stringtranslate.com

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ( GM-CSF ), также известный как колониестимулирующий фактор 2 ( CSF2 ) , представляет собой мономерный гликопротеин, секретируемый макрофагами , Т-клетками , тучными клетками , естественными клетками-киллерами , эндотелиальными клетками и фибробластами , который функционирует как цитокин . Фармацевтические аналоги природного GM-CSF называются сарграмостим и молграмостим .

В отличие от гранулоцитарного колониестимулирующего фактора , который специфически стимулирует пролиферацию и созревание нейтрофилов , GM-CSF влияет на большее количество типов клеток, особенно на макрофаги и эозинофилы . [5]

Функция

GM-CSF — это мономерный гликопротеин , который функционирует как цитокин — это фактор роста белых кровяных клеток . [6] GM-CSF стимулирует стволовые клетки к производству гранулоцитов ( нейтрофилов , эозинофилов и базофилов ) и моноцитов . Моноциты выходят из кровообращения и мигрируют в ткани, где они созревают в макрофаги и дендритные клетки . Таким образом, он является частью иммунного / воспалительного каскада , посредством которого активация небольшого количества макрофагов может быстро привести к увеличению их числа, процесс, имеющий решающее значение для борьбы с инфекцией . [ необходима цитата ]

GM-CSF также оказывает некоторые эффекты на зрелые клетки иммунной системы. К ним относятся, например, усиление миграции нейтрофилов и изменение рецепторов, экспрессируемых на поверхности клеток. [7]

GM-CSF передает сигналы через сигнальный преобразователь и активатор транскрипции, STAT5 . [8] В макрофагах он также передает сигналы через STAT3 . Цитокин активирует макрофаги для подавления выживания грибков. Он вызывает дефицит внутриклеточного свободного цинка и увеличивает выработку активных форм кислорода , что приводит к грибковому цинковому голоданию и токсичности. [9] Таким образом, GM-CSF способствует развитию иммунной системы и повышает защиту от инфекций. [ требуется ссылка ]

ГМ-КСФ также играет роль в эмбриональном развитии, функционируя как эмбриокин, вырабатываемый репродуктивным трактом. [10]

Генетика

Человеческий ген был локализован в непосредственной близости от гена интерлейкина 3 в кластере генов цитокина, связанного с Т-хелперами 2-го типа, в хромосомном регионе 5q31, который, как известно, связан с интерстициальными делециями при синдроме 5q и остром миелоидном лейкозе . GM-CSF и IL-3 разделены элементом-изолятом и, таким образом, регулируются независимо. [11] Другие гены в кластере включают те, которые кодируют интерлейкины 4 , 5 и 13. [12 ]

Гликозилирование

Человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в зрелой форме гликозилирован. [ необходима цитата ]

История

GM-CSF был впервые клонирован в 1985 году, и вскоре после этого три потенциальных лекарственных продукта были созданы с использованием технологии рекомбинантной ДНК : молграмостим был создан в Escherichia coli и не гликозилирован, сарграмостим был создан в дрожжах, имеет лейцин вместо пролина в позиции 23 и несколько гликозилирован, а реграмостим был создан в клетках яичника китайского хомячка (CHO) и имеет больше гликозилирования, чем сарграмостим. Степень гликозилирования влияет на то, как организм взаимодействует с препаратом и как препарат взаимодействует с организмом. [13]

В то время Genetics Institute, Inc. работала над молграмостимом [14], Immunex работала над сарграмостимом (лейкином) [15] , а Sandoz работала над реграмостимом [16] .

В конечном итоге Молграмостим был совместно разработан и выведен на рынок компаниями Novartis и Schering-Plough под торговым названием Leucomax для использования в целях восстановления уровня лейкоцитов после химиотерапии, а в 2002 году Novartis продала свои права компании Schering-Plough. [17] [18]

Sargramostim был одобрен FDA США в 1991 году для ускорения восстановления лейкоцитов после аутологичной трансплантации костного мозга под торговым названием Leukine и прошел через несколько рук, в конечном итоге оказавшись в Genzyme , [19] которая впоследствии была приобретена Sanofi . Leukine в настоящее время принадлежит Partner Therapeutics (PTx).

Препарат Imlygic был одобрен FDA США в октябре 2015 года [20] , а в декабре 2015 года — EMA в качестве онколитического виротерапевтического препарата, коммерциализированного компанией Amgen Inc. Этот онколитический вирус герпеса , названный Talimogene laherparepvec , был генетически модифицирован для экспрессии человеческого GM-CSF с использованием механизмов опухолевых клеток. [21]

Клиническое значение

GM-CSF обнаруживается в высоких концентрациях в суставах при ревматоидном артрите , и блокирование GM-CSF в качестве биологической мишени может уменьшить воспаление или повреждение. Некоторые препараты (например, отилимаб ) разрабатываются для блокирования GM-CSF. [22] У пациентов в критическом состоянии GM-CSF был опробован в качестве терапии для иммуносупрессии критических заболеваний и показал многообещающие результаты в восстановлении функции моноцитов [23] и нейтрофилов [24] , хотя влияние на результаты лечения пациентов в настоящее время неясно и требует более масштабных исследований.

GM-CSF стимулирует моноциты и макрофаги к выработке провоспалительных цитокинов, включая CCL17 . [25] Было показано, что повышенный уровень GM-CSF способствует воспалению при воспалительном артрите , остеоартрите , колите , астме , ожирении и COVID-19 . [25] [26] [27]

Клинические испытания

Моноклональные антитела против GM-CSF используются в клинических испытаниях в качестве лечения ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита и COVID-19. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164400 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000018916 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Root RK, Dale DC (март 1999). «Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор: сравнения и потенциал для использования при лечении инфекций у пациентов без нейтропении». Журнал инфекционных заболеваний . 179 (Suppl 2): ​​S342-52. doi : 10.1086/513857 . PMID  10081506.
  6. ^ Франциско-Крус А, Агилар-Сантелис М, Рамос-Эспиноса О, Мата-Эспиноза Д, Маркина-Кастильо Б, Барриос-Пайан Дж, Эрнандес-Пандо Р (январь 2014 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор: не просто еще один гемопоэтический фактор роста». Медицинская онкология . 31 (1): 774. doi :10.1007/s12032-013-0774-6. PMID  24264600. S2CID  24452892.
  7. ^ Gasson JC (март 1991). «Молекулярная физиология гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора». Blood . 77 (6): 1131–45. doi : 10.1182/blood.V77.6.1131.1131 . PMID  2001448.
  8. ^ Voehringer D (октябрь 2012 г.). «Базофильная модуляция с помощью инструкции цитокина». Европейский журнал иммунологии . 42 (10): 2544–50. doi : 10.1002/eji.201142318 . PMID  23042651. S2CID  23972211.
  9. ^ Subramanian Vignesh K, Landero Figueroa JA, Porollo A, Caruso JA, Deepe GS (октябрь 2013 г.). «Секвестрация Zn, вызванная фактором стимуляции колоний макрофагов гранулоцитов, усиливает супероксид макрофагов и ограничивает выживаемость внутриклеточных патогенов». Immunity . 39 (4): 697–710. doi :10.1016/j.immuni.2013.09.006. PMC 3841917 . PMID  24138881. 
  10. ^ Hansen PJ, Dobbs KB, Denicol AC (сентябрь 2014 г.). «Программирование предимплантационного эмбриона с помощью фактора стимуляции колоний эмбриокина 2». Animal Reproduction Science . 149 (1–2): 59–66. doi :10.1016/j.anireprosci.2014.05.017. PMID  24954585.
  11. ^ Bowers SR, Mirabella F, Calero-Nieto FJ, Valeaux S, Hadjur S, Baxter EW и др. (апрель 2009 г.). «Консервативный инсулятор, который рекрутирует CTCF и когезин, существует между тесно связанными, но дивергентно регулируемыми генами интерлейкина-3 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора». Молекулярная и клеточная биология . 29 (7): 1682–93. doi :10.1128/MCB.01411-08. PMC 2655614. PMID 19158269  . 
  12. ^ "Ген Энтреза: колониестимулирующий фактор 2 CSF2 (гранулоцитарно-макрофагальный)".
  13. ^ Armitage JO (декабрь 1998 г.). «Новые применения рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора» (PDF) . Кровь . 92 (12): 4491–508. doi :10.1182/blood.V92.12.4491. PMID  9845514.
  14. ^ "Molgramostim". AdisInsight . Получено 3 апреля 2018 г. .
  15. ^ Сотрудники (май 2008 г.). «Назад в будущее: оригинальный жидкий лейкин® скоро в продаже» (PDF) . Обзор онкологического бизнеса . Архивировано из оригинала (PDF) 25-08-2016 . Получено 29-08-2016 .
  16. ^ Хуссейн AM, Росс М, Вреденбург Дж, Мейзенберг Б, Харс В, Гилберт С и др. (ноябрь 1995 г.). «Влияние фактора стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, продуцируемого клетками яичников китайского хомячка (реграмостим), Escherichia coli (молграмостим) и дрожжами (сарграмостим), на подготовку периферических прогениторных клеток крови для использования с аутологичным костным мозгом после высокодозной химиотерапии». Европейский журнал гематологии . 55 (5): 348–56. doi :10.1111/j.1600-0609.1995.tb00713.x. PMID  7493686. S2CID  25424116.
  17. ^ "Пресс-релиз: Novartis Oncology фокусируется на ключевых факторах роста". Novartis через SEC Edgar. 30 октября 2002 г.
  18. ^ «Научные выводы и основания для внесения поправок в сводку характеристик продукции, представленную EMEA» (PDF) . EMA CPMP. 27 июня 2000 г.
  19. ^ "Bayer Healthcare Pharmaceuticals Plant, Snohomish County, Washington State". pharmaceutical-technology.com . Получено 12 ноября 2011 г. .
  20. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. "IMLYGIC (talimogene laherparepvec)". fda.gov . Получено 17 декабря 2019 г. .
  21. ^ Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. (Сентябрь 2015 г.). «Talimogene Laherparepvec улучшает показатели стойкого ответа у пациентов с запущенной меланомой». Журнал клинической онкологии . 33 (25): 2780–8. doi : 10.1200/JCO.2014.58.3377 . PMID  26014293.
  22. ^ Deiß A, Brecht I, Haarmann A, Buttmann M (март 2013 г.). «Лечение рассеянного склероза моноклональными антителами: обновление 2013 г.». Expert Review of Neurotherapeutics . 13 (3): 313–35. doi :10.1586/ern.13.17. PMID  23448220. S2CID  169334.
  23. ^ Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, Baumann T, Hetzger K, Gregor J, et al. (октябрь 2009 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для реверсии сепсис-ассоциированной иммуносупрессии: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 180 (7): 640–8. doi :10.1164/rccm.200903-0363OC. PMID  19590022.
  24. ^ Pinder EM, Rostron AJ, Hellyer TP, Ruchaud-Sparagano MH, Scott J, Macfarlane JG и др. (октябрь 2018 г.). «Рандомизированное контролируемое исследование GM-CSF у пациентов в критическом состоянии с нарушенным фагоцитозом нейтрофилов». Thorax . 73 (10): 918–925. doi :10.1136/thoraxjnl-2017-211323. PMC 6166597 . PMID  30064991. 
  25. ^ abc Lee KM, Achuthan AA, Hamilton JA (2020). «GM-CSF: перспективная цель при воспалении и аутоиммунитете». ImmunoTargets and Therapy . 9 : 225–240. doi : 10.2147/ITT.S262566 . PMC 7605919. PMID  33150139 . 
  26. ^ Thwaites RS, Sanchez Sevilla Uruchurtu A, Siggins MK, Liew F, Russell CD, Moore SC и др. (март 2021 г.). «Воспалительные профили по всему спектру заболеваний выявляют отчетливую роль GM-CSF при тяжелом течении COVID-19». Science Immunology . 6 (57): eabg9873. doi : 10.1126/sciimmunol.abg9873 . PMC 8128298 . PMID  33692097. 
  27. ^ Zhao Y, Kilian C, Turner JE, Bosurgi L, Roedl K, Bartsch P и др. (Февраль 2021 г.). «Клональное расширение и активация резидентных в тканях клеток памяти Th17, экспрессирующих GM-CSF в легких пациентов с тяжелой формой COVID-19». Science Immunology . 6 (56). doi : 10.1126/sciimmunol.abf6692 . PMC 8128299. PMID  33622974 . 

Внешние ссылки