stringtranslate.com

Коактиватор (генетика)

Активатор, рецептор тиреоидного гормона (TR), связан с корепрессором, предотвращая транскрипцию целевого гена. Связывание гормона-лиганда приводит к диссоциации корепрессора и привлечению коактиватора. Связанный с активатором коактиватор привлекает РНК-полимеразу и другие механизмы транскрипции, которые затем начинают транскрипцию целевого гена.

Коактиватор — это тип транскрипционного корегулятора , который связывается с активатором ( фактором транскрипции ) для увеличения скорости транскрипции гена или набора генов. [1] Активатор содержит домен связывания ДНК , который связывается либо с участком промотора ДНК , либо со специфической регуляторной последовательностью ДНК, называемой энхансером . [2] [3] Связывание комплекса активатор-коактиватор увеличивает скорость транскрипции путем привлечения общего механизма транскрипции к промотору, тем самым увеличивая экспрессию генов . [3] [4] [5] Использование активаторов и коактиваторов обеспечивает высокоспецифичную экспрессию определенных генов в зависимости от типа клеток и стадии развития. [2]

Некоторые коактиваторы также обладают активностью ацетилтрансферазы гистонов (HAT). HAT образуют большие мультипротеиновые комплексы, которые ослабляют связь гистонов с ДНК путем ацетилирования N -концевого хвоста гистонов. Это обеспечивает больше места для транскрипционного аппарата для связывания с промотором, тем самым увеличивая экспрессию генов. [1] [4]

Активаторы встречаются во всех живых организмах , но белки-коактиваторы обычно встречаются только у эукариот, поскольку они более сложны и требуют более сложного механизма для регуляции генов. [1] [4] У эукариот коактиваторы обычно представляют собой белки, локализованные в ядре. [1] [6]

Механизм

Гистонацетилтрансфераза (HAT) удаляет ацетильную группу из ацетил-КоА и переносит ее на N-концевой хвост хроматиновых гистонов. В обратной реакции гистондеацетилаза (HDAC) удаляет ацетильную группу из хвостов гистонов и связывает ее с коферментом А, образуя ацетил-КоА.

Некоторые коактиваторы косвенно регулируют экспрессию генов, связываясь с активатором и вызывая конформационные изменения , которые затем позволяют активатору связываться с ДНК-энхансером или последовательностью промотора. [2] [7] [8] После того, как комплекс активатор-коактиватор связывается с энхансером, РНК-полимераза II и другие общие механизмы транскрипции подключаются к ДНК, и начинается транскрипция. [9]

Гистонацетилтрансфераза

Ядерная ДНК обычно плотно обмотана вокруг гистонов, что затрудняет или делает невозможным доступ транскрипционного аппарата к ДНК. Эта связь обусловлена ​​в первую очередь электростатическим притяжением между ДНК и гистонами, поскольку фосфатный остов ДНК заряжен отрицательно, а гистоны богаты остатками лизина, которые заряжены положительно. [10] Тесная ассоциация ДНК-гистон предотвращает транскрипцию ДНК в РНК.

Многие коактиваторы обладают активностью ацетилтрансферазы гистонов (HAT), что означает, что они могут ацетилировать определенные остатки лизина на N-концевых хвостах гистонов. [4] [7] [11] В этом методе активатор связывается с сайтом энхансера и привлекает комплекс HAT, который затем ацетилирует гистоны, связанные с нуклеосомным промотором, нейтрализуя положительно заряженные остатки лизина. [7] [11] Эта нейтрализация заряда приводит к тому, что гистоны имеют более слабую связь с отрицательно заряженной ДНК, что ослабляет структуру хроматина, позволяя другим факторам транскрипции или транскрипционным аппаратам связываться с промотором (инициация транскрипции). [4] [11] Ацетилирование комплексами HAT также может помочь сохранить хроматин открытым в течение всего процесса удлинения, увеличивая скорость транскрипции. [4]

N-концевая ацетилтрансфераза (NAT) переносит ацетильную группу от ацетилкофермента А (Ac-CoA) к N-концевой аминогруппе полипептида.

Ацетилирование N-концевого гистонового хвоста является одной из наиболее распространенных модификаций белков, обнаруженных у эукариот, при этом около 85% всех человеческих белков ацетилированы. [12] Ацетилирование имеет решающее значение для синтеза, стабильности, функционирования, регуляции и локализации белков и транскриптов РНК. [11] [12]

HAT функционируют аналогично N-концевым ацетилтрансферазам (NAT), но их ацетилирование обратимо в отличие от NAT. [13] Ацетилирование гистонов, опосредованное HAT, обращается с помощью гистондеацетилазы (HDAC), которая катализирует гидролиз остатков лизина, удаляя ацетильную группу из гистонов. [4] [7] [11] Это заставляет хроматин снова закрыться из расслабленного состояния, что затрудняет связывание транскрипционного аппарата с промотором, тем самым подавляя экспрессию генов. [4] [7]

Примерами коактиваторов, которые проявляют активность HAT, являются CARM1 , CBP и EP300 . [14] [15]

Корепрессия

Многие коактиваторы также функционируют как корепрессоры при определенных обстоятельствах. [5] [9] Такие кофакторы, как TAF1 и BTAF1, могут инициировать транскрипцию в присутствии активатора (действовать как коактиватор) и подавлять базальную транскрипцию в отсутствие активатора (действовать как корепрессор). [9]

Значение

Биологическое значение

Регуляция транскрипции является одним из наиболее распространенных способов изменения экспрессии генов организмом. [16] Использование активации и коактивации позволяет лучше контролировать, когда, где и сколько белка производится. [1] [7] [16] Это позволяет каждой клетке быстро реагировать на изменения окружающей среды или физиологические изменения и помогает смягчить любой ущерб, который может возникнуть, если бы он не регулировался иным образом. [1] [7]

Сопутствующие расстройства

Мутации в генах коактиваторов, приводящие к потере или усилению функции белка, были связаны с такими заболеваниями и расстройствами, как врожденные дефекты , рак (особенно гормонально-зависимые виды рака), нарушения развития нервной системы и умственная отсталость (ID), среди многих других. [17] [5] Нарушение регуляции, приводящее к чрезмерной или недостаточной экспрессии коактиваторов, может пагубно взаимодействовать со многими лекарственными средствами (особенно антигормональными препаратами) и было связано с раком, проблемами фертильности , а также расстройствами развития нервной системы и нейропсихиатрическими расстройствами . [5] В качестве конкретного примера, нарушение регуляции белка, связывающего CREB (CBP), который действует как коактиватор для многочисленных факторов транскрипции в центральной нервной системе (ЦНС), репродуктивной системе, тимусе и почках, было связано с болезнью Хантингтона , лейкемией , синдромом Рубинштейна-Тейби , нарушениями развития нервной системы и дефицитом иммунной системы , кроветворения и функции скелетных мышц . [14] [18]

Как цели для наркотиков

Коактиваторы являются многообещающими целями для лекарственной терапии при лечении рака, метаболических расстройств , сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа , а также многих других расстройств. [5] [19] Например, коактиватор стероидных рецепторов (SCR) NCOA3 часто сверхэкспрессируется при раке молочной железы , поэтому разработка молекулы-ингибитора, которая нацелена на этот коактиватор и снижает его экспрессию, может быть использована в качестве потенциального лечения рака молочной железы. [15] [20]

Поскольку факторы транскрипции контролируют множество различных биологических процессов, они являются идеальными мишенями для лекарственной терапии. [14] [21] Коактиваторы, которые их регулируют, можно легко заменить синтетическим лигандом, который позволяет контролировать увеличение или уменьшение экспрессии генов. [14]

Дальнейшие технологические достижения предоставят новые знания о функции и регуляции коактиваторов на уровне всего организма и прояснят их роль в заболеваниях человека, что, как мы надеемся, обеспечит лучшие цели для будущей лекарственной терапии. [14] [15]

Известные коактиваторы

На сегодняшний день известно более 300 корегуляторов. [15] Вот некоторые примеры таких коактиваторов: [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdef Courey AJ (2008). Механизмы регуляции транскрипции . Malden, MA: Blackwell. ISBN 978-1-4051-0370-1. OCLC  173367793.
  2. ^ abc "Общий фактор транскрипции / фактор транскрипции". Изучайте науку на Scitable . Получено 29.11.2017 .
  3. ^ ab Pennacchio LA, Bickmore W, Dean A, Nobrega MA, Bejerano G (апрель 2013 г.). «Усилители: пять основных вопросов». Nature Reviews Genetics . 14 (4): 288–95. doi :10.1038/nrg3458. PMC 4445073. PMID 23503198  . 
  4. ^ abcdefgh Brown CE, Lechner T, Howe L, Workman JL (январь 2000 г.). «Множество HAT коактиваторов транскрипции». Trends in Biochemical Sciences . 25 (1): 15–9. doi :10.1016/S0968-0004(99)01516-9. PMID  10637607.
  5. ^ abcde Kumar R, O'Malley BW (2008). NR-корегуляторы и заболевания человека . Хакенсак, Нью-Джерси: World Scientific. ISBN 978-981-270-536-5. OCLC  261137374.
  6. ^ Vosnakis N, Koch M, Scheer E, Kessler P, Mély Y, Didier P, Tora L (сентябрь 2017 г.). «Коактиваторы и общие факторы транскрипции имеют две различные динамические популяции, зависящие от транскрипции». The EMBO Journal . 36 (18): 2710–2725. doi :10.15252/embj.201696035. PMC 5599802 . PMID  28724529. 
  7. ^ abcdefg Шпигельман Б. М., Генрих Р. (октябрь 2004 г.). «Биологический контроль посредством регулируемых транскрипционных коактиваторов». Cell . 119 (2): 157–67. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.037 . PMID  15479634. S2CID  14668705.
  8. ^ Scholes NS, Weinzierl RO (май 2016 г.). «Молекулярная динамика «нечетких» транскрипционных активаторно-коактиваторных взаимодействий». PLOS Computational Biology . 12 (5): e1004935. Bibcode : 2016PLSCB..12E4935S. doi : 10.1371 /journal.pcbi.1004935 . PMC 4866707. PMID  27175900. 
  9. ^ abc Thomas MC, Chiang CM (май 2006). «Общая транскрипционная машина и общие кофакторы». Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 41 (3): 105–78. CiteSeerX 10.1.1.376.5724 . doi :10.1080/10409230600648736. PMID  16858867. S2CID  13073440. 
  10. ^ Дечер, Геро (1997-08-29). «Нечеткие наносборки: к слоистым полимерным мультикомпозитам». Science . 277 (5330): 1232–1237. doi :10.1126/science.277.5330.1232. ISSN  0036-8075.
  11. ^ abcde Hermanson O, Glass CK, Rosenfeld MG (2002). «Корегуляторы ядерных рецепторов: множественные способы модификации». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 13 (2): 55–60. doi :10.1016/s1043-2760(01)00527-6. PMID  11854019. S2CID  38649132.
  12. ^ ab Van Damme P, Hole K, Pimenta-Marques A, Helsens K, Vandekerckhove J, Martinho RG, Gevaert K, Arnesen T (июль 2011 г.). "NatF способствует эволюционному сдвигу в ацетилировании N-конца белка и важен для нормальной сегрегации хромосом". PLOS Genetics . 7 (7): e1002169. doi : 10.1371/journal.pgen.1002169 . PMC 3131286 . PMID  21750686. 
  13. ^ Starheim KK, Gevaert K, Arnesen T (апрель 2012 г.). «N-концевые ацетилтрансферазы белков: когда начало имеет значение». Trends in Biochemical Sciences . 37 (4): 152–61. doi :10.1016/j.tibs.2012.02.003. PMID  22405572.
  14. ^ abcde Lonard DM, O'Malley BW (октябрь 2012 г.). «Корегуляторы ядерных рецепторов: модуляторы патологии и терапевтические цели». Nature Reviews. Эндокринология . 8 (10): 598–604. doi :10.1038/nrendo.2012.100. PMC 3564250. PMID 22733267  . 
  15. ^ abcd Hsia EY, Goodson ML, Zou JX, Privalsky ML, Chen HW (октябрь 2010 г.). «Корегуляторы ядерных рецепторов как новая парадигма терапевтического нацеливания». Advanced Drug Delivery Reviews . 62 (13): 1227–37. doi :10.1016/j.addr.2010.09.016. PMC 5004779. PMID  20933027 . 
  16. ^ ab "Enhancer". Изучайте науку на Scitable . Получено 29.11.2017 .
  17. ^ Berk A, Zipursky SL, Matsudaira PT, Baltimore D, Darnell J (2000). Lodish HF (ред.). Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3136-8. OCLC  41266312.
  18. ^ Becnel LB, Darlington YF, Orechsner S, Easton-Marks J, Watkins CA, McOwiti A, Kankanamge WH, Dehart M, Silva CM. "CBP". NURSA Molecules . doi :10.1621/8egsudafco.
  19. ^ "Ядерные рецепторы". courses.washington.edu . Получено 29.11.2017 .
  20. ^ Tien JC, Xu J (ноябрь 2012 г.). «Стероидный рецепторный коактиватор-3 как потенциальная молекулярная мишень для терапии рака». Мнение эксперта по терапевтическим мишеням . 16 (11): 1085–96. doi :10.1517/14728222.2012.718330. PMC 3640986. PMID  22924430 . 
  21. ^ Sladek FM (октябрь 2003 г.). «Ядерные рецепторы как лекарственные мишени: новые разработки в области корегуляторов, сиротских рецепторов и основных терапевтических областей». Мнение экспертов о терапевтических мишенях . 7 (5): 679–84. doi :10.1517/14728222.7.5.679. PMID  14498828. S2CID  16891519.
  22. ^ "NURSA - Молекулы". nursa.org . Получено 2017-11-30 .

Внешние ссылки