на июль 2020 года таблетки кладрибина получили разрешение на продажу в более чем 75 странах. [16] В 2019 году FDA одобрило таблетки кладрибина для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, в том числе ремиттирующего заболевания и активного вторично-прогрессирующего заболевания, у взрослых пациентов, у которых был неадекватный ответ на лечение или которые не могут его лечить. терпеть, альтернативный препарат, показанный для лечения рассеянного склероза. [16] [17]

Кладрибин может причинить вред плоду при назначении беременной женщине и отнесен FDA к категории беременности D ; безопасность и эффективность у детей не установлена. [13]

Механизм действия

Как аналог пурина, кладрибин поглощается быстро пролиферирующими клетками, включая В- и Т-лимфоциты, для включения в синтез ДНК. Химически он имитирует нуклеозид аденозин; однако, в отличие от аденозина, кладрибин имеет молекулу хлора в положении 2, что делает его частично устойчивым к расщеплению аденозиндезаминазой. Это приводит к его накоплению в клетках и нарушению способности целевой клетки обрабатывать ДНК. [6] [10]

Кладрибин поглощается специфическими белками-переносчиками нуклеозидов. Попав внутрь клетки, кладрибин подвергается фосфорилированию под действием фермента дезоксицитидинкиназы (DCK) с образованием мононуклеотида 2-хлордезоксиаденозин-5'-монофосфата (2-CdAMP), который впоследствии фосфорилируется до трифосфорилированного активного соединения, 2-хлордезоксиаденозин-5'-трифосфата (2- ЦдАТФ). [10] [6]

Активированный кладрибин включается в путь синтеза ДНК, где он нарушает репарацию и синтез ДНК, что приводит к накоплению разрывов цепи ДНК [10] [6] [18]. За этим следует активация транскрипционного фактора p53 , высвобождение цитохрома . c от митохондрий и возможной запрограммированной гибели клеток (апоптоз). [18] Этот процесс происходит примерно в течение 2 месяцев, с пиковым уровнем истощения клеток через 4–8 недель после лечения. [19]

Другое семейство ферментов, семейство 5'-нуклеотидаз (5'-NT), также способно дефосфорилировать кладрибин, делая его неактивным. Наиболее важными подтипами этой группы являются цитозольные 5'-NT, c-5NCT1A и c-NT1B, которые цитозольно активны и специфичны для аналогов пурина. [20]

Накопление кладрибина в клетках зависит от соотношения DCK и 5'-NT. Это соотношение различается в зависимости от типа клеток: высокие уровни содержатся в Т- и В-лимфоцитах, что делает их особенно восприимчивыми к гибели клеток. Клетки с самым высоким соотношением — это В-клетки, особенно зародышевый центр и наивные В-клетки. Это помогает объяснить, какие В-клетки более уязвимы к апоптозу, опосредованному кладрибином. DCK является ферментом, ограничивающим скорость превращения пролекарства кладрибина в его активную трифосфатную форму, что приводит к избирательному истощению делящихся и неделящихся Т- и В-лимфоцитов. Напротив, соотношение DCK:5'-NT относительно низкое в других типах клеток, что позволяет сохранить многочисленные негематологические клетки. [10] [6] [20]

При рассеянном склерозе эффективность кладрибина может быть обусловлена ​​истощением В-клеток, в частности В-клеток памяти. [21] В ключевом клиническом исследовании 3 фазы перорального кладрибина при рассеянном склерозе, CLARITY, кладрибин избирательно истощал 80% периферических В-клеток по сравнению только с 40–45% CD4+ Т-клеток и 15–30% CD8+ Т-клеток. [22] Совсем недавно было показано, что кладрибин вызывает долгосрочное избирательное подавление определенных подтипов В-клеток, особенно В-клеток памяти. [20]

Хотя кладрибин селективен в отношении В-клеток, долговременное подавление В-клеток памяти, которое может способствовать его эффекту при рассеянном склерозе, не объясняется экспрессией генов или белков. Вместо этого кладрибин, по-видимому, истощает весь отдел В-клеток, но в то время как наивные В-клетки быстро покидают лимфоидные органы, пул В-клеток памяти медленно пополняется из костного мозга. И волосатоклеточный лейкоз, и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз являются типами В-клеточного рака крови.

История волосатоклеточного лейкоза

Эрнест Бейтлер и Деннис А. Карсон изучали дефицит аденозиндезаминазы и поняли, что, поскольку недостаток аденозиндезаминазы приводит к разрушению В-клеточных лимфоцитов, препарат, предназначенный для ингибирования аденозиндезаминазы, может быть полезен при лимфомах. Затем Карсон синтезировал кладрибин, и в ходе клинических исследований в Скриппсе, начавшихся в 1980-х годах, Бейтлер опробовал его в виде внутривенной инфузии и обнаружил, что он особенно полезен для лечения волосатоклеточного лейкоза. Ни одна фармацевтическая компания не была заинтересована в продаже препарата, поскольку волосатоклеточный лейкоз был орфанным заболеванием , поэтому лаборатория Бойтлера синтезировала, упаковала его и поставила в больничную аптеку; лаборатория также разработала тест для контроля уровня в крови. Это было первое лечение, которое привело к длительной ремиссии волосатоклеточного лейкоза, который ранее не поддавался лечению. [23] : 14–15 

В феврале 1991 года Скриппс начал сотрудничество с Johnson & Johnson с целью вывода на рынок внутривенного кладрибина, а к декабрю того же года Johnson & Johnson подала заявку на новый препарат ; Кладрибин был одобрен FDA в 1993 году для лечения волосатоклеточного лейкоза как орфанный препарат [ 24] и позже в том же году был одобрен в Европе. [25] : 2 

Препарат для подкожного введения был разработан в Швейцарии в начале 1990-х годов и коммерциализирован компанией Lipomed GmbH в 2000-х годах. [25] : 2  [26]

Профиль безопасности кладрибина при волосатоклеточном лейкозе

Инъекционный кладрибин подавляет способность организма вырабатывать новые лимфоциты, естественные клетки-киллеры и нейтрофилы (так называемая миелосупрессия ); данные исследований волосатоклеточного лейкоза показали, что около 70% людей, принимавших препарат, развили опасно низкий уровень лейкоцитов и около 30% развили инфекции, а у некоторых из них развился септический шок ; около 40% людей, принимавших препарат, имели меньше эритроцитов и у них развилась тяжелая анемия ; и около 10% людей имели слишком мало тромбоцитов . [13] При дозировке, используемой для лечения волосатоклеточного лейкоза в двух клинических исследованиях, у 16% людей наблюдалась сыпь, а у 22% - тошнота, тошнота обычно не приводила к рвоте. [13]

Анамнез при рассеянном склерозе

В середине 1990-х годов Бейтлер в сотрудничестве с Джеком Сайпом, неврологом из Института Скриппса, провел несколько клинических испытаний, изучающих эффективность кладрибина при рассеянном склерозе, основанную на иммуносупрессивном эффекте препарата. Понимание Сайпом проблемы рассеянного склероза и интерес Бьютлера к рассеянному склерозу из-за того, что его сестра больна этим заболеванием, положили начало очень продуктивному сотрудничеству. [27] Ortho-Clinical, дочерняя компания Johnson & Johnson, подала новую заявку на препарат кладрибин для лечения рассеянного склероза в 1997 году, но отозвала ее в конце 1990-х годов после того, как обсуждение с FDA доказало, что потребуются дополнительные клинические данные. [27]

Ivax приобрела права на пероральный прием кладрибина для лечения рассеянного склероза у Scripps в 2000 году, [ 28 ] и стала партнером Serono в 2002 году . наркобизнеса Сероно в 2006 году. [32]

Пероральная форма препарата с циклодекстрином была разработана [33] :16  компаниями Ivax и Serono, а затем компания Merck KGaA провела клинические испытания. Merck KGaA подала заявку в Европейское агентство по лекарственным средствам в  2009 году, которая была отклонена в 2010 году, а апелляция была отклонена в 2011 году .

Соотношение пользы и вреда не было ясно регулирующим органам, и потребовалось провести дальнейшие исследования для решения проблем, связанных с тяжелой лимфопенией и случаями рака, наблюдавшимися в ходе основных исследований. [33] : 54–55  На момент отклонения клинические исследования рассеянного склероза все еще продолжались, и компания Merck KGaA взяла на себя обязательство завершить их. [34] Метаанализ данных клинических исследований, сравнивающих риск рака и других методов лечения, модифицирующих заболевание, показал, что таблетки кладрибина не повышают риск рака в дозах, использованных в первоначальных клинических исследованиях. [35]

На основании подтверждающих данных завершенных клинических испытаний, которые подтвердили отсутствие повышенного риска развития рака, компания Merck объявила, что снова будет добиваться одобрения регулирующих органов. [36] В 2016 году EMA приняло заявку на рассмотрение. [37] 22 июня 2017 г. Комитет EMA по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. [38]

Таблетки кладрибина позже были одобрены в Европе, в августе 2017 года, для лечения высокоактивного ремиттирующего рассеянного склероза и с тех пор одобрены FDA для лечения ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза в США. [39]

Использование при рассеянном склерозе

Согласно этикетке ЕС, таблетки кладрибина показаны для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом, что определяется клиническими или визуализирующими признаками: (i) пациенты с рецидивом в предыдущем году и по крайней мере одним поражением T1 Gd+ или 9 или более поражений Т2 на фоне другой терапии, модифицирующей заболевание, или (ii) пациентов с двумя или более рецидивами в предыдущем году, независимо от того, получали ли лечение, модифицирующее заболевание, или нет. [9]

Используются два основных подхода к поддерживающей терапии лечения рассеянного склероза – иммуномодуляция и иммуносупрессия и, альтернативно, терапия восстановления иммунитета. Таблетки кладрибина, относящиеся к последнему типу, назначаются периодически в виде короткого курса лечения без постоянной иммуносупрессии. В отличие от поддерживающей терапии, клиническая эффективность выходит за рамки периода дозирования. [40] [41] [42]

Таблетки кладрибина назначают 2 курсами с интервалом в 1 год (максимум 20 дней лечения). Рекомендуемая кумулятивная доза составляет 3,5 мг/кг веса в течение 2 лет и назначается 1 курсом лечения по 1,75 мг/кг в год. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения: одну в начале первого месяца и одну в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых пациент получает 10 или 20 мг (1 или 2 таблетки) в виде разовой суточной дозы в зависимости от массы тела. [9]

Перед началом лечения таблетками кладрибина необходимо провести анализы крови, МРТ и скрининг на инфекции. В связи с повышенным риском заражения опоясывающим герпесом при приеме таблеток кладрибина пациентам, у которых нет антител к вирусу ветряной оспы, перед началом лечения рекомендуется пройти вакцинацию. Лечение не следует начинать в течение 4–6 недель после введения живой или аттенуированной живой вакцины из-за риска активной инфекции. Вакцинацию живыми или аттенуированными живыми вакцинами также следует избегать во время и после лечения, но ее можно рассмотреть, когда количество лимфоцитов восстановится до ≥1000 клеток/мм 3 . [9]

После завершения двух курсов лечения дальнейшее лечение или дополнительный мониторинг не требуются. [9]

Применение таблеток кладрибина противопоказано беременным, а женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и через 6 месяцев после приема последней дозы. [9]

Эффективность таблеток кладрибина при рассеянном склерозе

Результаты клинических испытаний показали, что таблетки кладрибина могут быть эффективным средством лечения высокоактивных рецидивирующих форм рассеянного склероза со значительными клиническими преимуществами в отношении частоты рецидивов, прогрессирования инвалидности и радиологических показателей. [43] По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших кладрибин в таблетках (3,5 мг/кг) в исследовании CLARITY, отмечалось снижение на 58% годовой частоты рецидивов [44] , а у 47% пациентов не наблюдалось признаков активности заболевания в течение 2 лет. [45] Клинические улучшения можно наблюдать на 24-й неделе лечения, [45] [46] [47] и положительный эффект может сохраняться до 4 лет, после 2-летнего периода дозирования и восстановления общего количества лимфоцитов. [43] [48] [49] Последующий анализ данных клинических исследований показал, что у 89% пациентов не наблюдалось прогрессирования инвалидности через два года после лечения. [50]

Дальнейший анализ подгруппы пациентов в исследовании CLARITY, у которых был очень активный рассеянный склероз, показал снижение частоты рецидивов на 67% и снижение прогрессирования инвалидности на 82% у тех, кто лечился таблетками кладрибина. Аналогичным образом, клинические улучшения наблюдались в отношении тяжести поражений на МРТ в этой популяции. [51]

Исследования, оценивающие эффекты лечения таблетками кладрибина по спектру исходных демографических показателей и характеристик заболевания, показали, что относительный риск рецидива был значительно снижен по сравнению с плацебо, независимо от предыдущего опыта лечения. [52]

Кроме того, было показано, что лечение таблетками кладрибина значительно снижает скорость атрофии головного мозга у пациентов с высокоактивным ремиттирующим рассеянным склерозом. Это снижение коррелировало со снижением риска прогрессирования инвалидности в ретроспективном анализе. [53]

В клинических исследованиях более высокие кумулятивные дозы кладрибина не приводили к дальнейшему улучшению эффективности, как и дополнительные курсы после 2-летнего периода лечения, но были связаны с более высокой частотой лимфопении 3 и 4 степени. [9] [43]

Профиль безопасности таблеток кладрибина при рассеянном склерозе

Таблетки кладрибина воздействуют на клетки адаптивной иммунной системы с минимальным воздействием на клетки врожденного иммунитета. Хотя точный механизм, посредством которого кладрибин оказывает свой терапевтический эффект, полностью не выяснен, предполагается, что он оказывает временное воздействие на истощение В- и Т-лимфоцитов, прерывая каскад иммунных событий, центральных для рассеянного склероза. В результате после лечения может наблюдаться снижение количества лимфоцитов ( лимфопения ). [9] В клинических исследованиях уровни лимфоцитов выше 0-й степени (≥1000 клеток/мм 3 ) и 1-й степени (<1000–800 клеток/мм 3 ) сохранялись у большинства пациентов, причем уровни продолжали улучшаться после 2-летнего приема препарата. период. [48] ​​Менее чем у 1% пациентов развилась лимфопения 4 степени (<200 клеток/мм 3 ). Важно, чтобы пациенты с числом лимфоцитов ниже 500 клеток/мм 3 находились под активным наблюдением на предмет признаков, указывающих на инфекцию, и чтобы пациентам из группы риска проводилось противоинфекционное лечение. [9] [54]

Несмотря на первоначальное снижение количества лимфоцитов после лечения, исследования показали, что общий риск заражения у пациентов, получавших таблетки кладрибина, был сопоставим с теми, кто получал плацебо, за исключением инфекции опоясывающего герпеса. [54] Из-за повышенного риска рекомендуется, чтобы пациенты проходили скрининг на вирус ветряной оспы, а пациенты с отрицательным результатом на антитела были вакцинированы до начала лечения. [9] При анализе данных после регистрации препарата по состоянию на 2020 год не наблюдалось новых сигналов инфекционной безопасности у более чем 18 000 пациентов. [55]

Сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших парентеральный кладрибин. [9] Однако в течение 10 лет наблюдения за пациентами, получавшими таблетки кладрибина по поводу рассеянного склероза, не наблюдалось случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии; Базовая МРТ должна быть выполнена до начала лечения. [9]

В клинических исследованиях злокачественные новообразования чаще наблюдались у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По сравнению с соответствующей контрольной группой из базы данных Глобальной онкологической обсерватории, таблетки кладрибина не имели повышенного риска злокачественных новообразований в долгосрочных реальных данных. [9] [54]

Исследовать

Кладрибин изучался в составе комбинированной химиотерапии при лекарственно-устойчивом Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе . [56]

Рекомендации

  1. ^ "Кладрибин". Наркотики.com . 28 февраля 2020 г. Проверено 4 марта 2020 г.
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ «Неврологическая терапия». Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
  4. ^ Лилиемарк Дж (февраль 1997 г.). «Клиническая фармакокинетика кладрибина». Клиническая фармакокинетика . 32 (2): 120–131. дои : 10.2165/00003088-199732020-00003. PMID  9068927. S2CID  32926069.
  5. ^ abcd «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ LITAK©, раствор для инъекций 2 мг/мл» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Сент-Леонардс, Австралия: Orphan Australia Pty. Ltd., 10 мая 2010 г. Проверено 27 ноября 2014 г.
  6. ^ abcdefghij Джованнони Дж. (октябрь 2017 г.). «Кладрибин для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза». Нейротерапия . 14 (4): 874–887. дои : 10.1007/s13311-017-0573-4. ПМЦ 5722776 . ПМИД  29168160. 
  7. ^ "Европейское агентство лекарственных средств - - Литак" . www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 3 августа 2018 года . Проверено 1 июля 2024 г.
  8. ^ ab «Инъекция Leustat. - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . www.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 3 октября 2017 г. Проверено 19 августа 2016 г.
  9. ^ abcdefghijklm "Mavenclad EU SmPC" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Февраль 2021.
  10. ^ abcdef Лейст Т.П., Вайссерт Р. (2011). «Кладрибин: механизм действия и значение для лечения рассеянного склероза». Клиническая нейрофармакология . 34 (1): 28–35. doi : 10.1097/WNF.0b013e318204cd90. PMID  21242742. S2CID  43201228.
  11. ^ Джайн П., Пеммараджу Н., Раванди Ф. (июнь 2014 г.). «Обновленная информация о биологии и вариантах лечения волосатоклеточного лейкоза». Современные возможности лечения онкологии . 15 (2): 187–209. дои : 10.1007/s11864-014-0285-5. ПМК 4198068 . ПМИД  24652320. 
  12. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
  13. ^ abcd «Кладрибин-инъекция кладрибина». ДейлиМед . 31 декабря 2019 года . Проверено 4 марта 2020 г.
  14. ^ «Болезнь Эрдгейма-Честера». Ассоциация гистиоцитозов . Архивировано из оригинала 6 июня 2019 года.
  15. ^ Арико М (июнь 2016 г.). «Лангергансклеточный гистиоцитоз у детей: от скамьи до постели для обновленной терапии». Британский журнал гематологии . 173 (5): 663–670. дои : 10.1111/bjh.13955 . PMID  26913480. Комбинация цитарабина и кладрибина является современным стандартом терапии второй линии рефрактерных случаев с дисфункцией жизненно важных органов.
  16. ^ Аб Раммохан К., Койл П.К., Сильвестр Э., Галазка А., Дангонд Ф., Гроссо М., Лейст Т.П. (декабрь 2020 г.). «Разработка таблеток кладрибина для лечения рассеянного склероза: комплексный обзор». Наркотики . 80 (18): 1901–1928. дои : 10.1007/s40265-020-01422-9. ПМК 7708385 . ПМИД  33247831. 
  17. ^ Ямроз-Вишневска А, Белтовски Дж, Войчицка Г, Бартосик-Псудек Х, Рейдак К (2020). «Лечение кладрибином улучшило метаболизм гомоцистеина и увеличило общую антиоксидантную активность сыворотки у пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2020 : 1654754. дои : 10.1155/2020/1654754 . ПМК 7103043 . ПМИД  32256946. 
  18. ^ аб Джонстон Дж.Б. (июнь 2011 г.). «Механизм действия пентостатина и кладрибина при волосатоклеточном лейкозе». Лейкемия и лимфома . 52 (Приложение 2): 43–45. дои : 10.3109/10428194.2011.570394. PMID  21463108. S2CID  207508023.
  19. ^ Бейтлер Э., Пиро Л.Д., Савен А., Кей AC, Макмиллан Р., Лонгмайр Р. и др. (1991). «2-Хлородеоксиаденозин (2-CdA): мощный химиотерапевтический и иммунодепрессивный нуклеозид». Лейкемия и лимфома . 5 (1): 1–8. дои : 10.3109/10428199109068099. ПМИД  27463204.
  20. ^ abc Серони Б., Джейкобс Б.М., Бейкер Д., Дюбюиссон Н., Мао З., Аммоскато Ф. и др. (май 2018 г.). «Лечение рассеянного склероза кладрибином связано с истощением В-клеток памяти». Журнал неврологии . 265 (5): 1199–1209. doi : 10.1007/s00415-018-8830-y. ПМЦ 5937883 . ПМИД  29550884. 
  21. ↑ Бейкер Д., Марта М., Прайс Г., Джованнони Г., Шмиерер К. (февраль 2017 г.). «В-клетки памяти являются основными мишенями для эффективной иммунотерапии при рецидивирующем рассеянном склерозе». Электронная биомедицина . 16 :41–50. doi :10.1016/j.ebiom.2017.01.042. ПМЦ 5474520 . ПМИД  28161400. 
  22. ^ Бейкер Д., Херрод С.С., Альварес-Гонсалес С., Залевски Л., Альбор С., Шмиерер К. (июль 2017 г.). «И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз через истощение B-клеток». Неврология . 4 (4): е360. дои : 10.1212/NXI.0000000000000360. ПМЦ 5459792 . ПМИД  28626781. 
  23. ^ Лихтман М.А. (2012). «Биографические мемуары: Эрнест Бойтлер 1928–2008» (PDF) . Национальная академия наук .
  24. ↑ Персонал (8 марта 1993 г.). «Лейстатин Ortho Biotech от волосатоклеточного лейкоза». Розовый лист . Архивировано из оригинала 3 октября 2017 года.
  25. ^ ab «Пакет Litak EMA: Научная дискуссия» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2015 г. Проверено 21 августа 2016 г.
  26. ^ «Литак: Справочная информация о процедуре» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 21 августа 2016 г. Проверено 21 августа 2016 г.
  27. ^ ab Sauter E, Оно М. «Долгая и извилистая дорога потенциального нового лечения рассеянного склероза». Новости и мнения — Исследовательский институт Скриппса .
  28. ^ «Ivax разработает кладрибин для лечения рассеянного склероза» . Рейтер. 4 декабря 2000 г.
  29. ^ Сарджент С (31 октября 2002 г.). «Сероно покупает права на экспериментальное лекарство от рассеянного склероза». Dow Jones Newswires в Wall Street Journal .
  30. ^ Байот J (26 июля 2005 г.). «Teva приобретет Ivax, еще одного производителя непатентованных лекарств». Газета "Нью-Йорк Таймс .
  31. ^ «Teva завершает приобретение Ivax» . Пресс-релиз Teva . 2006. Архивировано из оригинала 18 декабря 2019 г. Проверено 21 августа 2016 г.
  32. ^ Персонал (21 сентября 2006 г.). «Merck KGaA приобретает Сероно». Первое слово Фарма .
  33. ^ abc «Отчет об оценке вывода Movectro» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств . 2011. Архивировано из оригинала (PDF) 21 августа 2016 г. Проверено 21 августа 2016 г. Процедура № EMEA/H/C/001197
  34. ^ аб Гевер Дж (22 июня 2011 г.). «Merck KGaA бросает тень на кладрибин при рассеянном склерозе».
  35. ^ Пакпур Дж., Дисанто Г., Альтманн Д.Р., Павитт С., Тернер Б.П., Марта М. и др. (декабрь 2015 г.). «Нет доказательств более высокого риска развития рака у пациентов с рассеянным склерозом, принимающих кладрибин». Неврология . 2 (6): е158. doi :10.1212/nxi.0000000000000158. ПМЦ 4592538 . ПМИД  26468472. 
  36. ^ «Через четыре года после трансатлантического удара Merck KGaA снова будет искать кладрибин ОК» . Жестокие биотехнологии .
  37. ^ «Merck получает одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам на рассмотрение заявки на получение разрешения на продажу таблеток кладрибина» . Провод новостей по связям с общественностью . 18 июля 2016 г.
  38. ^ Мерк. «Таблетки кладрибина получили положительное заключение CHMP для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза». www.prnewswire.co.uk . Проверено 22 августа 2017 г.
  39. ^ «Кладрибин одобрен в Европе» . Пресс-релиз компании Мерк . 25 августа 2017 г.
  40. ^ Соренсен П.С., Селлебьерг Ф (2019). «Импульсная терапия восстановления иммунитета при рассеянном склерозе». Терапевтические достижения в области неврологических расстройств . 12 : 1756286419836913. дои : 10.1177/1756286419836913. ПМК 6440030 . ПМИД  30944586. 
  41. ^ Джованнони Дж. (июнь 2018 г.). «Методы лечения раннего и поздних стадий рассеянного склероза, модифицирующие заболевание: новая парадигма лечения». Современное мнение в неврологии . 31 (3): 233–243. doi :10.1097/WCO.0000000000000561. PMID  29634596. S2CID  4736668.
  42. ^ Бейкер Д., Херрод С.С., Альварес-Гонсалес С., Залевски Л., Альбор С., Шмиерер К. (июль 2017 г.). «И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз через истощение B-клеток». Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 4 (4): е360. дои : 10.1212/NXI.0000000000000360. ПМЦ 5459792 . ПМИД  28626781. 
  43. ^ abc Джованнони Г., Зельберг Соренсен П., Кук С., Раммохан К., Рикманн П., Коми Г. и др. (октябрь 2018 г.). «Безопасность и эффективность таблеток кладрибина у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного расширенного исследования исследования CLARITY». Рассеянный склероз . 24 (12): 1594–1604. дои : 10.1177/1352458517727603 . PMID  28870107. S2CID  1910070.
  44. ^ Джованнони Г., Коми Г., Кук С., Раммохан К., Рикманн П., Зельберг Сёренсен П. и др. (февраль 2010 г.). «Плацебо-контролируемое исследование перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 416–426. doi : 10.1056/NEJMoa0902533 . ПМИД  20089960.
  45. ^ ab Джованнони Г., Кук С., Раммохан К., Рикманн П., Соренсен П.С., Вермерш П. и др. (апрель 2011 г.). «Устойчивое отсутствие активности заболевания у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших таблетки кладрибина в исследовании CLARITY: апостериорный анализ и анализ подгрупп». «Ланцет». Неврология . 10 (4): 329–337. дои : 10.1016/S1474-4422(11)70023-0. PMID  21397565. S2CID  20149620.
  46. ^ Коми Г., Кук С.Д., Джованнони Г., Раммохан К., Рикманн П., Соренсен П.С. и др. (Апрель 2013). «Результаты МРТ при приеме таблеток кладрибина при рассеянном склерозе в исследовании CLARITY». Журнал неврологии . 260 (4): 1136–1146. дои : 10.1007/s00415-012-6775-0. PMID  23263473. S2CID  8934723.
  47. ^ Шипплинг С (2018). «ЯСНОСТЬ: анализ тяжести и частоты рецидивов у пациентов с RRMS, получавших таблетки кладрибина или плацебо». Эктримы : 549.
  48. ^ ab Коми Г., Кук С., Джованнони Г., Рикманн П., Соренсен П.С., Вермерш П. и др. (апрель 2019 г.). «Влияние таблеток кладрибина на снижение лимфоцитов и динамику репопуляции у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом». Рассеянный склероз и связанные с ним заболевания . 29 : 168–174. дои : 10.1016/j.msard.2019.01.038 . PMID  30885375. S2CID  83461539.
  49. ^ Джованнони Дж (2017). «Влияние таблеток кладрибина на частоту рецидивов и долю лиц, признанных безрецидивными, у пациентов с рассеянным склерозом: анализ расширенных исследований CLARITY и CLARITY». ЕАН : 0542.
  50. ^ Джованнони Г., Раммохан К., Кук С., Зельберг-Сёренсен П., Вермерш П., Келлер Б. и др. (2018). «Исследовательский анализ эффективности таблеток кладрибина 3,5 мг/кг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, стратифицированных по возрасту старше и ниже 45 лет, в исследовании CLARITY». Эктримы : 1204. Архивировано из оригинала 17 июля 2021 г. Проверено 14 июля 2021 г.
  51. ^ Джованнони Г., Сольберг Соренсен П., Кук С., Раммохан К.В., Рикманн П., Коми Г. и др. (май 2019 г.). «Эффективность таблеток кладрибина в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания рецидивирующим рассеянным склерозом: апостериорный анализ исследования CLARITY». Рассеянный склероз . 25 (6): 819–827. дои : 10.1177/1352458518771875. ПМК 6460686 . ПМИД  29716436. 
  52. ^ Раммохан К., Джованнони Г., Коми Г., Кук С., Рикманн П., Зельберг Сёренсен П. и др. (январь 2012 г.). «Таблетки кладрибина для лечения ремиттирующего рассеянного склероза: эффективность в подгруппах пациентов по результатам исследования III фазы CLARITY». Рассеянный склероз и связанные с ним заболевания . 1 (1): 49–54. дои : 10.1016/j.msard.2011.08.006. ПМИД  25876451.
  53. ^ Де Стефано Н., Джорджио А., Баттальини М., Де Леучио А., Хиккинг С., Дангонд Ф. и др. (февраль 2018 г.). «Снижение уровня атрофии головного мозга связано с меньшим риском прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, получающих таблетки кладрибина». Рассеянный склероз . 24 (2): 222–226. дои : 10.1177/1352458517690269. ПМК 5818021 . ПМИД  28140753. 
  54. ^ abc Кук С., Лейст Т., Коми Г., Монтальбан Х., Джованнони Г., Нолтинг А. и др. (апрель 2019 г.). «Безопасность таблеток кладрибина при лечении больных рассеянным склерозом: комплексный анализ». Рассеянный склероз и связанные с ним заболевания . 29 : 157–167. дои : 10.1016/j.msard.2018.11.021 . PMID  30885374. S2CID  81873347.
  55. ^ Джованнони Дж. (2020). «А965». Актримс-Эктримс : А965.
  56. ^ Хасанали З.С., Саройя Б.С., Стюарт А., Шимко С., Эванс Дж., Винод Шах М. и др. (июнь 2015 г.). «Эпигенетическая терапия преодолевает резистентность к лечению Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза». Наука трансляционной медицины . 7 (293): 293ра102. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa5079. ПМЦ 4807901 . ПМИД  26109102.