stringtranslate.com

Коактиватор (генетика)

Активатор, рецептор гормона щитовидной железы (TR), связан с корепрессором, предотвращающим транскрипцию целевого гена. Связывание гормона-лиганда приводит к диссоциации корепрессора и рекрутированию коактиватора. Связанный с активатором коактиватор рекрутирует РНК-полимеразу и другие транскрипционные механизмы, которые затем начинают транскрипцию целевого гена.

Коактиватор — это тип корегулятора транскрипции , который связывается с активатором ( фактором транскрипции ) для увеличения скорости транскрипции гена или набора генов . [1] Активатор содержит ДНК-связывающий домен , который связывается либо с участком промотора ДНК , либо со специфической регуляторной последовательностью ДНК , называемой энхансером . [2] [3] Связывание комплекса активатор-коактиватор увеличивает скорость транскрипции за счет привлечения к промотору общего механизма транскрипции, тем самым увеличивая экспрессию генов . [3] [4] [5] Использование активаторов и коактиваторов позволяет обеспечить высокоспецифичную экспрессию определенных генов в зависимости от типа клеток и стадии развития. [2]

Некоторые коактиваторы также обладают активностью гистон-ацетилтрансферазы (HAT). HAT образуют большие мультибелковые комплексы, которые ослабляют связь гистонов с ДНК путем ацетилирования N -концевого гистонового хвоста. Это предоставляет больше места транскрипционному аппарату для связывания с промотором, тем самым увеличивая экспрессию генов. [1] [4]

Активаторы встречаются во всех живых организмах , но белки-коактиваторы обычно обнаруживаются только у эукариот, поскольку они более сложны и требуют более сложного механизма регуляции генов. [1] [4] У эукариот коактиваторами обычно являются белки, локализованные в ядре. [1] [6]

Механизм

Гистонацетилтрансфераза (HAT) удаляет ацетильную группу из ацетил-КоА и переносит ей N-концевой хвост гистонов хроматина. В обратной реакции гистондеацетилаза (HDAC) удаляет ацетильную группу из хвостов гистонов и связывает ее с коферментом А с образованием ацетил-КоА.

Некоторые коактиваторы косвенно регулируют экспрессию генов, связываясь с активатором и вызывая конформационные изменения , которые затем позволяют активатору связываться с последовательностью энхансера или промотора ДНК. [2] [7] [8] Как только комплекс активатор-коактиватор связывается с энхансером, РНК-полимераза II и другие общие механизмы транскрипции рекрутируются в ДНК, и начинается транскрипция. [9]

Гистон ацетилтрансфераза

Ядерная ДНК обычно плотно обернута вокруг гистонов, что затрудняет или делает невозможным доступ транскрипционного аппарата к ДНК. Эта ассоциация обусловлена, прежде всего, электростатическим притяжением между ДНК и гистонами, поскольку фосфатный остов ДНК заряжен отрицательно, а гистоны богаты остатками лизина, которые заряжены положительно. [10] Тесная ассоциация ДНК-гистонов предотвращает транскрипцию ДНК в РНК.

Многие коактиваторы обладают активностью гистон-ацетилтрансферазы (HAT), что означает, что они могут ацетилировать определенные остатки лизина на N-концевых хвостах гистонов. [4] [7] [11] В этом методе активатор связывается с сайтом энхансера и рекрутирует HAT-комплекс, который затем ацетилирует гистоны, связанные с нуклеосомным промотором, путем нейтрализации положительно заряженных остатков лизина. [7] [11] Эта нейтрализация заряда приводит к тому, что гистоны имеют более слабую связь с отрицательно заряженной ДНК, что расслабляет структуру хроматина, позволяя другим факторам транскрипции или механизмам транскрипции связываться с промотором (инициация транскрипции). [4] [11] Ацетилирование комплексами HAT может также помочь сохранить хроматин открытым на протяжении всего процесса элонгации, увеличивая скорость транскрипции. [4]

N-концевая ацетилтрансфераза (NAT) переносит ацетильную группу от ацетилкофермента А (Ac-CoA) к N-концевой аминогруппе полипептида.

Ацетилирование N-концевого хвоста гистонов является одной из наиболее распространенных модификаций белков, обнаруженных у эукариот, при этом около 85% всех белков человека ацетилируются. [12] Ацетилирование имеет решающее значение для синтеза, стабильности, функции, регуляции и локализации белков и транскриптов РНК. [11] [12]

HAT действуют аналогично N-концевым ацетилтрансферазам (NAT), но их ацетилирование обратимо, в отличие от NAT. [13] Опосредованное HAT ацетилирование гистонов обратимо с помощью деацетилазы гистонов (HDAC), которая катализирует гидролиз остатков лизина, удаляя ацетильную группу из гистонов. [4] [7] [11] Это приводит к тому, что хроматин снова закрывается из расслабленного состояния, что затрудняет связывание транскрипционного аппарата с промотором, тем самым подавляя экспрессию генов. [4] [7]

Примеры коактиваторов, которые проявляют активность HAT, включают CARM1 , CBP и EP300 . [14] [15]

Корепрессия

Многие коактиваторы при определенных обстоятельствах также действуют как корепрессоры . [5] [9] Кофакторы, такие как TAF1 и BTAF1, могут инициировать транскрипцию в присутствии активатора (действовать как коактиватор) и подавлять базальную транскрипцию в отсутствие активатора (действовать как корепрессор). [9]

Значение

Биологическое значение

Регуляция транскрипции — один из наиболее распространенных способов изменения экспрессии генов в организме. [16] Использование активации и коактивации позволяет лучше контролировать, когда, где и сколько белка производится. [1] [7] [16] Это позволяет каждой клетке быстро реагировать на изменения окружающей среды или физиологические изменения и помогает смягчить любой ущерб, который может возникнуть, если бы он не регулировался иным образом. [1] [7]

Сопутствующие расстройства

Мутации в генах-коактиваторах, приводящие к потере или усилению функции белка, связаны с такими заболеваниями и расстройствами, как врожденные дефекты , рак (особенно гормонозависимый рак), нарушения развития нервной системы и умственная отсталость (ИН), среди многих других. [17] [5] Нарушение регуляции, приводящее к чрезмерной или недостаточной экспрессии коактиваторов, может пагубно взаимодействовать со многими лекарствами (особенно антигормональными препаратами) и связано с раком, проблемами фертильности , а также нарушениями развития нервной системы и нервно-психическими расстройствами . [5] Конкретный пример: нарушение регуляции CREB-связывающего белка (CBP), который действует как коактиватор многочисленных факторов транскрипции в центральной нервной системе (ЦНС), репродуктивной системе, тимусе и почках, связано с болезнью Хантингтона . лейкемия , синдром Рубинштейна-Тайби , нарушения нервно-психического развития и дефициты иммунной системы , кроветворения и функции скелетных мышц . [14] [18]

В качестве мишени для наркотиков

Коактиваторы являются многообещающими мишенями для лекарственной терапии при лечении рака, нарушений обмена веществ , сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа , а также многих других заболеваний. [5] [19] Например, коактиватор стероидных рецепторов (SCR) NCOA3 часто сверхэкспрессируется при раке молочной железы , поэтому разработка молекулы-ингибитора, которая нацелена на этот коактиватор и снижает его экспрессию, может быть использована в качестве потенциального лечения рака молочной железы. [15] [20]

Поскольку факторы транскрипции контролируют множество различных биологических процессов, они являются идеальными мишенями для лекарственной терапии. [14] [21] Коактиваторы, которые их регулируют, можно легко заменить синтетическим лигандом, который позволяет контролировать увеличение или уменьшение экспрессии генов. [14]

Дальнейшие технологические достижения позволят по-новому взглянуть на функции и регуляцию коактиваторов на уровне всего организма и прояснят их роль в заболеваниях человека, что, как мы надеемся, обеспечит лучшие цели для будущих лекарственных препаратов. [14] [15]

Известные коактиваторы

На сегодняшний день известно более 300 корегуляторов. [15] Некоторые примеры этих коактиваторов включают: [22]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcdef Кури Эй Джей (2008). Механизмы регуляции транскрипции . Молден, Массачусетс: Блэквелл. ISBN 978-1-4051-0370-1. ОСЛК  173367793.
  2. ^ abc «Общий фактор транскрипции / фактор транскрипции». Изучайте науку в Scitable . Проверено 29 ноября 2017 г.
  3. ^ аб Пеннаккио Л.А., Бикмор В., Дин А., Нобрега М.А., Беджерано Г. (апрель 2013 г.). «Усилители: пять основных вопросов». Обзоры природы Генетика . 14 (4): 288–95. дои : 10.1038/nrg3458. ПМЦ 4445073 . ПМИД  23503198. 
  4. ^ abcdefgh Браун CE, Лехнер Т., Хоу Л., Уоркман Дж.Л. (январь 2000 г.). «Множество HAT коактиваторов транскрипции». Тенденции биохимических наук . 25 (1): 15–9. дои : 10.1016/S0968-0004(99)01516-9. ПМИД  10637607.
  5. ^ abcde Кумар Р., О'Мэлли BW (2008). Корегуляторы NR и болезни человека . Хакенсак, Нью-Джерси: World Scientific. ISBN 978-981-270-536-5. ОСЛК  261137374.
  6. ^ Воснакис Н., Кох М., Шеер Э., Кесслер П., Мели Ю., Дидье П., Тора Л. (сентябрь 2017 г.). «Коактиваторы и общие факторы транскрипции имеют две отдельные динамические популяции, зависящие от транскрипции». Журнал ЭМБО . 36 (18): 2710–2725. дои : 10.15252/embj.201696035. ПМК 5599802 . ПМИД  28724529. 
  7. ^ abcdefg Шпигельман Б.М., Генрих Р. (октябрь 2004 г.). «Биологический контроль посредством регулируемых коактиваторов транскрипции». Клетка . 119 (2): 157–67. дои : 10.1016/j.cell.2004.09.037 . PMID  15479634. S2CID  14668705.
  8. ^ Скоулз Н.С., Вайнцирль Р.О. (май 2016 г.). «Молекулярная динамика «нечетких» транскрипционных взаимодействий активатор-коактиватор». PLOS Вычислительная биология . 12 (5): e1004935. Бибкод : 2016PLSCB..12E4935S. дои : 10.1371/journal.pcbi.1004935 . ПМЦ 4866707 . ПМИД  27175900. 
  9. ^ abc Thomas MC, Chiang CM (май 2006 г.). «Общий механизм транскрипции и общие кофакторы». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 41 (3): 105–78. CiteSeerX 10.1.1.376.5724 . дои : 10.1080/10409230600648736. PMID  16858867. S2CID  13073440. 
  10. ^ Дечер, Геро (29 августа 1997 г.). «Нечеткие наносборки: на пути к слоистым полимерным мультикомпозитам». Наука . 277 (5330): 1232–1237. дои : 10.1126/science.277.5330.1232. ISSN  0036-8075.
  11. ^ abcde Хермансон О, Гласс С.К., Розенфельд М.Г. (2002). «Корегуляторы ядерных рецепторов: множественные способы модификации». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 13 (2): 55–60. дои : 10.1016/s1043-2760(01)00527-6. PMID  11854019. S2CID  38649132.
  12. ^ ab Ван Дамм П., Хоул К., Пимента-Маркес А., Хелсенс К., Вандекеркхове Дж., Мартиньо Р.Г., Геварт К., Арнесен Т. (июль 2011 г.). «NatF способствует эволюционному сдвигу в N-концевом ацетилировании белка и важен для нормальной сегрегации хромосом». ПЛОС Генетика . 7 (7): e1002169. дои : 10.1371/journal.pgen.1002169 . ПМК 3131286 . ПМИД  21750686. 
  13. ^ Стархейм К.К., Геварт К., Арнесен Т. (апрель 2012 г.). «Белковые N-концевые ацетилтрансферазы: когда начало имеет значение». Тенденции биохимических наук . 37 (4): 152–61. doi :10.1016/j.tibs.2012.02.003. ПМИД  22405572.
  14. ^ abcde Lonard DM, O'Malley BW (октябрь 2012 г.). «Корегуляторы ядерных рецепторов: модуляторы патологии и терапевтические мишени». Обзоры природы. Эндокринология . 8 (10): 598–604. дои : 10.1038/nrendo.2012.100. ПМК 3564250 . ПМИД  22733267. 
  15. ^ abcd Ся EY, Гудсон ML, Цзоу JX, Привальский ML, Чен HW (октябрь 2010 г.). «Корегуляторы ядерных рецепторов как новая парадигма терапевтического таргетинга». Обзоры расширенной доставки лекарств . 62 (13): 1227–37. doi :10.1016/j.addr.2010.09.016. ПМЦ 5004779 . ПМИД  20933027. 
  16. ^ аб «Усилитель». Изучайте науку в Scitable . Проверено 29 ноября 2017 г.
  17. ^ Берк А., Зипурски С.Л., Мацудайра П.Т., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). Лодиш Х.Ф. (ред.). Молекулярно-клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3136-8. ОСЛК  41266312.
  18. ^ Бекнел Л.Б., Дарлингтон Ю.Ф., Орехснер С., Истон-Маркс Дж., Уоткинс Калифорния, МакОвити А., Канканамге WH, Дехарт М., Сильва CM. «ЦБП». НУРСА Молекулы . дои : 10.1621/8egsudafco.
  19. ^ «Ядерные рецепторы». курсы.washington.edu . Проверено 29 ноября 2017 г.
  20. ^ Тянь JC, Сюй J (ноябрь 2012 г.). «Коактиватор стероидных рецепторов-3 как потенциальная молекулярная мишень для терапии рака». Мнение экспертов о терапевтических целях . 16 (11): 1085–96. дои : 10.1517/14728222.2012.718330. ПМК 3640986 . ПМИД  22924430. 
  21. ^ Сладек FM (октябрь 2003 г.). «Ядерные рецепторы как мишени для лекарств: новые разработки в области корегуляторов, орфанных рецепторов и основных терапевтических областей». Мнение экспертов о терапевтических целях . 7 (5): 679–84. дои : 10.1517/14728222.7.5.679. PMID  14498828. S2CID  16891519.
  22. ^ "НУРСА - Молекулы". nursa.org . Проверено 30 ноября 2017 г.

Внешние ссылки