Коактиватор — это тип корегулятора транскрипции , который связывается с активатором ( фактором транскрипции ) для увеличения скорости транскрипции гена или набора генов . [1] Активатор содержит ДНК-связывающий домен , который связывается либо с участком промотора ДНК , либо со специфической регуляторной последовательностью ДНК , называемой энхансером . [2] [3] Связывание комплекса активатор-коактиватор увеличивает скорость транскрипции за счет привлечения к промотору общего механизма транскрипции, тем самым увеличивая экспрессию генов . [3] [4] [5] Использование активаторов и коактиваторов позволяет обеспечить высокоспецифичную экспрессию определенных генов в зависимости от типа клеток и стадии развития. [2]
Некоторые коактиваторы также обладают активностью гистон-ацетилтрансферазы (HAT). HAT образуют большие мультибелковые комплексы, которые ослабляют связь гистонов с ДНК путем ацетилирования N -концевого гистонового хвоста. Это предоставляет больше места транскрипционному аппарату для связывания с промотором, тем самым увеличивая экспрессию генов. [1] [4]
Активаторы встречаются во всех живых организмах , но белки-коактиваторы обычно обнаруживаются только у эукариот, поскольку они более сложны и требуют более сложного механизма регуляции генов. [1] [4] У эукариот коактиваторами обычно являются белки, локализованные в ядре. [1] [6]
Некоторые коактиваторы косвенно регулируют экспрессию генов, связываясь с активатором и вызывая конформационные изменения , которые затем позволяют активатору связываться с последовательностью энхансера или промотора ДНК. [2] [7] [8] Как только комплекс активатор-коактиватор связывается с энхансером, РНК-полимераза II и другие общие механизмы транскрипции рекрутируются в ДНК, и начинается транскрипция. [9]
Ядерная ДНК обычно плотно обернута вокруг гистонов, что затрудняет или делает невозможным доступ транскрипционного аппарата к ДНК. Эта ассоциация обусловлена, прежде всего, электростатическим притяжением между ДНК и гистонами, поскольку фосфатный остов ДНК заряжен отрицательно, а гистоны богаты остатками лизина, которые заряжены положительно. [10] Тесная ассоциация ДНК-гистонов предотвращает транскрипцию ДНК в РНК.
Многие коактиваторы обладают активностью гистон-ацетилтрансферазы (HAT), что означает, что они могут ацетилировать определенные остатки лизина на N-концевых хвостах гистонов. [4] [7] [11] В этом методе активатор связывается с сайтом энхансера и рекрутирует HAT-комплекс, который затем ацетилирует гистоны, связанные с нуклеосомным промотором, путем нейтрализации положительно заряженных остатков лизина. [7] [11] Эта нейтрализация заряда приводит к тому, что гистоны имеют более слабую связь с отрицательно заряженной ДНК, что расслабляет структуру хроматина, позволяя другим факторам транскрипции или механизмам транскрипции связываться с промотором (инициация транскрипции). [4] [11] Ацетилирование комплексами HAT может также помочь сохранить хроматин открытым на протяжении всего процесса элонгации, увеличивая скорость транскрипции. [4]
Ацетилирование N-концевого хвоста гистонов является одной из наиболее распространенных модификаций белков, обнаруженных у эукариот, при этом около 85% всех белков человека ацетилируются. [12] Ацетилирование имеет решающее значение для синтеза, стабильности, функции, регуляции и локализации белков и транскриптов РНК. [11] [12]
HAT действуют аналогично N-концевым ацетилтрансферазам (NAT), но их ацетилирование обратимо, в отличие от NAT. [13] Опосредованное HAT ацетилирование гистонов обратимо с помощью деацетилазы гистонов (HDAC), которая катализирует гидролиз остатков лизина, удаляя ацетильную группу из гистонов. [4] [7] [11] Это приводит к тому, что хроматин снова закрывается из расслабленного состояния, что затрудняет связывание транскрипционного аппарата с промотором, тем самым подавляя экспрессию генов. [4] [7]
Примеры коактиваторов, которые проявляют активность HAT, включают CARM1 , CBP и EP300 . [14] [15]
Многие коактиваторы при определенных обстоятельствах также действуют как корепрессоры . [5] [9] Кофакторы, такие как TAF1 и BTAF1, могут инициировать транскрипцию в присутствии активатора (действовать как коактиватор) и подавлять базальную транскрипцию в отсутствие активатора (действовать как корепрессор). [9]
Регуляция транскрипции — один из наиболее распространенных способов изменения экспрессии генов в организме. [16] Использование активации и коактивации позволяет лучше контролировать, когда, где и сколько белка производится. [1] [7] [16] Это позволяет каждой клетке быстро реагировать на изменения окружающей среды или физиологические изменения и помогает смягчить любой ущерб, который может возникнуть, если бы он не регулировался иным образом. [1] [7]
Мутации в генах-коактиваторах, приводящие к потере или усилению функции белка, связаны с такими заболеваниями и расстройствами, как врожденные дефекты , рак (особенно гормонозависимый рак), нарушения развития нервной системы и умственная отсталость (ИН), среди многих других. [17] [5] Нарушение регуляции, приводящее к чрезмерной или недостаточной экспрессии коактиваторов, может пагубно взаимодействовать со многими лекарствами (особенно антигормональными препаратами) и связано с раком, проблемами фертильности , а также нарушениями развития нервной системы и нервно-психическими расстройствами . [5] Конкретный пример: нарушение регуляции CREB-связывающего белка (CBP), который действует как коактиватор многочисленных факторов транскрипции в центральной нервной системе (ЦНС), репродуктивной системе, тимусе и почках, связано с болезнью Хантингтона . лейкемия , синдром Рубинштейна-Тайби , нарушения нервно-психического развития и дефициты иммунной системы , кроветворения и функции скелетных мышц . [14] [18]
Коактиваторы являются многообещающими мишенями для лекарственной терапии при лечении рака, нарушений обмена веществ , сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа , а также многих других заболеваний. [5] [19] Например, коактиватор стероидных рецепторов (SCR) NCOA3 часто сверхэкспрессируется при раке молочной железы , поэтому разработка молекулы-ингибитора, которая нацелена на этот коактиватор и снижает его экспрессию, может быть использована в качестве потенциального лечения рака молочной железы. [15] [20]
Поскольку факторы транскрипции контролируют множество различных биологических процессов, они являются идеальными мишенями для лекарственной терапии. [14] [21] Коактиваторы, которые их регулируют, можно легко заменить синтетическим лигандом, который позволяет контролировать увеличение или уменьшение экспрессии генов. [14]
Дальнейшие технологические достижения позволят по-новому взглянуть на функции и регуляцию коактиваторов на уровне всего организма и прояснят их роль в заболеваниях человека, что, как мы надеемся, обеспечит лучшие цели для будущих лекарственных препаратов. [14] [15]
На сегодняшний день известно более 300 корегуляторов. [15] Некоторые примеры этих коактиваторов включают: [22]