stringtranslate.com

Коллаген VI

Коллаген VI (ColVI) — это тип коллагена, главным образом связанный с внеклеточным матриксом скелетных мышц . [1] ColVI поддерживает регулярность мышечной функции и стабилизирует клеточную мембрану. [2] Он синтезируется сложным, многоэтапным путем, который приводит к образованию уникальной сети связанных микрофиламентов, расположенных во внеклеточном матриксе (ECM). ColVI играет жизненно важную роль во многих типах клеток, включая хондроциты , нейроны , миоциты , фибробласты и кардиомиоциты . [3] Молекулы ColVI состоят из трех альфа-цепей: α1(VI), α2(VI) и α3(VI). [4] Он кодируется 6 генами: COL6A1 , COL6A2 , COL6A3 , COL6A4, COL6A5 и COL6A6. [3] Длина цепей α1(VI) и α2(VI) составляет около 1000 аминокислот. Длина цепи α3(VI) примерно на треть больше, чем у α1(VI) и α2(VI), и она состоит из нескольких сплайсированных вариантов в диапазоне от 2500 до 3100 аминокислот. [5]

Первые две субъединицы альфа-цепи ColVI имеют молекулярную массу 140-150 кДа, а третья полипептидная цепь более крупная и имеет молекулярную массу 250-300 кДа. [5] ColVI также обнаруживается в коже, легких, кровеносных сосудах, роговице и межпозвоночных дисках. Он также входит в состав периферических нервов, головного мозга, миокарда и жировой ткани. [5]

Функция

Коллаген VI играет в клетке множество различных ролей в зависимости от того, в какой ткани он экспрессируется. ColVI поддерживает механическую функцию в клетке, что типично для большинства типов коллагена, обеспечивая стабильность и структурную поддержку внеклеточного матрикса . ColVI позволяет мышечным клеткам соединяться с ЕСМ путем взаимодействия с перлеканом в базальной пластинке. [6] ColVI также действует как цитопротекторный агент: [3]

  1. ColVI играет важную роль в развитии рака, действуя как модулятор устойчивости к химиотерапии. [5]
  2. ColVI ингибирует окислительное повреждение и апоптоз. [3]
  3. ColVI регулирует дифференцировку клеток и механизмы аутофагии. [3]
  4. С помощью других коллагенов, протеогликанов, матрилинеалов, фибронектинов и гликопротеинов ColVI закрепляет базальную мембрану кожи во внеклеточном матриксе. [7]

Экспрессия в различных тканях

Мышечная ткань

ColVI является одним из основных компонентов мышечного внеклеточного матрикса . Было показано, что он играет важную роль в построении базальной мембраны эндомизия миофибрилл . [8] Решающую роль ColVI в скелетных мышцах можно увидеть по тому факту, что мутации в генах, ответственных за кодирование ColVI, вызывают заболевания, влияющие на функцию скелетных мышц, включая врожденную мышечную дистрофию Ульриха и миопатию Бетлема. [9] [10] [11] Отсутствие ColVI в мышечных клетках приводит к дисфункции мышечных клеток из-за дефектов регуляции аутофагического пути. [12] ColVI также является ключевым компонентом генерации мышечных клеток и, как было показано, обладает способностью к самовосстановлению. [13]

Нервная ткань

ColVI экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе .

Центральная нервная система

Присутствие ColVI в мозге первоначально было обнаружено в менингеальных клетках. [14] ColVI также связан с развитием болезни Альцгеймера . [15] При лечении AB- пептидами у мышей без гена COL6A1 наблюдалось увеличение апоптоза по сравнению с мышами дикого типа, что позволяет предположить, что ColVI играет нейрозащитную роль против токсичности AB-пептида. [15] Кроме того, было высказано предположение, что ColVI играет антиапоптотическую роль в других частях нервной системы, как видно из исследований, анализирующих эффекты апоптоза, индуцированного УФ-излучением . [16]

Периферическая нервная система

ColVI экспрессируется шванновскими клетками периферической нервной системы . [17] Он присутствует в соединительной ткани эндоневрия , периневрия и эпиневрия . [18] Было показано, что ColVI экспрессируется незрелыми шванновскими клетками, когда они начинают дифференцироваться в миелинизирующие клетки, что позволяет предположить, что ColVI играет важную роль в регуляции дифференцировки шванновских клеток. [19] ColVI также играет ключевую роль в миелинизации периферической нервной системы и поддерживает правильное функционирование седалищного нерва . [18]

Жировая ткань

ColVI также играет ключевую роль во внеклеточном матриксе белой жировой ткани . [20] Отсутствие ColVI во внеклеточном матриксе белой жировой ткани приводит к молекулярным характеристикам, особенно наблюдаемым у людей с ожирением . [21] Было показано, что эндотрофин, пептид , вырабатываемый ColVI в белой жировой ткани, способствует росту клеток рака молочной железы . [22] Кроме того, было показано, что терапевтическая трансплантация стволовых клеток, полученных из жировой ткани, секретирует и собирает микрофибриллы ColVI . [23]

Роль коллагена VI в функции колена

Исследования показали, что мутация или делеция генов, кодирующих коллаген VI, может привести к многочисленным нарушениям опорно-двигательного аппарата , например, остеоартриту тазобедренного сустава , фиброзу тканей, оссификации тканей и мышечным дистрофиям. Делецию гена COL6A1 у мышей использовали для определения функции коллагена VI в костях и хрящах коленных суставов. Отсутствие коллагена VI повлияло на структуру и форму коленного сустава, но не оказало критического влияния на физичность хряща. [24]   

Сопутствующие расстройства

Дефекты коллагена VI связаны с врожденной мышечной дистрофией Ульриха и миопатией Бетлема . [1] [25] [26] [27] Фенотипы, связанные с врожденной мышечной дистрофией Ульриха, обычно более тяжелые, чем фенотипы, связанные с миопатией Бетлема. Сообщалось о редких случаях миопатий, связанных с коллагеном VI, с фенотипами средней степени тяжести. [28] Полногеномное секвенирование показывает, что эти промежуточные фенотипы, скорее всего, являются результатом преждевременного кодона терминации трансляции , вызванного вариацией гена COL6A3 , а также аминокислотной замены в N2-концевом домене , вызванной нонсенс-опосредованным распадом . [28] Биопсия образцов мышечной ткани у людей с врожденной мышечной дистрофией Ульриха и миопатией Бетлема показала значительное снижение уровней белков Beclin1 и VNIP3, демонстрируя, что мутированный ColVI вызывает дефект в регуляции аутофагических путей. [13] В отсутствие каких-либо проверенных терапевтических средств для лечения [27] глобальный реестр предназначен для облегчения сопоставления людей, живущих с такими заболеваниями, с потенциальными клиническими испытаниями. [29] В настоящее время основными методами лечения этих нарушений являются хирургическое вмешательство и физиотерапия. [30]

Врожденная мышечная дистрофия Ульриха

Врожденная мышечная дистрофия Ульриха (ВМД) – заболевание, которое в первую очередь влияет на функцию скелетных мышц. UCMD связан с мутациями в генах COL6A1 , COL6A2 и COL6A3 . [31] Наиболее частым типом наследования ЯКМД является аутосомно-рецессивный тип , хотя в редких случаях наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования. [31]

Симптомы

[31]

Лечение

Наиболее распространенным методом лечения людей, страдающих врожденной мышечной дистрофией Ульриха, является физиотерапия с упором на мобилизацию и стабилизацию пораженных суставов. Для коррекции контрактур или сколиоза может потребоваться хирургическое вмешательство . [30]

Бетлемская миопатия

Миопатия Бетлема — самая легкая форма миопатии, связанной с коллагеном VI. Сопутствующие симптомы включают слабость связок , гипотонию в младенчестве и затруднение дыхания из-за слабости дыхательных мышц. Миопатия Бетлема поражает примерно 1 из 200 000 человек. [32]

Рекомендации

  1. ^ ab Мерлини Л., Анджелин А., Тьеполо Т., Брагетта П., Сабателли П., Зампарелли А., Ферлини А., Маральди Н.М., Бональдо П., Бернарди П. (апрель 2008 г.). «Циклоспорин А корректирует митохондриальную дисфункцию и апоптоз мышц у пациентов с миопатиями коллагена VI». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (13): 5225–9. дои : 10.1073/pnas.0800962105 . ПМК  2278179 . ПМИД  18362356.
  2. ^ Бернарди П., Бональдо П. (декабрь 2008 г.). «Дисфункция митохондрий и саркоплазматического ретикулума в патогенезе коллагеновых VI мышечных дистрофий». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1147 : 303–11. дои : 10.1196/анналы.1427.009. PMID  19076452. S2CID  45028337.
  3. ^ Краткий обзор abcde Collagen VI Матильда Сескон, Франческа Гаттаццо, Пейвен Чен, Паоло Бональдо J Cell Sci 2015 128: 3525-3531; дои: 10.1242/jcs.169748
  4. ^ Пан Т.К., Чжан Р.З., Арита М., Богданович С., Адамс С.М., Гара С.К., Вагенер Р., Хурана Т.С., Бирк Д.Э., Чу М.Л. (апрель 2014 г.). «Мышиная модель доминантных нарушений коллагена VI: гетерозиготная делеция экзона 16 Col6a3». Журнал биологической химии . 289 (15): 10293–307. дои : 10.1074/jbc.M114.549311 . ПМК 4036154 . ПМИД  24563484. 
  5. ^ abcd Чен П., Сескон М., Бональдо П. (июль 2013 г.). «Коллаген VI при раке и его биологические механизмы». Тенденции молекулярной медицины . 19 (7): 410–7. doi :10.1016/j.molmed.2013.04.001. ПМИД  23639582.
  6. ^ Куо, Х.-Дж., Маслен, К.Л., Кин, Д.Р. и Гланвилл, Р.В. (1997). Коллаген VI типа закрепляет базальные мембраны эндотелия путем взаимодействия с коллагеном IV типа. Ж. Биол. хим. 272, 26522-26529. doi:10.1074/jbc.272.42.26522
  7. ^ Ламанде С.Р., Бейтман Дж.Ф. (октябрь 2018 г.). «Нарушения коллагена VI: понимание формы и функций во внеклеточном матриксе и за его пределами». Матричная биология . 71–72: 348–367. doi :10.1016/j.matbio.2017.12.008. ПМИД  29277723.
  8. ^ Беннеманн, CG (2011). Миопатии, связанные с коллагеном VI: мышца встречается со своим матриксом. Нат. Преподобный Нейрол. 7, 379–390. doi:10.1038/nrneurol.2011.81
  9. ^ Йобсис, Г.Дж., Кейзерс, Х., Врейлинг, Дж.П., де Виссер, М., Шпеер, М.К., Вольтерман, Р.А., Баас, Ф. и Болхейс, Пенсильвания (1996). Мутации коллагена VI типа при миопатии Бетлема, аутосомно-доминантной миопатии с контрактурами. Нат. Жене. 14, 113–115. дои: 10.1038/ng0996-113
  10. ^ Камачо Ванегас, О., Бертини, Э., Чжан, Р.-З., Петрини, С., Миноссе, К., Сабателли, П., Джусти, Б., Чу, М.-Л. и Пепе, Г. (2001). Склероатоническая мышечная дистрофия Ульриха вызвана рецессивными мутациями в коллагене VI типа. Учеб. Натл. акад. наук. США 98, 7516-7521. doi:10.1073/pnas.121027598
  11. ^ Мерлини Л., Мартони Э., Грумати П., Сабателли П., Скуарцони С., Урчуоло А., Ферлини А., Гуаланди Ф. и Бональдо П. (2008). Аутосомно-рецессивная миосклерозная миопатия представляет собой нарушение коллагена VI. Неврология 71, 1245–1253. doi:10.1212/01.wnl.0000327611.01687.5e
  12. ^ Грумати, П., Колетто, Л., Сабателли, П., Сескон, М., Анджелин, А., Бертаджа, Э., Блаау, Б., Урчуоло, А., Тьеполо, Т., Мерлини, Л. , и другие. (2010). Аутофагия дефектна при мышечных дистрофиях коллагена VI, и ее реактивация предотвращает дегенерацию мышечных волокон. Нат. Мед. 16, 13:13–13:20. дои: 10.1038/нм.2247
  13. ^ ab Урчиуоло, А., Куарта, М., Морбидони, В., Гаттаццо, Ф., Молон, С., Грумати, П., Монтемурро, Ф., Тедеско, Ф.С., Блаау, Б., Коссу, Г. и другие. (2013). Коллаген VI регулирует самообновление сателлитных клеток и регенерацию мышц. Нат. Коммун. 4, 1964. doi:10.1038/ncomms2964.
  14. ^ Сиверс, Дж., Пелеманн, Ф.В., Гуд, С. и Берри, М. (1994). Менингеальные клетки организуют поверхностную ограниченную глию мозжечка и производят компоненты как интерстициального матрикса, так и базальной мембраны. Дж. Нейроцитол. 23, 135–149. дои: 10.1007/BF01183867
  15. ^ Аб Ченг, Дж. С., Дубаль, Д. Б. , Ким, Д. Х., Леглейтер, Дж., Ченг, И. Х., Ю, Г.-К., Тессёр, И., Висс-Корей, Т., Бональдо, П. и Маке, Л. (2009). Коллаген VI защищает нейроны от токсичности Aβ. Нат. Неврология. 12, 119–121. дои:10.1038/nn.2240
  16. ^ Ченг, И.Х., Линь, Ю.-К., Хван, Э., Хуанг, Х.-Т., Чанг, В.-Х. Лю, Ю.-Л. и Чао, К.-Ю. (2011). Коллаген VI защищает от апоптоза нейронов, вызванного ультрафиолетовым облучением через сигнальный путь Akt/фосфатидилинозитол-3-киназа. Нейронаука 183, 178–188. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.03.057
  17. ^ Брагетта П., Фаббро К., Пикколо С., Марвулли Д., Бональдо П., Вольпин Д. и Брессан Г.М. (1996). Различные области контролируют транскрипционную активацию промотора коллагена альфа1(VI) в различных тканях трансгенных мышей. Дж. Клеточная Биол. 135, 1163-1177. doi:10.1083/jcb.135.4.1163
  18. ^ Аб Чен, П., Сескон, М., Мегигиан, А. и Бональдо, П. (2014a). Коллаген VI регулирует миелинизацию и функцию периферических нервов. ФАСЭБ Дж. 28, 1145–1156. doi:10.1096/fj.13-239533
  19. ^ Витале П., Брагетта П., Вольпин Д., Бональдо П. и Брессан ГМ (2001). Механизмы транскрипционной активации гена col6a1 при дифференцировке шванновских клеток. Мех. Дев. 102, 145–156. doi:10.1016/S0925-4773(01)00303-3
  20. ^ Диву, А. и Клеман, К. (2011). Архитектура и внеклеточный матрикс: до сих пор недооцененные компоненты жировой ткани. Обес. Откр. 12, e494-e503. doi:10.1111/j.1467-789X.2010.00811.x
  21. ^ Хан, Т., Муиз, Э.С., Айенгар, П., Ван, З.В., Чандалия, М., Абате, Н., Чжан, Б.Б., Бональдо, П., Чуа, С. и Шерер, П.Е. (2009). Метаболическая дисрегуляция и фиброз жировой ткани: роль коллагена VI. Мол. Клеточная Биол. 29, 1575–1591. doi:10.1128/MCB.01300-08
  22. ^ Парк, Дж. и Шерер, Ч.П. (2012). Эндотрофин, полученный из адипоцитов, способствует прогрессированию злокачественных опухолей. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 122, 4243-4256. дои: 10.1172/JCI63930
  23. ^ Алексеев В., Арита М., Донахью А., Бональдо П., Чу М.-Л. и Игучева О. (2014). Трансплантация стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека, как потенциальная терапия врожденной мышечной дистрофии, связанной с коллагеном VI. Стволовые клетки Res. Там. 5, 21. doi:10.1186/scrt411
  24. ^ Кристенсен, Сьюзен Э.; Коулз, Джеффри М.; Зеленский, Николь А.; Фурман, Бриджит Д.; Ледди, Холли А.; Заушер, Стефан; Бональдо, Паоло; Гуилак, Фаршид (20 марта 2012 г.). «Измененная структура трабекулярной кости и отсроченная дегенерация хряща в коленях мышей с нулевым содержанием коллагена VI». ПЛОС ОДИН . 7 (3): e33397. дои : 10.1371/journal.pone.0033397 . ISSN  1932-6203. ПМК 3308976 . ПМИД  22448243. 
  25. ↑ Лампе АК, Фланиган К.М., Бушби К.М., Хикс Д. (9 августа 2012 г.). «Дистрофии, связанные с коллагеном VI». Заболевания, связанные с коллагеном VI типа. Вашингтонский университет, Сиэтл. НБК1503.Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К. и др., ред. (1993–2018). GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
  26. ^ Лампе АК, Бушби К.М. (сентябрь 2005 г.). «Мышечные расстройства, связанные с коллагеном VI». Журнал медицинской генетики . 42 (9): 673–85. дои : 10.1136/jmg.2002.002311. ПМЦ 1736127 . ПМИД  16141002. 
  27. ^ аб Мерлини Л., Бернарди П. (октябрь 2008 г.). «Терапия миопатий, связанных с коллагеном VI (Бетлем и Ульрих)». Нейротерапия . 5 (4): 613–8. дои :10.1016/j.nurt.2008.08.004. ПМК 4514708 . ПМИД  19019314. 
  28. ^ аб Марахонов А.В., Табаков В.Ю., Зернов Н.В., Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Скоблов М.Ю. (2018). Две новые мутации COL6A3 нарушают формирование внеклеточного матрикса и приводят к миопатии, вызванной врожденной мышечной дистрофией Ульриха и миопатией спектра Бетлема. Джин, 672 , 165–171. doi:10.1016/j.gene.2018.06.026
  29. ^ Макдональд, Сэм. «Глобальный реестр дистрофий, связанных с COL6». ClinicalTrials.gov . NIH Национальная медицинская библиотека США NCT04020159 . Проверено 27 августа 2023 г.
  30. ^ аб Ди Мартино, Альберто; Сескон, Матильда; Д'Агостино, Клаудио; Шиларди, Франческо; Сабателли, Патриция; Мерлини, Лучано; Фальдини, Чезаре (7 марта 2023 г.). «Коллаген VI в опорно-двигательном аппарате». Международный журнал молекулярных наук . 24 (6): 5095. doi : 10.3390/ijms24065095 . ISSN  1422-0067. ПМЦ 10049728 . ПМИД  36982167. 
  31. ^ Участие abc коллагена VI в синдроме Ульриха Э. Меркури, Ю. Юва, С. К. Браун, М. Брокингтон, М. Кинали, Х. Юнгблут, Л. Фенг, К. А. Сьюри, Ф. Мунтони, неврология, май 2002 г., 58 (9) 1354 -1359; DOI:10.1212/WNL.58.9.1354
  32. ^ Окада, М., Кавахара, Г., Ногучи, С., Суги, К., Мураяма, К., Нонака, И., . . . Нишино, И. (2007). Первичный дефицит коллагена VI является второй наиболее распространенной врожденной мышечной дистрофией в Японии. Неврология, 69 (10), 1035-1042. doi:10.1212/01.wnl.0000271387.10404.4e

дальнейшее чтение