Клометиазол (также называемый хлорметиазолом ) — седативное и снотворное средство, первоначально разработанное компанией Hoffmann-La Roche в 1930-х годах. [3] Препарат используется для лечения и профилактики симптомов острой алкогольной абстиненции, а также в качестве седативно-снотворного средства.
Он структурно связан с тиамином (витамином B1 ) , но действует как седативное, снотворное, миорелаксантное и противосудорожное средство , имея тот же механизм действия, что и традиционные барбитураты. Он также редко используется для лечения возбуждения , беспокойства, кратковременной бессонницы и болезни Паркинсона у пожилых людей, когда все другие варианты лечения не дали результата. В Великобритании он продается под торговой маркой Heminevrin ( AstraZeneca Pharmaceuticals ). Другие торговые марки включают Nevrin в Румынии, Distraneurin в Германии и Distraneurine в Испании. Препарат продается либо в виде свободного основания в масляном растворе, содержащем 192 мг в форме капсул, либо в виде сиропа клометиазола эдисилата . Из-за высокой токсичности по сравнению с аналогичными препаратами он не рекомендуется в качестве терапии первой линии ни при каких показаниях и особенно опасен для пациентов с повышенным риском злоупотребления наркотиками, например, для тех, у кого в анамнезе есть личная или семейная наркомания.
Клометиазол действует как положительный аллостерический модулятор на барбитуратном / пикротоксиновом участке рецептора ГАМК А. Он усиливает действие нейротрансмиттера ГАМК на этот рецептор. ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером в мозге и оказывает анксиолитическое, противосудорожное, седативное и снотворное действие. Клометиазол, по-видимому, также имеет другой механизм действия, опосредующий некоторые из его гипотермических и нейропротекторных эффектов. [4] Также известен гомолог оксазола [5], предоставляющий немного информации QSAR .
В отличие от барбитуратов, клометиазол не влияет на электрофизиологические реакции на возбуждающие аминокислоты, и, кроме того, он также напрямую действует на каналы ионов хлора. [ необходима цитата ]
Клометиазол является мощным ингибитором фермента CYP2E1 , который замедляет метаболизм этанола, поэтому его используют при алкогольной абстиненции. Он также является ингибитором CYP2B6 и, возможно, CYP2A6 и, таким образом, может влиять на плазменный клиренс субстратов этих ферментов.
Когда клометиазол вводится внутривенно в дополнение к карбамазепину , его клиренс увеличивается на 30%, что приводит к пропорциональному снижению концентрации в плазме. Поэтому при совместном введении с карбамазепином или другими мощными индукторами CYP3A4 внутривенно необходимо увеличить дозу клометиазола. [6]
Длительное и частое использование клометиазола может вызвать толерантность и физическую зависимость . Резкая отмена может привести к симптомам, похожим на симптомы резкой отмены алкоголя или бензодиазепинов . [7]
Клометиазол особенно токсичен и опасен при передозировке и потенциально смертелен. Алкоголь усиливает эффект. Поскольку препарат может быть смертельным в больших дозах, назначение клометиазола вне контролируемой среды, например, больницы, не рекомендуется, особенно потому, что существуют гораздо менее токсичные альтернативы, такие как диазепам . Диазепам является одним из многих препаратов, принадлежащих к классу бензодиазепинов, с длительным периодом полураспада (50–100 часов) и очень низким риском смертельной передозировки, если пациент также не употребляет алкоголь или некоторые другие виды лекарств. [8]
Из-за воздействия клометиазола на барбитуратный комплекс антидот бензодиазепина флумазенил не может устранить последствия передозировки; лечение передозировки ограничивается применением аппарата искусственной вентиляции легких до тех пор, пока достаточное количество препарата не будет метаболизировано и/или выведено, чтобы пациент мог дышать без посторонней помощи.
Барабанщик рок-группы The Who Кит Мун умер от передозировки клометиазола. [9]
Вскрытие показало, что Мун принял 32 таблетки клометиазола. Его врач сказал ему не принимать больше трех таблеток в день.