stringtranslate.com

Биохимический каскад

Биохимический каскад , также известный как сигнальный каскад или сигнальный путь , представляет собой серию химических реакций , которые происходят внутри биологической клетки, когда инициируются раздражителем. Этот стимул, известный как первый мессенджер, действует на рецептор, который передается внутрь клетки через вторые мессенджеры , которые усиливают сигнал и передают его эффекторным молекулам, заставляя клетку реагировать на первоначальный стимул. [1] Большинство биохимических каскадов представляют собой серии событий, в которых одно событие линейно запускает другое. На каждом этапе сигнального каскада задействованы различные контролирующие факторы, регулирующие действия клеток, чтобы эффективно реагировать на сигналы об изменении их внутренней и внешней среды. [1]

Примером может служить коагуляционный каскад вторичного гемостаза , который приводит к образованию фибрина и, таким образом, к инициации свертывания крови. Другой пример, сигнальный путь sonic hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатерий . [2] Сигнальные белки передают клеткам информацию, необходимую для правильного развития эмбриона. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3] Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Лекарства, специально нацеленные на передачу сигналов ежей для борьбы с болезнями, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний.

Введение

Сигнальные каскады

Для жизни клеткам необходим полноценный и функциональный клеточный механизм. Когда они принадлежат к сложным многоклеточным организмам, им необходимо общаться между собой и работать на симбиоз, чтобы дать организму жизнь. Эти коммуникации между клетками запускают внутриклеточные сигнальные каскады, называемые путями передачи сигнала , которые регулируют определенные клеточные функции. Каждая передача сигнала происходит с помощью первичного внеклеточного мессенджера, который связывается с трансмембранным или ядерным рецептором, инициируя внутриклеточные сигналы. Образовавшийся комплекс производит или высвобождает вторичные мессенджеры, которые интегрируют и адаптируют сигнал, усиливая его, активируя молекулярные мишени, которые, в свою очередь, запускают эффекторы, которые приводят к желаемому клеточному ответу. [4]

Трансдукторы и эффекторы

Передача сигнала реализуется путем активации специфических рецепторов и последующей продукции/доставки вторичных мессенджеров, таких как Ca 2+ или цАМФ . Эти молекулы действуют как преобразователи сигнала, запуская внутриклеточные каскады и, в свою очередь, усиливая исходный сигнал. [4] Были идентифицированы два основных механизма передачи сигнала: через ядерные рецепторы или через трансмембранные рецепторы. В первом случае первый мессенджер проникает через клеточную мембрану, связываясь и активируя внутриклеточные рецепторы, локализованные в ядре или цитозоле , которые затем действуют как транскрипционные факторы , регулирующие непосредственно экспрессию генов. Это возможно благодаря липофильной природе этих лигандов, главным образом гормонов. При передаче сигнала через трансмембранные рецепторы первый мессенджер связывается с внеклеточным доменом трансмембранного рецептора, активируя его. Эти рецепторы могут обладать собственной каталитической активностью или могут быть связаны с эффекторными ферментами или также могут быть связаны с ионными каналами. Таким образом, существует четыре основных типа трансмембранных рецепторов: рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), рецепторы тирозинкиназы (RTK), рецепторы серин/треонин киназы (RSTK) и лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC). [1] [4] Вторичные мессенджеры можно разделить на три класса:

  1. Гидрофильные/цитозольные – растворяются в воде и локализуются в цитозоле, включая цАМФ, цГМФ , IP3 , Ca 2+ , цАДПР и S1P . Их основными мишенями являются протеинкиназы, такие как PKA и PKG , которые затем участвуют в реакциях, опосредованных фосфорилированием. [4]
  2. Гидрофобные/мембранассоциированные – нерастворимы в воде и мембраносвязаны, локализуясь в межмембранных пространствах, где могут связываться с мембраносвязанными эффекторными белками. Примеры: PIP3 , DAG , фосфатидная кислота , арахидоновая кислота и церамид . Они участвуют в регуляции киназ и фосфатаз, факторов, связанных с G-белком, и факторов транскрипции. [4]
  3. Газообразный – может распространяться через клеточную мембрану и цитозоль, включая оксид азота и окись углерода . Оба они могут активировать цГМФ и, помимо того, что способны опосредовать независимые действия, они также могут действовать в скоординированном режиме. [4]

Клеточный ответ

Клеточный ответ в каскадах сигнальной трансдукции включает изменение экспрессии эффекторных генов или активацию/ингибирование целевых белков. Регуляция активности белка в основном включает события фосфорилирования/дефосфорилирования, приводящие к его активации или ингибированию. Это справедливо для подавляющего большинства ответов вследствие связывания первичных мессенджеров с мембранными рецепторами. Этот ответ быстрый, поскольку он включает в себя регулирование молекул, которые уже присутствуют в клетке. С другой стороны, индукция или репрессия экспрессии генов требует связывания транскрипционных факторов с регуляторными последовательностями этих генов. Транскрипционные факторы активируются первичными мессенджерами, в большинстве случаев, из-за их функции в качестве ядерных рецепторов для этих мессенджеров. Вторичные мессенджеры, такие как DAG или Ca 2+, также могут индуцировать или подавлять экспрессию генов посредством транскрипционных факторов. Этот ответ медленнее, чем первый, поскольку он включает в себя больше этапов, таких как транскрипция генов, а затем воздействие вновь образованных белков на конкретную мишень. Мишенью может быть белок или другой ген. [1] [4] [5]

Примеры биохимических каскадов

В биохимии несколько важных ферментативных каскадов и каскадов сигнальной трансдукции участвуют в метаболических путях или сигнальных сетях, в которых обычно участвуют ферменты для катализа реакций. Например, путь тканевого фактора в каскаде свертывания крови вторичного гемостаза является основным путем, ведущим к образованию фибрина и, следовательно, к инициации свертывания крови. Эти пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента) сериновой протеазы и ее гликопротеиновые кофакторы активируются и становятся активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, что в конечном итоге приводит к образованию поперечно-сшитого фибрина. . [6]

Другой пример, сигнальный путь sonic hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатерий . [2] В разных частях эмбриона содержатся разные концентрации сигнальных белков ежа, которые передают клеткам информацию, необходимую для правильного и правильного развития эмбриона в голову или хвост. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3] Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Лекарства, специально нацеленные на передачу сигналов ежей для борьбы с болезнями, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний. [7] Большинство биохимических каскадов представляют собой серии событий, в которых одно событие линейно запускает другое.

Биохимические каскады включают:

И наоборот, негативные каскады включают события, которые происходят по кругу или могут вызывать или быть вызваны несколькими событиями. [8] К негативным каскадам относятся:

Специфические для клеток биохимические каскады

Эпителиальные клетки

Адгезия является важным процессом для эпителиальных клеток, благодаря которому может формироваться эпителий и клетки могут находиться в постоянном контакте с внеклеточным матриксом и другими клетками. Существует несколько путей достижения этой связи и сцепления с окружающей средой. Но основными сигнальными путями являются кадгериновые и интегриновые пути. [9] Путь кадгерина присутствует в адгезионных соединениях или в десмосомах и отвечает за эпителиальную адгезию и связь с соседними клетками. Кадгерин представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор, который устанавливает контакт с другим кадгерином, присутствующим на поверхности соседней клетки, образуя адгезионный комплекс. [10] Этот адгезивный комплекс образуется β-катенином и α-катенином , и p120 CAS необходим для его стабилизации и регуляции. Затем этот комплекс связывается с актином , что приводит к полимеризации. В полимеризации актина по кадгериновому пути также участвуют белки семейства Rho GTPases . Этот комплекс регулируется фосфорилированием, что приводит к снижению регуляции адгезии. Несколько факторов могут индуцировать фосфорилирование, например, EGF , HGF или v-Src . Путь кадгерина также играет важную функцию в выживании и пролиферации, поскольку он регулирует концентрацию цитоплазматического β-катенина. Когда β-катенин находится в цитоплазме в свободном состоянии, он обычно разрушается, однако если передача сигналов Wnt активирована, деградация β-катенина ингибируется, и он транслоцируется в ядро, где образует комплекс с факторами транскрипции. Это приводит к активации генов, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Таким образом, комплекс кадгерин-катенин необходим для регуляции судеб клеток. [11] [12] Интегрины представляют собой гетеродимерные гликопротеиновые рецепторы, которые распознают белки, присутствующие во внеклеточном матриксе, такие как фибронектин и ламинин. Чтобы функционировать, интегрины должны образовывать комплексы с белками ILK и Fak . Для адгезии к внеклеточному матриксу ILK активирует белки Rac и Cdc42 , что приводит к полимеризации актина. ERK также приводит к полимеризации актина посредством активации cPLA2 . Рекрутирование FAK интегрином приводит к активации Akt , что ингибирует проапоптотические факторы, такие как BAD и Bax. Когда адгезия через интегрины не происходит, проапоптотические факторы не ингибируются, что приводит к апоптозу . [13] [14]

Гепатоциты

Гепатоцит представляет собой сложную и многофункциональную дифференцированную клетку, клеточный ответ которой будет зависеть от зоны в печеночной дольке , поскольку концентрации кислорода и токсичных веществ , присутствующих в печеночных синусоидах, изменяются от перипортальной зоны к центрилобулярной зоне10. Гепатоциты промежуточной зоны имеют соответствующие морфологические и функциональные особенности, так как имеют среду со средними концентрациями кислорода и других веществ. [15] Эта специализированная клетка способна: [16]

  1. Через cAMP / PKA /TORC (преобразователи регулируемого CREB)/ CRE , PIP3 / PKB и PLC / IP3
  2. Экспрессия ферментов синтеза, хранения и распределения глюкозы
  1. Через JAK / STAT /APRE (элемент острой фазовой характеристики)
  2. Экспрессия С-реактивного белка, ингибиторов глобулиновых протеаз, комплемента, коагуляционной и фибринолитической систем и гомеостаза железа
  1. Через Смадс / HAMP
  2. Экспрессия гепсидина
  1. Через LXR /LXRE (ответный элемент LXR)
  2. Экспрессия ApoE CETP , FAS и LPL
  1. Через LXR /LXRE
  2. Экспрессия транспортеров CYP7A1 и ABC
  1. Через LXR /LXRE
  2. Экспрессия транспортеров ABC
  1. Через JAK / STAT /GHRE (элемент реакции гормона роста)
Экспрессия IGF-1 и IGFBP-3
  1. Через THR /THRE (элемент ответа на гормоны щитовидной железы) [4] [24] [25] [26]
Экспрессия ангиотензиногена
  1. Через STAT и Gab1: RAS / MAPK , PLC / IP3 и PI3K / FAK
  2. Рост клеток, пролиферация, выживание, инвазия и подвижность

Гепатоцит также регулирует другие функции конститутивного синтеза белков ( альбумина , АЛТ и АСТ ), что влияет на синтез или активацию других молекул (синтез мочевины и незаменимых аминокислот), активацию витамина D , утилизацию витамина К , транспортерную экспрессию витамина А и конверсия тироксина . [15] [30]

Нейроны

Пуринергическая передача сигналов играет важную роль во взаимодействиях между нейронами и клетками глии , позволяя им обнаруживать потенциалы действия и модулировать активность нейронов, способствуя регуляции внутри- и внеклеточного гомеостаза. Помимо пуринергического нейромедиатора, АТФ действует как трофический фактор клеточного развития и роста, участвуя в активации и миграции микроглии, а также в миелинизации аксонов олигодендроцитами. Существует два основных типа пуринергических рецепторов : P1, связывающийся с аденозином , и P2, связывающийся с АТФ или АДФ, представляющие разные сигнальные каскады. [31] [32] Сигнальный путь Nrf2 / ARE играет фундаментальную роль в борьбе с окислительным стрессом, к которому нейроны особенно уязвимы из-за высокого потребления кислорода и высокого содержания липидов. Этот нейропротекторный путь включает контроль активности нейронов с помощью перисинаптических астроцитов и высвобождение глутамата нейронами с образованием трехсторонних синапсов. Активация Nrf2/ARE приводит к более высокой экспрессии ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме глутатиона, которые играют ключевую роль в антиоксидантном ответе. [33] [34] [35] [36] Сигнальный путь LKB1/NUAK1 регулирует ветвление терминальных аксонов корковых нейронов посредством локального захвата иммобилизованных митохондрий. Помимо NUAK1 , киназа LKB1 действует под действием других эффекторных ферментов, таких как SAD-A/B и MARK, тем самым регулируя поляризацию нейронов и рост аксонов соответственно. В этих киназных каскадах участвуют также Тау и другие MAP . [37] [38] [39] Расширенные знания об этих и других нейрональных путях могут обеспечить новые потенциальные терапевтические цели для некоторых нейродегенеративных хронических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , Паркинсона и Хантингтона , а также боковой амиотрофический склероз . [31] [32] [33]

Клетки крови

Клетки крови ( эритроциты , лейкоциты и тромбоциты ) образуются в результате кроветворения . Основная функция эритроцитов — доставка О 2 к тканям, причем этот перенос происходит путем диффузии и определяется напряжением О 2 (РО 2 ). Эритроцит способен чувствовать потребность тканей в О 2 и вызывать изменение калибра сосудов через путь высвобождения АТФ , который требует увеличения цАМФ и регулируется фосфодиэстеразой ( ФДЭ). Этот путь может быть запущен посредством двух механизмов: физиологического стимула (например, снижения напряжения O2) и активации рецептора простациклина (IPR). Этот путь включает гетеротримерные G-белки , аденилатциклазу (AC), протеинкиназу A (PKA), регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и конечный канал, транспортирующий АТФ в просвет сосудов ( паннексин 1 или потенциал-зависимый анионный канал (VDAC). )). Высвобожденный АТФ действует на пуринергические рецепторы эндотелиальных клеток, запуская синтез и высвобождение нескольких вазодилататоров , таких как оксид азота (NO) и простациклин (PGI 2 ). [40] [41] Современная модель каскада адгезии лейкоцитов включает в себя множество этапов, упомянутых в Таблице 1. [42] Интегрин - опосредованная адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам связана с морфологическими изменениями как в лейкоцитах, так и в эндотелиальных клетках, которые вместе поддерживают лейкоциты. миграция через стенки вен. Малые ГТФазы Rho и Ras участвуют в основных сигнальных путях лейкоцитов, лежащих в основе стимулируемой хемокинами интегринозависимой адгезии, и играют важную роль в регуляции формы клеток, адгезии и подвижности. [43]

Этапы каскада адгезии лейкоцитов и ключевые молекулы, участвующие в каждом этапе

После повреждения сосудов тромбоциты активируются локально подвергающимся воздействию коллагеном (рецептор гликопротеина (GP) VI), локально генерируемым тромбином (рецепторы PAR1 и PAR4), тромбоцитарным тромбоксаном A2 (TxA2) (рецептор TP) и АДФ (P2Y1 и P2Y12). рецепторы), который либо высвобождается из поврежденных клеток, либо секретируется из плотных гранул тромбоцитов . Фактор фон Виллебранда (ФВ) служит важной вспомогательной молекулой. В общих чертах, активация тромбоцитов , инициированная агонистом, переходит в сигнальный каскад, который приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле. Следовательно, интегрин α IIb β 3 активируется и связывание с фибриногеном позволяет агрегировать тромбоциты друг с другом. Увеличение цитозольного кальция также приводит к изменению формы и синтезу TxA2, что приводит к усилению сигнала.

Лимфоциты

Основной целью биохимических каскадов в лимфоцитах является секреция молекул, способных подавлять измененные клетки или элиминировать патогенные агенты, посредством пролиферации, дифференцировки и активации этих клеток. Следовательно, антигенные рецепторы играют центральную роль в передаче сигналов в лимфоцитах, поскольку взаимодействие антигенов с ними приводит к каскаду сигнальных событий. Эти рецепторы, которые распознают растворимый антиген (В-клетки) или связаны с молекулой на антигенпрезентирующих клетках (Т-клетки), не имеют длинных цитоплазматических хвостов, поэтому они прикреплены к сигнальным белкам, которые содержат длинные цитоплазматические хвосты с мотивом которые могут фосфорилироваться ( ITAM – мотив активации иммунорецептора на основе тирозина) и образовывать различные сигнальные пути. Рецептор антигена и сигнальный белок образуют стабильный комплекс, называемый BCR или TCR , в В- или Т-клетках соответственно. Семейство Src важно для передачи сигнала в этих клетках, поскольку оно отвечает за фосфорилирование ITAM. Следовательно, Lyn и Lck в лимфоцитах В и Т соответственно фосфорилируют мотивы активации иммунорецептора на основе тирозина после распознавания антигена и конформационного изменения рецептора, что приводит к связыванию киназ Syk / Zap-70 с ITAM и его активации. . Киназа Syk специфична для лимфоцитов B, а Zap-70 присутствует в Т-клетках. После активации этих ферментов некоторые адаптерные белки фосфорилируются, например BLNK (В-клетки) и LAT (Т-клетки). Эти белки после фосфорилирования активируются и позволяют связывать другие ферменты, которые продолжают биохимический каскад. [4] [44] [45] [46] Одним из примеров белка, который связывается с адаптерными белками и активируется, является PLC, который очень важен в сигнальных путях лимфоцитов. PLC отвечает за активацию PKC через DAG и Ca 2+ , что приводит к фосфорилированию молекулы CARMA1 и образованию комплекса CBM. Этот комплекс активирует киназу Iκκ, которая фосфорилирует I-κB, а затем обеспечивает транслокацию NF-κB в ядро ​​и транскрипцию , например, генов, кодирующих цитокины . Другие факторы транскрипции, такие как комплекс NFAT и AP1, также важны для транскрипции цитокинов . [45] [47] [48][49] Дифференцировка В-клеток в плазматические клетки также является примером сигнального механизма в лимфоцитах, индуцируемого цитокиновым рецептором . В этом случае некоторые интерлейкины связываются со специфическим рецептором, что приводит к активации пути MAPK/ERK . Следовательно, белок BLIMP1 транслируется и ингибирует PAX5 , обеспечивая транскрипцию генов иммуноглобулинов и активацию XBP1 (важно для формирования секреторного аппарата и усиления синтеза белка). [50] [51] [52] Кроме того, корецепторы ( CD28 / CD19 ) играют важную роль, поскольку они могут улучшить связывание антигена/рецептора и инициировать параллельные каскадные события, такие как активация киназы PI3. Затем PIP3 отвечает за активацию нескольких белков, таких как vav (приводит к активации пути JNK , что, следовательно, приводит к активации c-Jun ) и btk (также может активировать PLC). [45] [53]

Кости

Сигнальный путь Wnt

Сигнальный путь Wnt можно разделить на канонический и неканонический. Каноническая передача сигналов включает связывание Wnt с корецептором Frizzled и LRP5, что приводит к фосфорилированию GSK3 и ингибированию деградации β-катенина, что приводит к его накоплению и транслокации в ядро, где он действует как фактор транскрипции. Неканоническую передачу сигналов Wnt можно разделить на путь планарной клеточной полярности (PCP) и путь Wnt/кальций. Он характеризуется связыванием Wnt с Frizzled и активацией G-белков, а также увеличением внутриклеточных уровней кальция посредством механизмов, включающих PKC 50. [54] Сигнальный путь Wnt играет значительную роль в остеобластогенезе и формировании кости, индуцируя дифференцировку мезенхимальные плюрипотентные клетки в остеобластах и ​​ингибирование пути RANKL/RANK и остеокластогенеза. [55]

Сигнальный путь RANKL/RANK

RANKL является членом суперсемейства лигандов TNF. Путем связывания с рецептором RANK он активирует различные молекулы, такие как NF-каппа B, MAPK, NFAT и PI3K52. Сигнальный путь RANKL/RANK регулирует остеокластогенез, а также выживание и активацию остеокластов. [56] [57]

Аденозиновый сигнальный путь

Аденозин очень важен для метаболизма костной ткани, поскольку он играет роль в формировании и активации как остеокластов, так и остеобластов. Аденозин действует путем связывания с пуринергическими рецепторами и влияет на активность аденилатциклазы и образование цАМФ и ПКА 54. [58] Аденозин может оказывать противоположные эффекты на метаболизм костной ткани, поскольку в то время как одни пуринергические рецепторы стимулируют активность аденилатциклазы, другие оказывают противоположный эффект. [58] [59] При определенных обстоятельствах аденозин стимулирует разрушение костей, а в других ситуациях он способствует образованию костей, в зависимости от активируемого пуринергического рецептора.

Стволовые клетки

Способность к самообновлению и дифференцировке является исключительным свойством стволовых клеток. Эти клетки можно классифицировать по их способности к дифференцировке, которая прогрессивно снижается по мере развития, на тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные. [60]

Процесс самообновления строго регулируется клеточным циклом и контролем генетической транскрипции. Существуют некоторые сигнальные пути, такие как LIF / JAK / STAT3 (фактор ингибирования лейкемии/янус-киназа/преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3) и BMP / SMADs /Id (костные морфогенетические белки/матери против декапентаплегии/ингибитор дифференцировки), опосредованные факторами транскрипции, эпигенетическими регуляторами и другими компонентами, и они ответственны за экспрессию генов самообновления и ингибирование экспрессии генов дифференцировки соответственно. [61]

На уровне клеточного цикла происходит усложнение механизмов соматических стволовых клеток. Однако с возрастом наблюдается снижение потенциала самообновления. Эти механизмы регулируются сигнальными путями p16 Ink4a -CDK4/6- Rb и p19 Arf - p53 - P21 Cip1 . Эмбриональные стволовые клетки обладают конститутивной активностью циклина E-CDK2, который гиперфосфорилирует и инактивирует Rb. Это приводит к короткой фазе G1 клеточного цикла с быстрым переходом G1-S и небольшой зависимостью от митогенных сигналов или D-циклинов для входа в S-фазу. В фетальных стволовых клетках митогены способствуют относительно быстрому переходу G1-S за счет совместного действия циклина D-CDK4/6 и циклина E-CDK2 по инактивации белков семейства Rb. Экспрессия p16 Ink4a и p19 Arf ингибируется Hmga2-зависимой регуляцией хроматина. Многие молодые взрослые стволовые клетки большую часть времени находятся в состоянии покоя. В отсутствие митогенных сигналов циклин-CDK и переход G1-S подавляются ингибиторами клеточного цикла, включая белки семейства Ink4 и Cip/Kip. В результате Rb гипофосфорилируется и ингибирует E2F, способствуя покою в G0-фазе клеточного цикла. Стимуляция митогеном мобилизует эти клетки в цикл путем активации экспрессии циклина D. В старых взрослых стволовых клетках экспрессия микроРНК let-7 увеличивается, снижая уровни Hmga2 и повышая уровни p16 Ink4a и p19 Arf . Это снижает чувствительность стволовых клеток к митогенным сигналам за счет ингибирования комплексов циклин-CDK. В результате либо стволовые клетки не могут войти в клеточный цикл, либо деление клеток во многих тканях замедляется. [62]

Внешняя регуляция осуществляется сигналами из ниши, где находятся стволовые клетки, что способно способствовать состоянию покоя и активации клеточного цикла в соматических стволовых клетках. [63] Асимметричное деление характерно для соматических стволовых клеток, поддерживая резервуар стволовых клеток в тканях и производя их специализированные клетки. [64]

Стволовые клетки демонстрируют повышенный терапевтический потенциал, главным образом, при гематоонкологических патологиях, таких как лейкемия и лимфомы. В опухолях были обнаружены небольшие группы стволовых клеток, называемые раковыми стволовыми клетками. Есть доказательства того, что эти клетки способствуют росту опухоли и метастазированию. [65]

ооциты

Ооцит – женская клетка, участвующая в размножении . [66] Существует тесная связь между ооцитом и окружающими фолликулярными клетками , что имеет решающее значение для развития обоих. [67] GDF9 и BMP15 , продуцируемые ооцитом, связываются с рецепторами BMPR2 на фолликулярных клетках, активируя SMAD 2/3 , обеспечивая развитие фолликула. [68] Одновременно рост ооцитов инициируется связыванием KITL с его рецептором KIT в ооците, что приводит к активации пути PI3K/Akt , обеспечивая выживание и развитие ооцитов. [69] Во время эмбриогенеза ооциты инициируют мейоз и останавливаются в профазе I. Этот арест поддерживается повышенными уровнями цАМФ внутри ооцита. [70] Недавно было высказано предположение, что цГМФ взаимодействует с цАМФ, поддерживая остановку клеточного цикла . [70] [71] Во время мейотического созревания пик ЛГ , который предшествует овуляции, активирует путь МАРК , что приводит к нарушению щелевого соединения и нарушению связи между ооцитом и фолликулярными клетками. PDE3A активируется и разрушает цАМФ, что приводит к прогрессированию клеточного цикла и созреванию ооцитов. [72] [73] Всплеск ЛГ также приводит к выработке прогестерона и простагландинов , которые индуцируют экспрессию ADAMTS1 и других протеаз, а также их ингибиторов. Это приведет к деградации стенки фолликула, но ограничит повреждение и обеспечит разрыв в соответствующем месте, высвобождая яйцеклетку в фаллопиевы трубы . [74] [75] Активация ооцитов зависит от оплодотворения сперматозоидами. [76] Он инициируется притяжением спермы, вызванным простагландинами, вырабатываемыми ооцитом, что создает градиент, влияющий на направление и скорость сперматозоида. [77] После слияния с ооцитом PLC ζ сперматозоидов высвобождается в ооцит, что приводит к увеличению уровней Ca2+, что активирует CaMKII , что приводит к деградации MPF , что приводит к возобновлению мейоза. [78] [79] Повышенные уровни Ca 2+ индуцируют экзоцитозкортикальные гранулы , которые разрушают рецепторы ZP , используемые сперматозоидами для проникновения в ооцит, блокируя полиспермию . [80] Нарушение регуляции этих путей приведет к нескольким заболеваниям, таким как синдром нарушения созревания ооцитов, который приводит к бесплодию . [81] Расширение наших молекулярных знаний о механизмах развития ооцитов может улучшить результаты процедур вспомогательной репродукции , способствуя зачатию.

Сперматозоид

Сперматозоид – мужская гамета. После эякуляции эта клетка не созревает и не может оплодотворить яйцеклетку. Чтобы иметь возможность оплодотворять женскую гамету, эта клетка подвергается капацитации и акросомной реакции в женских репродуктивных путях. Сигнальные пути, лучше всего описанные для сперматозоидов, включают эти процессы. Сигнальный путь цАМФ /ПКА приводит к капацитации сперматозоидов; однако аденилатциклаза в сперматозоидах отличается от соматических клеток. Аденилатциклаза в сперматозоидах не распознает G-белки , поэтому стимулируется ионами бикарбоната и Са 2+ . Затем он превращает аденозинтрифосфат в циклический АМФ, который активирует протеинкиназу А. PKA приводит к фосфорилированию тирозина белка. [82] [83] [84] Фосфолипаза C (PLC) участвует в акросомной реакции. ZP3 представляет собой гликопротеин, присутствующий в прозрачной зоне и взаимодействующий с рецепторами сперматозоидов. Так, ZP3 может активировать рецепторы, связанные с G-белком, и рецепторы тирозинкиназы , что приводит к продукции PLC. PLC расщепляет фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на диацилглицерин (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат . IP3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль, а DAG остается связанным с мембраной. IP3 связывается с рецепторами IP3, присутствующими в мембране акросомы. Кроме того, кальций и ДАГ вместе активируют протеинкиназу С , которая фосфорилирует другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Эти действия вызывают увеличение цитозольной концентрации Ca 2+ , что приводит к диспергированию актина и, следовательно, способствует слиянию плазматической мембраны и наружной мембраны акросомы. [85] [86] Прогестерон — это стероидный гормон, вырабатываемый кучевыми офорами. В соматических клетках он связывается с рецепторами в ядре ; однако в сперматозоидах его рецепторы присутствуют в плазматической мембране. Этот гормон активирует АКТ, что приводит к активации других протеинкиназ, участвующих в капацитации и акросомной реакции. [87] [88] Когда АФК (активные формы кислорода)присутствуют в высоких концентрациях, они могут влиять на физиологию клеток, но когда они присутствуют в умеренных концентрациях, они важны для акросомной реакции и капацитации. АФК могут взаимодействовать с цАМФ/ПКА и прогестероновым путем, стимулируя их. АФК также взаимодействует с путем ERK , что приводит к активации Ras, MEK и MEK-подобных белков. Эти белки активируют протеинтирозинкиназу (PTK), которая фосфорилирует различные белки, важные для капацитации и акросомной реакции. [89] [90]

Эмбрионы

Различные сигнальные пути, такие как пути FGF, WNT и TGF-β , регулируют процессы, участвующие в эмбриогенезе .

Лиганды FGF (фактора роста фибробластов) связываются с рецепторами тирозинкиназы , FGFR (рецепторами фактора роста фибробластов) и образуют стабильный комплекс с корецепторами HSPG (гепарансульфатпротеогликанами), который будет способствовать аутофосфорилированию внутриклеточного домена FGFR и последующей активации четыре основных пути: MAPK/ERK , PI3K , PLCγ и JAK/STAT . [91] [92] [93]

Путь WNT позволяет β-катенину участвовать в транскрипции генов, как только взаимодействие между лигандом WNT и рецептором Frizzled, связанным с G-белком, ингибирует GSK-3 (киназу гликогенсинтазы-3) и, таким образом, образует комплекс разрушения β-катенина. [93] [99] [100] Хотя существуют некоторые разногласия по поводу эффектов этого пути в эмбриогенезе, считается, что передача сигналов WNT индуцирует образование примитивных полосок , мезодермы и энтодермы . [100] В пути TGF-β (трансформирующий фактор роста β) BMP (костный морфогенный белок), активин и лиганды Nodal связываются со своими рецепторами и активируют Smads , которые связываются с ДНК и способствуют транскрипции генов. [93] [101] [102] Активин необходим для дифференцировки мезодермы и особенно энтодермы , а Nodal и BMP участвуют в формировании паттерна эмбриона. BMP также отвечает за формирование внеэмбриональных тканей до и во время гаструляции, а также за раннюю дифференцировку мезодермы, когда активируются пути активина и FGF. [101] [102] [103]

Строительство дорожек

Построение путей осуществлялось отдельными группами, изучающими интересующую сеть (например, иммунный сигнальный путь), а также крупными биоинформатическим консорциумами (например, Reactome Project) и коммерческими организациями (например, Ingenuity Systems ). Построение пути — это процесс идентификации и интеграции сущностей, взаимодействий и связанных аннотаций, а также заполнения базы знаний. Построение пути может иметь либо цель, основанную на данных (DDO), либо цель, основанную на знаниях (KDO). Построение пути на основе данных используется для получения информации о взаимосвязях генов или белков, выявленных в конкретном эксперименте, таком как исследование на микрочипе. [104] Построение путей, основанное на знаниях, влечет за собой разработку подробной базы знаний о путях для конкретных областей, представляющих интерес, таких как тип клеток, заболевание или система. Процесс курирования биологического пути включает в себя идентификацию и структурирование контента, сбор информации вручную и/или с помощью вычислений, а также сбор базы знаний с использованием соответствующих программных инструментов. [105] Схема, иллюстрирующая основные этапы процессов построения, основанных на данных и знаниях. [104]

Для построения пути DDO или KDO первым шагом является сбор соответствующей информации из соответствующих источников информации об объектах и ​​взаимодействиях. Полученная информация собирается с использованием соответствующих форматов, информационных стандартов и инструментов построения маршрута для получения прототипа маршрута. Путь дополнительно уточняется, чтобы включать аннотации, специфичные для контекста, такие как вид, тип клетки/ткани или тип заболевания. Затем путь может быть проверен экспертами в предметной области и обновлен кураторами на основе соответствующих отзывов. [106] Недавние попытки улучшить интеграцию знаний привели к уточнению классификаций сотовых объектов, таких как GO, и к созданию структурированных хранилищ знаний. [107] Репозитории данных, которые содержат информацию о данных о последовательностях, метаболизме, передаче сигналов, реакциях и взаимодействиях, являются основным источником информации для построения путей. [108] Несколько полезных баз данных описаны в следующей таблице. [104]

Легенда: Д – Да, Н – Нет; BIND - База данных сети биомолекулярных взаимодействий, DIP - База данных взаимодействующих белков, GNPV - Средство просмотра платформы геномной сети, HPRD = Справочная база данных белков человека, MINT - База данных молекулярных взаимодействий, MIPS - Мюнхенский информационный центр белковых последовательностей, UNIHI - Унифицированный интерактом человека, OPHID – Онлайн-база данных прогнозируемых человеческих взаимодействий, EcoCyc – Энциклопедия генов и метаболизма E. Coli, MetaCyc – База данных метаболических путей, KEGG – Киотская энциклопедия генов и геномов, PANTHER – База данных анализа белков через эволюционные взаимоотношения, STKE – Среда знаний о передаче сигналов, PID – База данных взаимодействия путей, BioPP – Издательство биологических путей. Полный список ресурсов можно найти на http://www.pathguide.org.

Базы данных и инструменты, связанные с путями

КЕГГ

Растущее количество геномной и молекулярной информации является основой для понимания биологических систем более высокого порядка, таких как клетка и организм, и их взаимодействия с окружающей средой, а также для медицинских, промышленных и других практических приложений. Ресурс KEGG [109] предоставляет справочную базу знаний для связи геномов с биологическими системами, классифицированную как строительные блоки в геномном пространстве (KEGG GENES), химическом пространстве (KEGG LIGAND), схемах соединений сетей взаимодействия и реакционных сетей (KEGG PATHWAY) . ) и онтологии для реконструкции путей (база данных BRITE). [110] База данных KEGG PATHWAY представляет собой набор нарисованных вручную карт путей метаболизма , обработки генетической информации, обработки информации об окружающей среде, такой как передача сигнала, взаимодействие лиганд -рецептор и клеточная коммуникация, различные другие клеточные процессы и заболевания человека, и все это основано на обширных данных. обзор опубликованной литературы. [111]

ГенМАПП

Аннотатор генной карты и профилировщик путей ( GenMAPP ) [112] — бесплатная автономная компьютерная программа с открытым исходным кодом, предназначенная для организации, анализа и обмена данными масштаба генома в контексте биологических путей. База данных GenMAPP поддерживает несколько аннотаций генов и видов, а также создание собственной базы данных видов для потенциально неограниченного числа видов. [113] Ресурсы путей расширяются за счет использования информации о гомологии для трансляции содержания путей между видами и расширения существующих путей с помощью данных, полученных на основе взаимодействий консервативных белков и совместной экспрессии. Новый режим визуализации данных, включая динамику, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) и сплайсинг , был реализован с базой данных GenMAPP для поддержки анализа сложных данных. GenMAPP также предлагает инновационные способы отображения и обмена данными, включая экспорт результатов анализа в формате HTML для целых наборов путей в виде организованных веб-страниц. [114] Короче говоря, GenMAPP предоставляет средства для быстрого анализа сложных экспериментальных данных об изменениях на уровне путей в различных организмах.

Реактом

Учитывая генетическую структуру организма, полный набор возможных реакций составляет его реактом . Reactome , расположенный по адресу http://www.reactome.org, представляет собой тщательно рецензируемый ресурс данных о биологических процессах и путях человека. Основной единицей базы данных Reactome является реакция; реакции затем группируются в причинные цепочки для формирования путей [115]. Модель данных Reactome позволяет нам представлять множество разнообразных процессов в человеческой системе, включая пути промежуточного метаболизма, регуляторные пути и передачу сигналов, а также процессы высокого уровня, такие как как клеточный цикл . [116] Reactome обеспечивает качественную основу, на которую можно накладывать количественные данные. Были разработаны инструменты, облегчающие ввод и аннотирование данных экспертами-биологами, а также позволяющие визуализировать и исследовать готовый набор данных в виде интерактивной карты процесса. [117] Хотя основным курационным доменом являются пути от Homo sapiens, электронные проекции человеческих путей на другие организмы регулярно создаются с помощью предполагаемых ортологов, что делает Reactome актуальным для исследовательских сообществ модельных организмов. База данных общедоступна на условиях открытого исходного кода, что позволяет свободно использовать и распространять как ее содержимое, так и ее программную инфраструктуру. Изучение целых профилей транскрипции и каталогизация белок-белковых взаимодействий позволило получить много ценной биологической информации: от генома или протеома до физиологии организма, органа, ткани или даже отдельной клетки. База данных Reactome, содержащая структуру возможных реакций, которая в сочетании с данными об экспрессии и кинетике ферментов обеспечивает инфраструктуру для количественных моделей и, следовательно, комплексное представление биологических процессов, которое связывает такие генные продукты и может систематически анализироваться с использованием приложений биоинформатики. . [118] Данные реактома доступны в различных стандартных форматах, включая BioPAX , SBML и PSI-MI, а также позволяют обмениваться данными с другими базами данных путей, такими как Cycs, KEGG и amaze , а также базами данных молекулярных взаимодействий, такими как BIND и HPRD . Следующий выпуск данных будет охватывать апоптоз, включая сигнальные пути рецептора смерти и пути Bcl2, а также пути, участвующие в гемостазе . Другие темы, находящиеся в стадии разработки, включают несколько сигнальных путей, митоз , зрительную фототрансдукцию и кроветворение . [119]Таким образом, Reactome предоставляет высококачественные тщательно подобранные сводки фундаментальных биологических процессов в организме человека в форме удобной для биологов визуализации данных о путях и является проектом с открытым исходным кодом.

Подходы, ориентированные на путь

В постгеномную эпоху высокопроизводительное секвенирование и методы профилирования генов/белков преобразовали биологические исследования, обеспечив всесторонний мониторинг биологической системы, давая список дифференциально экспрессируемых генов или белков, что полезно для идентификации генов, которые могут играть определенную роль. в данном явлении или фенотипе. [120] С помощью микрочипов ДНК и полногеномной генной инженерии можно проверять глобальные профили экспрессии генов, чтобы внести в общественное достояние множество геномных данных. С помощью РНК-интерференции можно преобразовать выводы, содержащиеся в экспериментальной литературе и первичных базах данных, в базы знаний, состоящие из аннотированных представлений биологических путей. При этом известно, что отдельные гены и белки участвуют в биологических процессах, компонентах или структурах, а также в том, как и где генные продукты взаимодействуют друг с другом. [121] [122] Подходы, ориентированные на пути анализа данных микрочипов, путем группировки длинных списков отдельных генов, белков и/или других биологических молекул в соответствии с путями, в которых они участвуют, в меньшие наборы связанных генов или белков, что снижает сложность, оказались полезными для связи геномных данных с конкретными биологическими процессами и системами. Идентификация активных путей, которые различаются между двумя состояниями, может иметь большую объяснительную силу, чем простой список различных генов или белков. Кроме того, большое количество методов анализа путей используют знания о путях из общедоступных репозиториев, таких как Gene Ontology (GO) или Киотская энциклопедия генов и геномов ( KEGG ), а не выводят пути на основе молекулярных измерений. [123] [124] Кроме того, разные направления исследований придали слову «путь» разные значения. Например, «путь» может обозначать метаболический путь, включающий последовательность ферментативно-катализируемых реакций малых молекул, или сигнальный путь, включающий набор реакций фосфорилирования белков и событий регуляции генов. Поэтому термин «путевой анализ» имеет очень широкое применение. Например, он может относиться к анализу сетей физических взаимодействий (например, белок-белковые взаимодействия), кинетическому моделированию путей и анализу установившихся путей (например, анализ баланса потоков), а также к его использованию при выводе пути на основе данных об экспрессии и последовательностях. Для улучшения интерпретации данных было разработано несколько инструментов анализа функционального обогащения [125] [126] [127] [128] и алгоритмов [129] . Существующие методы анализа путей, основанные на базе знаний, в каждом поколении были обобщены в недавней литературе. [130]

Применение анализа путей в медицине

Колоректальный рак (КРР)

Пакет программ MatchMiner использовался для сканирования имен HUGO на предмет клонированных интересующих генов, которые затем вводились в GoMiner, который использовал GO для идентификации биологических процессов, функций и компонентов, представленных в профиле гена. Кроме того, база данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения ( DAVID ) и база данных KEGG могут использоваться для анализа данных экспрессии микрочипов и анализа каждого биологического процесса GO (P), клеточного компонента (C) и молекулярной функции (F). ) онтология. Кроме того, инструменты DAVID можно использовать для анализа роли генов в метаболических путях и демонстрации биологических связей между генами или генными продуктами, а также могут представлять метаболические пути. Эти две базы данных также предоставляют онлайн-инструменты биоинформатики, позволяющие объединить конкретную биохимическую информацию об определенном организме и облегчить интерпретацию биологического значения экспериментальных данных. С помощью комбинированного подхода микрочип-биоинформатических технологий был продемонстрирован потенциальный метаболический механизм, способствующий колоректальному раку (CRC) [131]. Несколько факторов окружающей среды могут быть вовлечены в ряд точек генетического пути к CRC. К ним относятся гены, связанные с метаболизмом желчных кислот, метаболизмом гликолиза и путями метаболизма жирных кислот , что подтверждает гипотезу о том, что некоторые метаболические изменения, наблюдаемые при карциноме толстой кишки , могут возникать при развитии CRC. [131]

Болезнь Паркинсона (БП)

Клеточные модели помогают разделить сложный патологический процесс на более простые молекулярные события. Болезнь Паркинсона (БП) является многофакторной и клинически гетерогенной; этиология спорадической (и наиболее распространенной) формы до сих пор неясна , и до сих пор выяснено лишь несколько молекулярных механизмов нейродегенеративного каскада . В такой многогранной картине особенно важно выявить экспериментальные модели, которые упрощают изучение различных задействованных сетей белков и генов. Клеточные модели, воспроизводящие некоторые особенности нейронов, дегенерирующих при БП, способствовали многим достижениям в нашем понимании патогенного течения заболевания. В частности, основные биохимические пути (т.е. апоптоз и окислительный стресс , митохондриальные нарушения и дисфункциональная митофагия , стресс развернутых белков и неправильное удаление неправильно свернутых белков) широко изучались в клеточных линиях, подвергшихся токсическим воздействиям или генетически модифицированных. Центральная роль альфа-синуклеина привела к появлению множества моделей, направленных на выяснение его вклада в нарушение регуляции различных клеточных процессов. Классические клеточные модели кажутся правильным выбором для предварительных исследований молекулярного действия новых лекарств или потенциальных токсинов, а также для понимания роли отдельных генетических факторов. Более того, доступность новых клеточных систем, таких как цибриды или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дает возможность использовать преимущества исследований in vitro, хотя и более точно отражающих затронутую популяцию клеток. [132]

Болезнь Альцгеймера (БА)

Синаптическая дегенерация и гибель нервных клеток являются определяющими особенностями болезни Альцгеймера (БА), наиболее распространенного возрастного нейродегенеративного заболевания. При болезни Альцгеймера нейроны в гиппокампе и базальном отделе переднего мозга (области мозга, отвечающие за функции обучения и памяти) избирательно уязвимы. Исследования посмертной ткани головного мозга людей с болезнью Альцгеймера предоставили доказательства повышенного уровня окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения поглощения глюкозы в уязвимых популяциях нейронов. Исследования моделей БА на животных и клеточных культурах позволяют предположить, что повышенные уровни окислительного стресса ( в частности , перекисного окисления липидов мембран ) могут нарушать энергетический метаболизм нейронов и ионный гомеостаз , нарушая функцию мембранных ион-движущих АТФаз , переносчиков глюкозы и глутамата . Такой окислительный и метаболический компромисс может, таким образом, сделать нейроны уязвимыми к эксайтотоксичности и апоптозу . Недавние исследования показывают, что БА может проявляться системными изменениями в энергетическом обмене (например, повышением резистентности к инсулину и нарушением регуляции метаболизма глюкозы). Появляющиеся данные о том, что ограничения в питании могут предотвратить развитие болезни Альцгеймера, согласуются с основным «метаболическим» компонентом этих расстройств и вселяют оптимизм в отношении того, что эти разрушительные нарушения мозга, связанные со старением, можно в значительной степени предотвратить. [133]

Рекомендации

  1. ^ abcd Бастьен Д. Гомпертс; Питер Э.Р. Тэтэм; Эйсбранд М. Крамер (2004). Трансдукция сигнала (Пбк. ред., [Начдр.]. ред.). Амстердам [ua]: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0122896323.
  2. ^ Аб Ингхэм, PW; Накано, Ю.; Сегер, К. (2011). «Механизмы и функции передачи сигналов ежей через многоклеточные животные». Обзоры природы Генетика . 12 (6): 393–406. дои : 10.1038/nrg2984. PMID  21502959. S2CID  33769324.
  3. ^ ab Антониотти, М., Парк, Ф., Поликрити, А., Угель, Н., Мишра, Б. (2003) Основы системы запросов и моделирования для моделирования биохимических и биологических процессов. На Тихоокеанском симпозиуме по биокомпьютингу 2003 г. (PSB 2003), стр. 116–127.
  4. ^ abcdefghijklmn Фардилья, Маргарида (2012). O eSsencial em… Синализация Celular . Edições Afrontamento. ISBN 9789723612530.
  5. ^ аб Джереми М. Берг; Джон Л. Тимочко; Люберт Страйер (2007). Биохимия (6-е изд., 3-е печатное изд.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN 978-0716787242.
  6. ^ Мишра, Б. (2002) Символический подход к моделированию клеточного поведения. Прасанна В., Сахни С. и Шукла У. (ред.), High Performance Computing — HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, стр. 725–732.
  7. ^ де Йонг, Х. (2002) Моделирование и моделирование генетических регуляторных систем: обзор литературы. Дж. Компьютер. биол., 9(1), 67–103.
  8. ^ Хинкль Дж.Л., Боуман Л. (2003)Нейропротекция при ишемическом инсульте. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ Карнейро, Луис Карлос; Жункейра, Хосе (2005). Основной текст и атлас гистологии (11-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, [и т. д.]: McGraw-Hill. ISBN 978-0071440912.
  10. ^ Тиан, Синьруй; Лю, З; Ню, Б; Чжан, Дж; Тан, ТК; Ли, СР; Чжао, Ю; Харрис, округ Колумбия; Чжэн, Г (2011). «Комплекс E-кадгерин/β-катенин и эпителиальный барьер». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 1–6. дои : 10.1155/2011/567305 . ПМК 3191826 . ПМИД  22007144. 
  11. ^ Барт, Анджела IM; Нэтке, Инке С; Нельсон, В. Джеймс (октябрь 1997 г.). «Кадгерины, катенины и белок APC: взаимодействие между цитоскелетными комплексами и сигнальными путями». Современное мнение в области клеточной биологии . 9 (5): 683–690. дои : 10.1016/S0955-0674(97)80122-6 . ПМИД  9330872.
  12. ^ Коначчи-Соррелл, Маралис; Журинский, Яков; Бен-Зеев, Аври (15 апреля 2002 г.). «Система адгезии кадгерин-катенин в передаче сигналов и раке». Журнал клинических исследований . 109 (8): 987–991. дои : 10.1172/JCI15429. ПМК 150951 . ПМИД  11956233. 
  13. ^ Гилкриз, Майкл З. (март 2007 г.). «Передача сигналов интегрин в эпителиальных клетках». Письма о раке . 247 (1): 1–25. doi :10.1016/j.canlet.2006.03.031. ПМИД  16725254.
  14. ^ Кэмпбелл, ID; Хамфрис, MJ (19 января 2011 г.). «Структура, активация и взаимодействия Интегрина». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (3): а004994. doi : 10.1101/cshperspect.a004994. ПМК 3039929 . ПМИД  21421922. 
  15. ^ ab Юджин Р. Шифф; Уиллис К. Мэддри; Майкл Ф. Соррелл, ред. (12 декабря 2011 г.). Болезни печени Шиффа (11-е изд.). Чичестер, Западный Суссекс, Великобритания: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-65468-2.
  16. ↑ Павлина, Майкл Х. Росс, Войцех (23 апреля 2011 г.). Гистология: текст и атлас: с коррелирующей клеточной и молекулярной биологией (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс Хелс. ISBN 978-0781772006.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ↑ Берридж, Майкл Дж. (10 апреля 2012 г.). «Биология клеточной сигнализации: Модуль 1 – Введение». Биохимический журнал . 6 : csb0001001. дои : 10.1042/csb0001001.
  18. ^ Боде, Йоханнес Г.; Альбрехт, Юте; Хойсингер, Дитер; Генрих, Питер К.; Шапер, Фред (июнь 2012 г.). «Белки острой фазы печени - регуляция цитокинами типов IL-6 и IL-1 с участием STAT3 и его взаимодействие с NF-κB-зависимой передачей сигналов». Европейский журнал клеточной биологии . 91 (6–7): 496–505. дои : 10.1016/j.ejcb.2011.09.008. ПМИД  22093287.
  19. ^ Ван, Хуа (2011). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 при заболеваниях печени: новая терапевтическая цель». Международный журнал биологических наук . 7 (5): 536–550. дои : 10.7150/ijbs.7.536. ПМК 3088876 . ПМИД  21552420. 
  20. ^ abcdef Ирвин М. Ариас; Харви Дж. Альтер (2009). Печень: биология и патобиология (5-е изд.). Чичестер, Великобритания: Уайли-Блэквелл. ISBN 978-0470723135.
  21. ^ Толосано, Эмануэла; Альтруда, Фиорелла (апрель 2002 г.). «Гемопексин: структура, функции и регуляция». ДНК и клеточная биология . 21 (4): 297–306. дои : 10.1089/104454902753759717. ПМИД  12042069.
  22. ^ abc Жан-Франсуа Дюфур; Пьер-Ален Клавьен (2010). Сигнальные пути при заболеваниях печени (2-е изд.). Берлин: Шпрингер. ISBN 978-3-642-00149-9.
  23. ^ abc Эдвардс, Питер А; Кеннеди, Мэтью А; Мак, Пуйин А (апрель 2002 г.). «LXR;». Сосудистая фармакология . 38 (4): 249–256. дои : 10.1016/S1537-1891(02)00175-1. ПМИД  12449021.
  24. ^ Дзау, виджей; Херрманн, ХК (15–22 февраля 1982 г.). «Гормональный контроль продукции ангиотензиногена». Естественные науки . 30 (7–8): 577–84. дои : 10.1016/0024-3205(82)90272-7. ПМИД  7040893.
  25. ^ Чи, Сян Чэн; Чен, Ченг-И; Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Ин; Линь, Кван-Хуэй (2013). «Молекулярные функции гормонов щитовидной железы и их клиническое значение при заболеваниях печени». БиоМед Исследования Интернэшнл . 2013 . Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Ин; Линь, Кван-Хуэй: 1–16. дои : 10.1155/2013/601361 . ПМЦ 3708403 . ПМИД  23878812. 
  26. ^ Лай, Хун-Ши; Линь, Вэнь-Си (3 июля 2013 г.). «Интерлейкин-6 опосредует экспрессию гена ангиотензиногена во время регенерации печени». ПЛОС ОДИН . 8 (7). Лай, Шуо-Лунь; Линь, Хао-Ю; Сюй, Вэнь-Мин; Чжоу, Цзя-Хун; Ли, По-Хуанг; Риши, Арун: e67868. Бибкод : 2013PLoSO...867868L. дои : 10.1371/journal.pone.0067868 . ПМЦ 3700864 . ПМИД  23844114. 
  27. ^ Накамура, Т; Мизуно, С (2010). «Открытие фактора роста гепатоцитов (HGF) и его значение для клеточной биологии, наук о жизни и клинической медицины». Труды Японской академии, серия B. 86 (6): 588–610. Бибкод : 2010PJAB...86..588N. дои : 10.2183/pjab.86.588. ПМК 3081175 . ПМИД  20551596. 
  28. ^ Блюменшайн Г.Р., младший; Миллс, Великобритания; Гонсалес-Ангуло, AM (10 сентября 2012 г.). «Нацеливание на ось фактор роста гепатоцитов-cMET в терапии рака». Журнал клинической онкологии . 30 (26): 3287–96. дои : 10.1200/JCO.2011.40.3774. ПМЦ 3434988 . ПМИД  22869872. 
  29. ^ Орган, SL; Цао, MS (ноябрь 2011 г.). «Обзор сигнального пути c-MET». Терапевтические достижения в медицинской онкологии . 3 (1 доп.): S7–S19. дои : 10.1177/1758834011422556. ПМК 3225017 . ПМИД  22128289. 
  30. ^ Дюфур, Жан-Франсуа (2005). Сигнальные пути при заболеваниях печени: с 15 таблицами . Берлин [ua]: Шпрингер. ISBN 978-3540229346.
  31. ^ AB Филдс, РД; Бернсток, Дж. (июнь 2006 г.). «Пуринергическая передача сигналов во взаимодействиях нейрон-глия». Обзоры природы Неврология . 7 (6): 423–36. дои : 10.1038/nrn1928. ПМК 2062484 . ПМИД  16715052. 
  32. ^ аб Аббраккио, Мария П.; Бернсток, Джеффри; Верхрацкий, Алексей ; Циммерманн, Герберт (январь 2009 г.). «Пуринергическая передача сигналов в нервной системе: обзор». Тенденции в нейронауках . 32 (1): 19–29. doi :10.1016/j.tins.2008.10.001. PMID  19008000. S2CID  7653609.
  33. ^ аб Варгас, MR; Джонсон, Дж.А. (3 июня 2009 г.). «Цитопротекторный путь Nrf2-ARE в астроцитах». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 11 : е17. дои : 10.1017/S1462399409001094. ПМЦ 5563256 . ПМИД  19490732. 
  34. ^ Хабас, А.; Хан, Дж.; Ван, X.; Маргета, М. (21 октября 2013 г.). «Нейрональная активность регулирует передачу сигналов астроцитов Nrf2». Труды Национальной академии наук . 110 (45): 18291–18296. Бибкод : 2013PNAS..11018291H. дои : 10.1073/pnas.1208764110 . ПМК 3831500 . ПМИД  24145448. 
  35. ^ Эскартин, К; Выигран, SJ (18 мая 2011 г.). «Фактор 2, связанный с ядерным фактором эритроида 2, облегчает синтез глутатиона в нейронах путем усиления экспрессии нейронального переносчика возбуждающих аминокислот 3». Журнал неврологии . 31 (20). Малгорн, К; Ауреган, Г; Берман, А.Е.; Чен, ПК; Деглон, Н; Джонсон, Дж.А.; Эх, SW; Суонсон, РА: 7392–401. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6577-10.2011. ПМЦ 3339848 . ПМИД  21593323. 
  36. ^ Джонсон, Дж.А.; Джонсон, Д.А.; Крафт, AD; Калкинс, MJ; Джакел, Р.Дж.; Варгас, MR; Чен, ПК (декабрь 2008 г.). «Путь Nrf2-ARE: индикатор и модулятор окислительного стресса при нейродегенерации». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1147 . Крафт, AD; Калкинс, MJ; Джакел, Р.Дж.; Варгас, MR; Чен, ПК: 61–9. дои : 10.1196/анналы.1427.036. ПМК 2605641 . ПМИД  19076431. 
  37. ^ Льюис, TL; Курше, Дж.; Полле, Ф. (16 сентября 2013 г.). «Клеточная биология в нейробиологии: клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования, роста и ветвления аксонов». Журнал клеточной биологии . 202 (6): 837–848. дои : 10.1083/jcb.201305098. ПМЦ 3776347 . ПМИД  24043699. 
  38. ^ Курше, Жюльен; Льюис, Томми Л. (июнь 2013 г.). «Разветвление терминальных аксонов регулируется киназным путем LKB1-NUAK1 посредством пресинаптического захвата митохондрий». Клетка . 153 (7). Ли, Сохён; Курше, Вирджиния; Лю, Дэн-Юань; Айзава, Шиничи; Полле, Франк: 1510–1525 гг. дои : 10.1016/j.cell.2013.05.021. ПМК 3729210 . ПМИД  23791179. 
  39. ^ Сато, Дайсуке; Арбер, Сильвия (июнь 2013 г.). «Вырезка аксонов по размеру: мастер направляет одну киназу за раз». Клетка . 153 (7): 1425–1426. дои : 10.1016/j.cell.2013.05.047 . ПМИД  23791171.
  40. ^ Эллсуорт, ML; Эллис, CG; Гольдман, Д; Стивенсон, АХ; Дитрих, Х.Х.; Спраг, RS (апрель 2009 г.). «Эритроциты: сенсоры кислорода и модуляторы сосудистого тонуса». Физиология . 24 (2). Гольдман, Д; Стивенсон, АХ; Дитрих, Х.Х.; Спраг, RS: 107–16. doi :10.1152/physol.00038.2008. ПМЦ 2725440 . ПМИД  19364913. 
  41. ^ Спраг, RS; Эллсуорт, ML (июль 2012 г.). «Эритроцитарный АТФ и перфузионное распределение: роль внутриклеточной и межклеточной коммуникации». Микроциркуляция . 19 (5): 430–9. дои : 10.1111/j.1549-8719.2011.00158.x. ПМЦ 3324633 . ПМИД  22775760. 
  42. ^ Лей, К; Лауданна, К; Цыбульский, М.И.; Нуршарг, С. (сентябрь 2007 г.). «Добираемся до места воспаления: обновлен каскад адгезии лейкоцитов». Обзоры природы. Иммунология . 7 (9): 678–89. дои : 10.1038/nri2156. PMID  17717539. S2CID  1871230.
  43. ^ Нуршарг, С ; Хордейк, Польша; Сикст, М. (май 2010 г.). «Нарушение множественных барьеров: подвижность лейкоцитов через стенки вен и интерстиций». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 11 (5): 366–78. дои : 10.1038/nrm2889. PMID  20414258. S2CID  9669661.
  44. ^ Ройтт, Иван М (2013). Основы иммунологии . ГУАНАБАРА КУГАН. ISBN 978-8527721424.
  45. ^ abc Бейкер, Абул (2012). Клеточная и молекулярная иммунология . К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи; иллюстрации Дэвида Л. Бейкера, Александра (7-е изд.). Филадельфия: Эльзевир/Сондерс. ISBN 978-1437715286.
  46. ^ Кокс, Майкл (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 9780470015902.
  47. ^ Макиан, Ф (июнь 2005 г.). «Белки NFAT: ключевые регуляторы развития и функции Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 5 (6): 472–84. дои : 10.1038/nri1632. PMID  15928679. S2CID  2460785.
  48. ^ Мерседес Ринкон; Ричард А. Флавелл и Роджер Дж. Дэвис (2001). «Передача сигнала MAP-киназами в Т-лимфоцитах». Онкоген . 20 (19): 2490–2497. дои : 10.1038/sj.onc.1204382 . ПМИД  11402343.
  49. ^ Вайс, Артур. «События передачи сигнала, участвующие в активации и дифференцировке лимфоцитов» . Проверено 8 января 2014 г.
  50. ^ Ле Галлу, С; Кэрон, Дж. (1 июля 2012 г.). «Потребность IL-2 для генерации плазматических клеток человека: сочетание дифференцировки и пролиферации за счет усиления передачи сигналов MAPK-ERK». Журнал иммунологии . 189 (1). Делалой, К; Россиль, Д; Тарт, К; Фест, Т: 161–73. doi : 10.4049/jimmunol.1200301 . ПМИД  22634617.
  51. ^ Шаффер, Алабама; Шапиро-Шелеф, М. (июль 2004 г.). «XBP1, расположенный ниже Blimp-1, расширяет секреторный аппарат и другие органеллы и увеличивает синтез белка при дифференцировке плазматических клеток». Иммунитет . 21 (1). Ивакоши, Нью-Йорк; Ли, АХ; Цянь, С.Б.; Чжао, Х; Ю, Х; Ян, Л; Тан, БК; Розенвальд, А; Хёрт, Э.М.; Петрулакис, Э; Зоненберг, Н.; Юделл, Дж.В.; Калам, К; Глимчер, Л.Х.; Штаудт, Л.М.: 81–93. doi : 10.1016/j.immuni.2004.06.010 . ПМИД  15345222.
  52. ^ Кротти, Шейн; Джонстон, Роберт Дж; Шенбергер, Стивен П. (19 января 2010 г.). «Эффекторы и воспоминания: Bcl-6 и Blimp-1 в дифференцировке Т- и В-лимфоцитов». Природная иммунология . 11 (2): 114–120. дои : 10.1038/ni.1837. ПМЦ 2864556 . ПМИД  20084069. 
  53. ^ Майкл Кокс (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 9780470015902.
  54. ^ Крестиат, СМ.; Ньерс, К. (19 октября 2012 г.). «Секретированные и трансмембранные ингибиторы и активаторы Wnt». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (3): а015081. doi : 10.1101/cshperspect.a015081. ПМЦ 3578365 . ПМИД  23085770. 
  55. ^ Кобаяши, Ясухиро; Маэда, Кадзухиро; Такахаси, Наоюки (июль 2008 г.). «Роль передачи сигналов Wnt в формировании и резорбции кости». Обзор японской стоматологической науки . 44 (1): 76–82. дои : 10.1016/j.jdsr.2007.11.002 .
  56. ^ Раджу, Р; Балакришнан, Л; Нанджаппа, В.; Бхаттачарджи, М; Гетнет, Д; Мутусами, Б; Куриан Томас, Дж; Шарма, Дж; Рахиман, бакалавр; Харша, ХК; Шанкар, С; Прасад, Т.С.; Мохан, СС; Бадер, Грузия; Вани, MR; Панди, А (2011). «Полная составленная вручную карта реакций сигнального пути RANKL/RANK». База данных (Оксфорд) . 2011 : бар021. doi : 10.1093/database/bar021. ПМК 3170171 . ПМИД  21742767. 
  57. ^ Бойс, Б.Ф.; Син, Л (2007). «Биология RANK, RANKL и остеопротегерина». Исследования и терапия артрита . 9 (Приложение 1): S1. дои : 10.1186/ar2165 . ЧВК 1924516 . ПМИД  17634140. 
  58. ^ аб Медьеро, Аранзасу; Кронштейн, Брюс Н. (июнь 2013 г.). «Аденозин и костный метаболизм». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 24 (6): 290–300. дои : 10.1016/j.tem.2013.02.001. ПМЦ 3669669 . ПМИД  23499155. 
  59. ^ Хэм, Дж; Эванс, бакалавр (2012). «Новая роль аденозина и его рецепторов в гомеостазе костей». Границы эндокринологии . 3 : 113. дои : 10.3389/fendo.2012.00113 . ПМЦ 3444801 . ПМИД  23024635. 
  60. ^ Ватт, FM; Дрискелл, Р.Р. (24 ноября 2009 г.). «Терапевтический потенциал стволовых клеток». Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 365 (1537): 155–163. дои : 10.1098/rstb.2009.0149. ПМЦ 2842697 . ПМИД  20008393. 
  61. ^ Инь, QL; Николс, Дж; Чемберс, я; Смит, А. (31 октября 2003 г.). «Индукция BMP белков Id подавляет дифференцировку и поддерживает самообновление эмбриональных стволовых клеток в сотрудничестве с STAT3». Клетка . 115 (3): 281–92. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00847-X . PMID  14636556. S2CID  7201396.
  62. ^ Нишино, Дж; Ким, я; Чада, К; Моррисон, SJ (17 октября 2008 г.). «Hmga2 способствует самообновлению нервных стволовых клеток у молодых, но не старых мышей за счет снижения экспрессии p16Ink4a и p19Arf». Клетка . 135 (2): 227–39. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.017. ПМЦ 2582221 . ПМИД  18957199. 
  63. ^ Моррисон, SJ; Спрэдлинг, AC (22 февраля 2008 г.). «Стволовые клетки и ниши: механизмы, способствующие поддержанию стволовых клеток на протяжении всей жизни». Клетка . 132 (4): 598–611. дои : 10.1016/j.cell.2008.01.038. ПМЦ 4505728 . ПМИД  18295578. 
  64. ^ Фукс, Э; Тумбар, Т; Гуаш, Г. (19 марта 2004 г.). «Общение с соседями: стволовые клетки и их ниша». Клетка . 116 (6): 769–78. дои : 10.1016/s0092-8674(04)00255-7 . PMID  15035980. S2CID  18494303.
  65. ^ Кларк, МФ; Дик, Дж. Э. (1 октября 2006 г.). «Раковые стволовые клетки - взгляды на текущее состояние и будущие направления: семинар AACR по раковым стволовым клеткам». Исследования рака . 66 (19). Диркс, П.Б.; Ивз, CJ; Джеймисон, Швейцария; Джонс, Д.Л.; Висвадер, Дж; Вайсман, Иллинойс; Валь, GM: 9339–44. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3126. PMID  16990346. S2CID  8791540.
  66. ^ Джонс, генеральный директор; Крам, Д.С. (май 2008 г.). «Профиль экспрессии генов ооцитов человека после созревания in vivo или in vitro». Репродукция человека . 23 (5). Песня, Б; Магли, MC; Джанароли, Л; Лачам-Каплан, Огайо; Финдли, Дж. К.; Дженкин, Г; Траунсон, АО: 1138–44. дои : 10.1093/humrep/den085 . ПМИД  18346995.
  67. ^ Киддер, генеральный директор; Вандерхайден, Британская Колумбия (апрель 2010 г.). «Двунаправленная связь между ооцитами и клетками фолликула: обеспечение компетентности развития ооцитов». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 88 (4): 399–413. дои : 10.1139/y10-009. ПМК 3025001 . ПМИД  20555408. 
  68. ^ Пэн, Дж.; Ли, К. (4 февраля 2013 г.). «Фактор дифференцировки роста 9: гетеродимеры костного морфогенетического белка 15 являются мощными регуляторами функций яичников». Труды Национальной академии наук . 110 (8). Вигглсворт, К.; Рангараджан, А.; Каттамури, К.; Петерсон, RT; Эппиг, Джей Джей; Томпсон, ТБ; Мацук, ММ: E776–E785. дои : 10.1073/pnas.1218020110 . ПМК 3581982 . ПМИД  23382188. 
  69. ^ Макгиннис, ЛК; Кэрролл, диджей; Кинси, Вашингтон (октябрь – ноябрь 2011 г.). «Передача сигналов протеинтирозинкиназы во время созревания и оплодотворения яйцеклетки». Молекулярное воспроизводство и развитие . 78 (10–11): 831–45. дои : 10.1002/mrd.21326. ПМК 3186829 . ПМИД  21681843. 
  70. ^ Аб Норрис, РП; Ратзан, WJ (июнь 2009 г.). «Циклический ГМФ из окружающих соматических клеток регулирует циклический АМФ и мейоз в ооците мыши». Разработка . 136 (11). Фрейдзон, М; Мельманн, Л.М.; Кралл, Дж; Мовсесян, М.А.; Ван, Х; Ке, Х; Николаев, ВО; Яффе, Луизиана: 1869–1878 гг. дои : 10.1242/dev.035238. ПМК 2680110 . ПМИД  19429786. 
  71. ^ Ваккари, С; Уикс JL, 2-е (сентябрь 2009 г.). «Циклическая передача сигналов GMP участвует в зависимом от лютеинизирующего гормона мейотическом созревании ооцитов мыши». Биология размножения . 81 (3). Се, М; Меннити, ФС; Конти, М: 595–604. doi : 10.1095/biolreprod.109.077768. ПМК 2731981 . ПМИД  19474061. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  72. ^ Села-Абрамович, С; Эдри, я; Галиани, Д; Нево, Н; Декель, Н. (май 2006 г.). «Нарушение связи щелевых соединений внутри фолликула яичника вызывает созревание ооцита». Эндокринология . 147 (5): 2280–6. дои : 10.1210/en.2005-1011 . ПМИД  16439460.
  73. ^ Села-Абрамович, С; Хорев Э; Галиани, Д; Декель, Н. (март 2005 г.). «Митоген-активируемая протеинкиназа опосредует вызванное лютеинизирующим гормоном нарушение связи и созревание ооцитов в фолликулах яичников крыс». Эндокринология . 146 (3): 1236–44. дои : 10.1210/en.2004-1006 . ПМИД  15576461.
  74. ^ Ким, Дж; Багчи, IC; Багчи, МК (декабрь 2009 г.). «Контроль овуляции у мышей с помощью генных сетей, регулируемых рецептором прогестерона». Молекулярная репродукция человека . 15 (12): 821–8. doi : 10.1093/моль/gap082. ПМЦ 2776476 . ПМИД  19815644. 
  75. ^ Форчун, JE; Уиллис, Эл.; Бриджес, ПиДжей; Ян, CS (январь 2009 г.). «Периовуляторный период у крупного рогатого скота: прогестерон, простагландины, окситоцин и протеазы ADAMTS». Размножение животных . 6 (1): 60–71. ПМЦ 2853051 . ПМИД  20390049. 
  76. ^ Гельдзилер, Б.Д.; Марчелло, MR; Шейкс, округ Колумбия; Сингсон, А (2011). «Генетика и клеточная биология оплодотворения». Caenorhabditis elegans: молекулярная генетика и развитие . Методы клеточной биологии. Том. 106. стр. 343–75. doi : 10.1016/B978-0-12-544172-8.00013-X. ISBN 9780125441728. ПМК  3275088 . ПМИД  22118284.
  77. ^ Хан, С.М.; Котти, Пенсильвания; Миллер, Массачусетс (май 2010 г.). «Механизмы связи сперматозоидов и ооцитов, контролирующие фертильность C. elegans». Динамика развития . 239 (5): 1265–81. дои : 10.1002/dvdy.22202. ПМК 2963114 . ПМИД  20034089. 
  78. ^ Мяо, ЮЛ; Уильямс, CJ (ноябрь 2012 г.). «Передача сигналов кальция при активации яиц млекопитающих и развитии эмбрионов: влияние субклеточной локализации». Молекулярное воспроизводство и развитие . 79 (11): 742–56. дои : 10.1002/mrd.22078. ПМК 3502661 . ПМИД  22888043. 
  79. ^ Суонн, К; Виндзор, С. (март 2012 г.). «Колебания Са2+, индуцированные фосфолипазой C-ζ, вызывают совпадающие цитоплазматические движения в яйцеклетках человека, которые не смогли оплодотвориться после интрацитоплазматической инъекции спермы». Фертильность и бесплодие . 97 (3). Кэмпбелл, К; Эльгмати, К; Номикос, М; Зерницка-Гетц, М; Амсо, Н.; Лай, ФА; Томас, А; Грэм, К.: 742–7. doi :10.1016/j.fertnstert.2011.12.013. ПМЦ 3334266 . ПМИД  22217962. 
  80. ^ Мио, Ю; Ивата, К. (сентябрь 2012 г.). «Возможный механизм блока полиспермии в ооцитах человека, наблюдаемый с помощью покадровой кинематографии». Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 29 (9). Юмото, К; Кай, Ю; Саргант, ХК; Мидзогучи, К; Уэда, М; Цучи, Ю; Имаджо, А; Иба, Ю; Нисикори, К: 951–6. doi : 10.1007/s10815-012-9815-x. ПМЦ 3463667 . ПМИД  22695746. 
  81. ^ Билл, С; Бреннер, К; Сегарс, Дж. (декабрь 2010 г.). «Нарушение созревания ооцитов: синдром плохой яйцеклетки». Фертильность и бесплодие . 94 (7): 2507–13. doi :10.1016/j.fertnstert.2010.02.037. ПМЦ 2946974 . ПМИД  20378111. 
  82. ^ Абу-хайла, А; Тулсиани, ДР (1 мая 2009 г.). «Пути передачи сигнала, которые регулируют капацитацию сперматозоидов и акросомную реакцию». Архив биохимии и биофизики . 485 (1): 72–81. дои : 10.1016/j.abb.2009.02.003. ПМИД  19217882.
  83. ^ Висконти, ЧП; Уэстбрук, Вирджиния (январь 2002 г.). «Новые сигнальные пути, участвующие в приобретении сперматозоидами способности к оплодотворению». Журнал репродуктивной иммунологии . 53 (1–2). Чертихин, О; Демарко, я; Слейт, С; Дикман, AB: 133–50. дои : 10.1016/S0165-0378(01)00103-6. ПМИД  11730911.
  84. ^ Салисиони, AM; Платт, доктор медицины; Вертхаймер, Э.В.; Арселей, Э; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП (2007). «Сигнальные пути, участвующие в капацитации сперматозоидов». Общество репродукции и улучшения рождаемости . 65 . Вертхаймер, Э.В.; Арселей, Э; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП: 245–59. ПМИД  17644966.
  85. ^ Брейтбарт, Х (22 февраля 2002 г.). «Внутриклеточная регуляция кальция в капацитации сперматозоидов и акросомальной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 139–44. дои : 10.1016/s0303-7207(01)00704-3. PMID  11988321. S2CID  24124381.
  86. ^ Гупта, СК; Бхандари, Б. (январь 2011 г.). «Акросомальная реакция: актуальность гликопротеинов зоны пеллюцида». Азиатский журнал андрологии . 13 (1): 97–105. дои : 10.1038/aja.2010.72. ПМЦ 3739397 . ПМИД  21042299. 
  87. ^ Сагаре-Патил, В.; Вернекар, М; Гальванкар, М; Моди, Д. (15 июля 2013 г.). «Прогестерон использует путь PI3K-AKT в сперматозоидах человека для регулирования подвижности и гиперактивации, но не акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 374 (1–2): 82–91. doi :10.1016/j.mce.2013.04.005. PMID  23623968. S2CID  25689637.
  88. ^ Публиковер, С; Барратт, К. (17 марта 2011 г.). «Репродуктивная биология: ворота прогестерона в сперму». Природа . 471 (7338): 313–4. Бибкод : 2011Natur.471..313P. дои : 10.1038/471313а. PMID  21412330. S2CID  205062974.
  89. ^ Ашок Агарвал; Р. Джон Эйткен; Хуан Г. Альварес (17 марта 2012 г.). Исследования мужского здоровья и фертильности . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-61779-775-0.
  90. ^ О'Флаэрти, К; де Ламиранд, Э; Ганьон, К. (15 августа 2006 г.). «Положительная роль активных форм кислорода в капацитации сперматозоидов млекопитающих: запуск и модуляция событий фосфорилирования». Свободно-радикальная биология и медицина . 41 (4): 528–40. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2006.04.027. ПМИД  16863985.
  91. ^ Аб Дори, К; Амайя, Э. (ноябрь 2010 г.). «Передача сигналов FGF: разнообразные роли в раннем эмбриогенезе позвоночных». Разработка . 137 (22): 3731–42. дои : 10.1242/dev.037689. ПМЦ 3747497 . ПМИД  20978071. 
  92. ^ abc Ланнер, Ф; Россант, Дж. (октябрь 2010 г.). «Роль передачи сигналов FGF/Erk в плюрипотентных клетках». Разработка . 137 (20): 3351–60. дои : 10.1242/dev.050146. PMID  20876656. S2CID  1380227.
  93. ^ abcdef Дрисен, О; Бриванлу, АХ (январь 2007 г.). «Сигнальные пути в раковых и эмбриональных стволовых клетках». Обзоры стволовых клеток . 3 (1): 7–17. дои : 10.1007/s12015-007-0004-8. PMID  17873377. S2CID  25311665.
  94. ^ Ли, Дж; Ван, Дж. (апрель 2007 г.). «Передача сигналов MEK/ERK способствует поддержанию самообновления эмбриональных стволовых клеток человека». Дифференциация; Исследования биологического разнообразия . 75 (4). Ван, К; Чжао, Ю; Чжан, Х; Тан, З; Песня, З; Дин, М; Дэн, Х: 299–307. дои : 10.1111/j.1432-0436.2006.00143.x. ПМИД  17286604.
  95. ^ Суй, Лина; Боуэнс, Люк; Мфопу, Жозуэ К. (2013). «Сигнальные пути во время поддержания и окончательной энтодермальной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток». Международный журнал биологии развития . 57 (1): 1–12. дои : 10.1387/ijdb.120115ls . PMID  23585347. S2CID  38544740.
  96. ^ Мэннинг, Б.Д.; Кэнтли, LC (29 июня 2007 г.). «Сигнализация АКТ/ПКБ: движение вниз по течению». Клетка . 129 (7): 1261–74. дои : 10.1016/j.cell.2007.06.009. ПМЦ 2756685 . ПМИД  17604717. 
  97. ^ Песня, Дж; Оуян, Г; Бао, С. (январь – март 2005 г.). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. ПМК 6741304 . ПМИД  15784165. 
  98. ^ Дейли, Л; Амбросетти, Д; Мансухани, А; Базилико, C (апрель 2005 г.). «Механизмы, лежащие в основе дифференциальных ответов на передачу сигналов FGF». Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (2): 233–47. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.01.007. ПМИД  15863038.
  99. ^ Келлехер, ФК; Феннелли, Д; Рафферти, М. (2006). «Общие критические пути эмбриогенеза и рака». Акта Онкологика . 45 (4): 375–88. дои : 10.1080/02841860600602946. PMID  16760173. S2CID  24282171.
  100. ^ Аб Ван, Дж; Уиншоу-Борис, А. (октябрь 2004 г.). «Канонический путь Wnt в раннем эмбриогенезе млекопитающих и поддержании / дифференцировке стволовых клеток». Текущее мнение в области генетики и развития . 14 (5): 533–9. дои :10.1016/j.где.2004.07.013. ПМИД  15380245.
  101. ^ Аб Ву, МОЙ; Хилл, CS (март 2009 г.). «Передача сигналов суперсемейства Tgf-бета в эмбриональном развитии и гомеостазе». Развивающая клетка . 16 (3): 329–43. дои : 10.1016/j.devcel.2009.02.012 . ПМИД  19289080.
  102. ^ аб Кисигами, С; Мишина Ю. (июнь 2005 г.). «Передача сигналов BMP и формирование раннего эмбрионального паттерна». Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (3): 265–78. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.04.002. ПМИД  15871922.
  103. ^ Лифанцева, Н.В.; Кольцова А.М.; Полянская, Г.Г.; Гордеева, О.Ф. (23 января 2013 г.). «Экспрессия факторов семейства TGFβ и FGF2 в эмбриональных стволовых клетках мыши и человека, поддерживаемых в различных культуральных системах». Российский журнал биологии развития . 44 (1): 7–18. дои : 10.1134/S1062360413010050. PMID  23659078. S2CID  8167222.
  104. ^ abc Вишванатан, Джорджия; Сето, Дж.; Патил, С.; Нудельман, Г.; Силфон, Южная Каролина (2008). «Начало работы с построением и анализом биологических путей». ПЛОС Компьютерная Биол . 4 (2): е16. Бибкод : 2008PLSCB...4...16В. дои : 10.1371/journal.pcbi.0040016 . ПМК 2323403 . ПМИД  18463709. 
  105. ^ Стромбак Л., Якониене В., Тан Х., Ламбрикс П. (2006) Представление, хранение и доступ. Массачусетский технологический институт Пресс.
  106. ^ Бразма, А.; Крестьянинова М.; Сарканс, У. (2006). «Стандарты системной биологии». Нат преподобный Жене . 7 (8): 593–605. дои : 10.1038/nrg1922. PMID  16847461. S2CID  35398897.
  107. ^ Бацлавски К., Ню Т. (2006) Онтологии для биоинформатики. Кембридж (Массачусетс): Бока-Ратон (Флорида): Чепмен и Холл/CRC.
  108. ^ Каштан, Н.; Ицковиц, С.; Майло, Р.; Алон, У. (2004). «Эффективный алгоритм выборки для оценки концентрации подграфов и обнаружения сетевых мотивов». Биоинформатика . 20 (11): 1746–1758. doi : 10.1093/биоинформатика/bth163 . ПМИД  15001476.
  109. ^ "KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов" .
  110. ^ Канехиса, М.; Перейти к S.; Хаттори, М.; Аоки-Киношита, К.Ф.; Ито, М.; Кавасима, С. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG». Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (Проблема с базой данных): D354–D357. дои : 10.1093/nar/gkj102. ПМЦ 1347464 . ПМИД  16381885. 
  111. ^ Минору К., Сусуму Г., Михо Ф., Мао Т., Мика Х. (2010) KEGG для представления и анализа молекулярных сетей, связанных с болезнями и лекарствами Nucleic Acids Res. 38(1): Д355-Д360.
  112. ^ «Дом». genmapp.org .
  113. ^ Далквист, К.Д.; Саломонис, Н.; Вранизан, К.; Лоулор, Южная Каролина; Конклин, БР (2002). «GenMAPP, новый инструмент для просмотра и анализа данных микрочипов о биологических путях». Нат. Жене . 31 (1): 19–20. дои : 10.1038/ng0502-19 . ПМИД  11984561.
  114. ^ «Архивная копия» (PDF) . www.genmapp.org . Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2013 года . Проверено 12 января 2022 г.{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )
  115. ^ Вастрик, И.; Д'Эстахио, П.; Шмидт, Э.; Джоши-Топе, Г.; Гопинатх, Г.; Крофт, Д.; де Боно, Б.; Гиллеспи, М.; Джассаль, Б.; Льюис, С.; Мэтьюз, Л.; Ву, Г.; Бирни, Э.; Штейн, Л. (2007). «Реактом: база знаний о биологических путях и процессах». Геном Биол . 8 (3): Р39. дои : 10.1186/gb-2007-8-3-r39 . ПМЦ 1868929 . ПМИД  17367534. 
  116. ^ Джоши-Топе, Г.; Гиллеспи, М.; Вастрик, И.; Д'Эстахио, П.; Шмидт, Э.; де Боно, Б.; Джассаль, Б.; Гопинатх, Греция; Ву, ГР; Мэтьюз, Л.; Льюис, С.; Бирни, Э.; Штейн, Л. (2005). «Реактом: база знаний о биологических путях». Нуклеиновые кислоты Рез . 33 (Проблема с базой данных): D428–32. doi : 10.1093/nar/gki072. ПМК 540026 . ПМИД  15608231. 
  117. ^ Мэтьюз, Л.; Гопинатх, Г.; Гиллеспи, М.; Коди, М. (2009). «База знаний Реактома о биологических путях и процессах человека». Нуклеиновые кислоты Рез . 37 (Проблема с базой данных): D619–D622. дои : 10.1093/nar/gkn863. ПМЦ 2686536 . ПМИД  18981052. 
  118. ^ Крофт, Д.; О'Келли, Дж.; Ву, Г.; Хау, Р. (2011). «Реактом: база данных реакций, путей и биологических процессов». Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D691–D697. дои : 10.1093/nar/gkq1018. ПМК 3013646 . ПМИД  21067998. 
  119. ^ Хау, Р.; Хермякоб, Х.; Д'Эстахио, П.; Штейн, Л. (2011). «Анализ путей реактома для обогащения биологических открытий в наборах данных протеомики». Протеомика . 11 (18): 3598–3613. дои : 10.1002/pmic.201100066. ПМЦ 4617659 . ПМИД  21751369. 
  120. ^ Приами, К. (редактор) (2003) Вычислительные методы в системной биологии. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ^ Карп, П.Д.; Райли, М.; Сайер, М.; Полсен, ИТ; Палей, С.М.; Пеллегрини-Тул, А. (2000). «Экоциклические и метациклические базы данных». Нуклеиновые кислоты Рез . 28 (1): 56–59. дои : 10.1093/нар/28.1.56. ПМЦ 102475 . ПМИД  10592180. 
  122. ^ Огата, Х.; Перейти к S.; Сато, К.; Фудзибучи, В.; Боно, Х.; Канехиса, М. (1999). «Кегг: Киотская энциклопедия генов и геномов». Нуклеиновые кислоты Рез . 27 (1): 29–34. дои : 10.1093/нар/27.1.29. ПМК 148090 . ПМИД  9847135. 
  123. ^ Эшбернер, М (2000). «Онтология генов: инструмент для объединения биологии. Консорциум генной онтологии». Нат. Жене . 25 (1): 25–29. дои : 10.1038/75556. ПМК 3037419 . ПМИД  10802651. 
  124. ^ Канехиса, М (2002). «Базы данных KEGG в GenomeNet». Нуклеиновые кислоты Рез . 30 (1): 42–46. дои : 10.1093/нар/30.1.42. ПМК 99091 . ПМИД  11752249. 
  125. ^ Бойл, Э.И. (2004). «GO::TermFinder – программное обеспечение с открытым исходным кодом для доступа к информации онтологии генов и поиска значительно расширенных терминов онтологии генов, связанных со списком генов». Биоинформатика . 20 (18): 3710–3715. doi : 10.1093/биоинформатика/bth456. ПМК 3037731 . ПМИД  15297299. 
  126. ^ Хуанг, DW (2007). «Инструмент функциональной классификации генов DAVID: новый алгоритм, ориентированный на биологические модули, для функционального анализа больших списков генов». Геном Биол . 8 (9): 183 р. дои : 10.1186/gb-2007-8-9-r183 . ПМК 2375021 . ПМИД  17784955. 
  127. ^ Маере, С. (2005). «BiNGO: плагин Cytoscape для оценки чрезмерного представления категорий онтологии генов в биологических сетях». Биоинформатика . 21 (16): 3448–3449. doi : 10.1093/биоинформатика/bti551 . ПМИД  15972284.
  128. ^ Рамос, Х (2008). «Исследователь информации и свойств белков: простое в использовании веб-приложение с богатым клиентом для управления и функционального анализа протеомных данных». Биоинформатика . 24 (18): 2110–2111. doi : 10.1093/биоинформатика/btn363. ПМЦ 2638980 . ПМИД  18635572. 
  129. ^ Ли, Ю (2008). «Глобальная сеть перекрестных помех». Биоинформатика . 24 (12): 1442–1447. doi : 10.1093/биоинформатика/btn200 . ПМИД  18434343.
  130. ^ Хатри, П.; Сирота, М.; Бьютт, Эй Джей (2012). «Десять лет анализа пути: текущие подходы и нерешенные проблемы». ПЛОС Компьютер. Биол . 8 (2): e1002375. Бибкод : 2012PLSCB...8E2375K. дои : 10.1371/journal.pcbi.1002375 . ПМЦ 3285573 . ПМИД  22383865. 
  131. ^ аб Да, CS; Ван, JY; Ченг, TL; Хуан, Швейцария; Ву, CH; Лин, С.Р. (2006). «Путь метаболизма жирных кислот играет важную роль в канцерогенезе колоректального рака человека по данным микрочипового биоинформационного анализа». Письма о раке . 233 (2): 297–308. doi :10.1016/j.canlet.2005.03.050. ПМИД  15885896.
  132. ^ Альберио, Т.; Лопиано, Л.; Фазано, М. (2012). «Клеточные модели для исследования биохимических путей болезни Паркинсона». Журнал ФЭБС . 279 (7): 1146–1155. дои : 10.1111/j.1742-4658.2012.08516.x. PMID  22314200. S2CID  22244998.
  133. ^ Мэттсон, член парламента; Педерсен, Вашингтон; Дуань, В.; Калмси, К.; Камандола, С. (1999). «Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушенного энергетического метаболизма и дегенерации нейронов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона». Анналы Нью-Йоркской академии наук (Представлена ​​рукопись). 893 (1): 154–175. Бибкод : 1999NYASA.893..154M. doi :10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x. PMID  10672236. S2CID  23438312.

Внешние ссылки