Клетки Купфера , также известные как звездчатые макрофаги и клетки Купфера-Бровича , представляют собой специализированные клетки, локализующиеся в печени в просвете синусоидов печени и адгезивные к их эндотелиальным клеткам, составляющим стенки кровеносных сосудов. Клетки Купфера составляют самую большую популяцию тканевых макрофагов в организме. Кишечные бактерии, бактериальные эндотоксины и микробный мусор, транспортируемые в печень из желудочно-кишечного тракта через воротную вену, сначала вступают в контакт с клетками Купфера, первыми иммунными клетками печени. Именно по этой причине любое изменение функций купферовских клеток может быть связано с различными заболеваниями печени, такими как алкогольная болезнь печени, вирусный гепатит, внутрипеченочный холестаз, стеатогепатит, активация или отторжение печени при трансплантации печени и фиброз печени. [2] [3] Они являются частью системы мононуклеарных фагоцитов .
Купферовские клетки можно обнаружить прикрепленными к синусоидальным эндотелиальным клеткам как в центрилобулярных, так и в перипортальных областях печеночных долек . Функции и структуры купферовских клеток специализированы в зависимости от их местоположения. Перипортальные клетки Купфера, как правило, крупнее и имеют больше лизосомальных ферментов и фагоцитарной активности, тогда как центрилобулярные клетки Купфера создают больше супероксидных радикалов.
Клетки Купфера имеют амебоидный характер, с поверхностными особенностями, включая микроворсинки , псевдоподии и ламеллиподии , которые выступают во всех направлениях. Микроворсинки и псевдоподии играют роль в эндоцитозе частиц.
Ядро изрезанное, яйцевидное, может быть дольчатым.
Известные цитоплазматические элементы включают рибосомы , комплексы Гольджи , центриоли , микротрубочки и микрофиламенты . Клетки Купфера также содержат шероховатую эндоплазматическую сеть , ядерную оболочку и кольчатые пластинки , все из которых демонстрируют пероксидазную активность.
Важно отметить, что клетки Купфера экспрессируют рецептор-поглотитель SR-AI/II . Этот рецептор участвует в распознавании и связывании липидного домена А липополисахарида (ЛПС) и липотейхоевой кислоты . (Липополисахарид (ЛПС) представляет собой бактериальный эндотоксин, который обнаруживается в клеточной стенке грамотрицательных бактерий , тогда как липотейхоевая кислота присутствует в грамположительных бактериях .) Благодаря этой системе обнаружения клетки Купфера играют решающую роль в инициации и опосредовании иммунного ответа. реакции на бактериальную инфекцию печени. [4]
Развитие начальной популяции клеток Купфера начинается в эмбриональном желточном мешке , где клетки-предшественники дифференцируются в фетальные макрофаги . Попадая в кровоток, они мигрируют в печень плода , где и остаются. Там они завершают дифференцировку в купферовские клетки. В нормальных условиях эти популяции купферовских клеток долговечны и самообновляются. [5]
Однако если резидентные популяции купферовских клеток истощаются, моноциты, полученные из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге и транспортируемые через кровообращение в печень, также могут полностью дифференцироваться в истинные купферовские клетки. В отличие от других тканевых макрофагов, которые должны постоянно обновляться за счет циркулирующих моноцитов, эти купферовские клетки, полученные из моноцитов, способны к самообновлению после формирования популяции. [6]
Развитие зрелых клеток Купфера регулируется многочисленными факторами роста, ключевую роль в которых играет колониестимулирующий фактор макрофагов ( CSF1 ). Цитокины, участвующие в воспалении 2 типа , такие как IL-4 , также могут стимулировать пролиферацию клеток Купфера. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что для полного восполнения популяции купферовских клеток требуется от 14 до 21 дня. Несмотря на высокий приток и скорость созревания моноцитов, популяции купферовских клеток печени постоянно поддерживаются. Очевидно, существует высокая скорость оборота: средняя продолжительность жизни купферовской клетки оценивается в 3,8 дня. Однако окончательная судьба клеток Купфера in vivo еще не до конца ясна. [4] [7] [3]
Основная функция клеток Купфера — удаление инородных частиц и частиц, поступивших из печеночной портальной системы при прохождении через печень. Клетки Купфера могут поглощать крупные частицы посредством фагоцитоза , а более мелкие — посредством пиноцитоза . [4] Купферовские клетки являются неотъемлемой частью врожденных реакций иммунной системы. Они важны для защиты хозяина и играют роль в метаболизме многих различных соединений, включая липиды, белковые комплексы и мелкие частицы. Они также полезны для удаления апоптотических клеток из кровообращения. [2] [3]
Количество купферовских клеток в печени остается постоянным. Клетки Купфера обладают пролиферативной способностью, позволяя популяциям клеток пополняться: это полностью контрастирует с макрофагами, происходящими из моноцитов, которые не обладают пролиферативным потенциалом. Старые или дефектные клетки удаляются путем апоптоза, а также путем фагоцитирования соседними клетками Купфера.
Купферовы клетки неоднородны по своим функциям, что зависит от их расположения в печеночных дольках . Клетки перипортальной зоны непосредственно подвергаются кровотоку и проявляют большую лизосомальную активность, позволяющую более эффективно перерабатывать поступающие чужеродные вещества. Напротив, клетки центрилобулярной зоны испытывают меньшую перфузию и оснащены большими запасами супероксида для борьбы с глубоко проникающими травмами и инфекциями.
В ответ на инфекцию или раздражение клетки Купфера могут вырабатывать воспалительные цитокины , TNF-альфа , кислородные радикалы и протеазы . Чрезмерное производство этих медиаторов связано с развитием повреждения печени. [4]
Помимо очистки от бактерий, клетки Купфера также отвечают за переработку гемоглобина , разрушая стареющие эритроциты посредством фагоцитарного действия. Цепи глобина используются повторно, в то время как железосодержащая часть, гем , далее расщепляется на железо, которое используется повторно, и билирубин , который конъюгируется с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах и секретируется в желчь .
Хелми и др. идентифицировали рецептор, присутствующий в клетках Купфера, рецептор комплемента семейства иммуноглобулинов (CRIg). Мыши без CRIg не могли очистить патогены, покрытые системой комплемента . CRIg консервативен у мышей и людей и является важнейшим компонентом врожденной иммунной системы. [8]
Клетки Купфера — невероятно пластичные клетки, способные поляризовать определенные состояния активации и выполнять разные функции в разных микросредах. М1 (классическая активация) и М2 (альтернативная активация) обозначают две крайности поляризации макрофагов . М1-поляризованные клетки Купфера продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа. С другой стороны, М2-поляризованные клетки Купфера продуцируют большое количество противовоспалительных медиаторов, например, IL-10. [9] [4]
Купферовские клетки играют роль в патогенезе повреждения печени в ответ на сепсис. Макрофаги в печени активируют и высвобождают как IL-1, так и TNF-альфа. В свою очередь, это активирует лейкоциты и синусоидальные эндотелиальные клетки для экспрессии ICAM-1 . Это приводит к повреждению тканей эндотелия протеазами, кислородными радикалами, простаноидами и другими веществами лейкоцитов.
Активация купферовских клеток способствует патогенезу как хронических, так и острых алкогольных заболеваний печени в ответ на повреждение печени, вызванное этанолом, часто встречающееся у хронических алкоголиков. Хронический алкоголизм и повреждение печени лечатся по системе двух ударов. В то время как первое воздействие является прямым, опосредованным прямой токсичностью этанола и побочных продуктов его метаболизма, второе воздействие является косвенным, опосредованным повышенным поглощением липополисахарида (эндотоксина) из кишечника.
Этанол увеличивает проницаемость кишечного эпителия, в результате чего эндотоксин, вырабатываемый кишечной флорой , просачивается из просвета кишечника в печень через воротную вену . Присутствие эндотоксина индуцирует сильную поляризацию М1 клеток Купфера. Активированные клетки Купфера производят большое количество активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и хемокинов, что приводит к повреждению печени.
Каскад начинается с эндотоксин-опосредованной активации Toll-подобного рецептора 4 ( TLR4 ) и CD14 , рецепторов на клетках Купфера, которые интернализуют эндотоксин. Это, в свою очередь, активирует транскрипцию провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли-альфа (TNFα) с одновременной выработкой супероксидов .
Цитокины и супероксиды вызывают воспаление и окислительное повреждение соответственно, в то время как TNFα запускает звездчатые клетки печени, чтобы инициировать синтез коллагена . Эти процессы приводят к фиброзу или рубцеванию печени. Фиброз в конечном итоге приводит к циррозу печени — потере функции печени из-за обширного рубцевания. [10]
Клетки впервые наблюдал Карл Вильгельм фон Купфер в 1876 году. [11] Ученый назвал их «Sternzellen» (звездчатые клетки или звездчатые клетки печени ), но ошибочно полагал, что они являются неотъемлемой частью эндотелия кровеносных сосудов печени. и что они произошли от него. В 1898 году, после нескольких лет исследований, Тадеуш Бровиц правильно идентифицировал их как макрофаги . [12] [13] [14] [15]