stringtranslate.com

стр. 16

p16 (также известный как p16 INK4a , ингибитор циклин-зависимой киназы 2A , CDKN2A , множественный супрессор опухоли 1 и многочисленные другие синонимы) представляет собой белок , который замедляет деление клеток , замедляя переход клеточного цикла от фазы G1 к фазе S. , тем самым действуя как супрессор опухоли . Он кодируется геном CDKN2A . Делеция (пропуск части последовательности ДНК во время репликации) в этом гене может привести к недостаточному или нефункциональному p16, ускоряя клеточный цикл и приводя к многим типам рака. [5] [6] [7]

p16 может быть использован в качестве биомаркера для повышения точности гистологической диагностики цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 3-й степени. p16 также участвует в профилактике меланомы , плоскоклеточного рака ротоглотки , рака шейки матки , рака вульвы и рака пищевода .

p16 был открыт в 1993 году. Это белок со 148 аминокислотами и молекулярной массой 16 кДа , содержащий четыре анкириновых повтора . [8] Название p16 происходит от его молекулярной массы , а альтернативное название p16 INK4a относится к его роли в ингибировании циклин-зависимой киназы CDK4. [8]

Номенклатура

p16 также известен как:

Ген

У человека р16 кодируется геном CDKN2A , расположенным на хромосоме 9 (9p21.3). Этот ген генерирует несколько вариантов транскрипта , которые различаются первыми экзонами . Сообщалось по меньшей мере о трех альтернативно сплайсированных вариантах, кодирующих отдельные белки, два из которых кодируют структурно родственные изоформы , которые, как известно, действуют как ингибиторы CDK4 . Оставшийся транскрипт включает альтернативный экзон 1, расположенный на 20 т.п.н. выше оставшейся части гена; этот транскрипт содержит альтернативную открытую рамку считывания (ARF) , которая определяет белок, структурно не связанный с продуктами других вариантов. [9] Продукт ARF действует как стабилизатор белка-супрессора опухоли p53 , поскольку он может взаимодействовать и изолировать MDM2 , белок, ответственный за деградацию p53. [10] [11] Несмотря на структурные и функциональные различия, изоформы ингибитора CDK и продукт ARF, кодируемый этим геном, благодаря регуляторной роли CDK4 и p53 в прогрессировании клеточного цикла G1 , имеют общую функциональность в контроле G1. фаза клеточного цикла. Этот ген часто мутирует или удаляется в самых разных опухолях и известен как важный ген-супрессор опухолей. [5]

Когда организмы стареют, экспрессия р16 увеличивается, что снижает пролиферацию стволовых клеток . [12] Такое снижение деления и производства стволовых клеток защищает от рака , одновременно увеличивая риски, связанные со старением клеток .

Функция

p16 является ингибитором циклинзависимых киназ (CDK). Он замедляет клеточный цикл, запрещая переход от фазы G1 к фазе S. В противном случае CDK4/6 связывает циклин D и образует активный белковый комплекс, который фосфорилирует белок ретинобластомы (pRB). После фосфорилирования pRB диссоциирует от транскрипционного фактора E2F1 . Это освобождает E2F1 из связанного состояния в цитоплазме и позволяет ему проникнуть в ядро. Попав в ядро, E2F1 способствует транскрипции генов-мишеней, которые необходимы для перехода из фазы G1 в фазу S. [13] [14]

Этот путь связывает процессы опухолевого онкогенеза и старения, фиксируя их на противоположных концах спектра. С одной стороны, гиперметилирование, мутация или делеция p16 приводит к снижению регуляции гена и может привести к раку из-за нарушения регуляции клеточного цикла. И наоборот, активация р16 посредством активных форм кислорода , повреждения ДНК или старения приводит к накоплению р16 в тканях и участвует в старении клеток. [13]

Регулирование

Регуляция р16 сложна и включает взаимодействие нескольких факторов транскрипции, а также нескольких белков, участвующих в эпигенетической модификации посредством метилирования и репрессии промоторной области. [13]

PRC1 и PRC2 представляют собой два белковых комплекса, которые изменяют экспрессию p16 посредством взаимодействия различных факторов транскрипции, которые выполняют паттерны метилирования, которые могут подавлять транскрипцию p16. Эти пути активируются в клеточном ответе, чтобы уменьшить старение. [15] [16]

Клиническое значение

Роль в канцерогенезе

Мутации, приводящие к удалению или снижению функции гена CDKN2A, связаны с повышенным риском развития широкого спектра раковых заболеваний, а изменения гена часто наблюдаются в линиях раковых клеток . [17] [18] Примеры:

Аденокарцинома поджелудочной железы часто связана с мутациями гена CDKN2A. [19] [20] [21]

Носители зародышевых мутаций CDKN2A, помимо высокого риска развития меланомы, также имеют повышенный риск рака поджелудочной железы, легких, гортани и ротоглотки. Курение табака увеличивает восприимчивость носителей к немеланомному раку. [22]

Гомозиготные делеции р16 часто обнаруживаются в клеточных линиях рака пищевода и рака желудка . [23]

Зародышевые мутации CDKN2A связаны с повышенной предрасположенностью к развитию рака кожи . [24]

Гиперметилирование генов-супрессоров опухолей связано с различными видами рака. В 2013 году метаанализ выявил повышенную частоту метилирования ДНК гена p16 при раке пищевода. По мере увеличения степени дифференцировки опухоли увеличивалась и частота метилирования ДНК р16.

Образцы тканей первичного плоскоклеточного рака полости рта (OSCC) часто обнаруживают гиперметилирование в промоторных областях р16. В раковых клетках наблюдается значительное увеличение накопления метилирования в CpG-островках в промоторной области р16. Это эпигенетическое изменение приводит к потере функции гена-супрессора опухоли посредством двух возможных механизмов: во-первых, метилирование может физически ингибировать транскрипцию гена, а во-вторых, метилирование может привести к привлечению транскрипционных факторов, которые подавляют транскрипцию. Оба механизма приводят к одному и тому же конечному результату: снижению экспрессии генов, что приводит к снижению уровня белка p16. Было высказано предположение, что этот процесс ответственен за развитие различных форм рака, являясь альтернативным процессом делеции или мутации гена. [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Было показано, что положительная реакция на р16 является благоприятным прогностическим фактором при плоскоклеточном раке ротоглотки. [31] В ретроспективном исследовании пациентов с раком ротоглотки III и IV стадий оценивался статус ВПЧ, и было обнаружено, что 3-летняя общая выживаемость составила 82,4% (95% ДИ от 77,2 до 87,6) при ВПЧ. -положительной подгруппе и 57,1% (95% ДИ от 48,1 до 66,1) в ВПЧ-отрицательной подгруппе, а 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 73,7% (95% ДИ от 67,7 до 79,8) и 43,4% (95 % ДИ от 34,4 до 52,4) соответственно. Статус p16 настолько прогностичен, что система стадирования AJCC была пересмотрена и теперь включает статус p16 в групповую стадию плоскоклеточного рака ротоглотки. [32] Однако у некоторых людей может быть повышен уровень р16, но тест на ВПЧ окажется отрицательным, и наоборот. Это известно как дискордантный рак. Пятилетняя выживаемость для людей с положительным результатом теста на ВПЧ и р16 составляет 81%, при дискордантном раке — 53–55% и 40% для тех, у кого тест на р16 и ВПЧ отрицательный. [33] [34]

Клиническое использование

Биомаркер типов рака

Экспрессия р16 используется в качестве прогностического биомаркера определенных типов рака. Причина этого в том, что разные типы рака могут по-разному влиять на экспрессию p16: рак, при котором сверхэкспрессия p16 обычно вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ), тогда как рак, при котором уровень p16 снижен, обычно имеет другие причины. Было показано, что для пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки использование иммуногистохимии для выявления присутствия биомаркера p16 является самым убедительным индикатором течения заболевания. Наличие биомаркера связано с более благоприятным прогнозом, что измеряется канцер-специфической выживаемостью (CSS), безрецидивной выживаемостью (RFS), локорегиональным контролем (LRC), а также другими измерениями. Появление гиперметилирования р16 также оценивается как потенциальный прогностический биомаркер рака простаты. [35] [36] [37]

стр. 16 РЫБА

Делеция p16 , обнаруженная с помощью FISH в поверхностных эпителиальных мезотелиальных пролиферациях, является предиктором лежащей в основе инвазивной мезотелиомы . [38]

p16 иммунохимия

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности с сильным окрашиванием р16.

По мере роста консенсуса относительно силы р16 как биомаркера для обнаружения и определения прогноза рака, важность иммуногистохимии р16 возрастает. [13] [35] [39]

Гинекологический рак

р16 – широко используемый иммуногистохимический маркер при гинекологической патологии. Сильная и диффузная цитоплазматическая и ядерная экспрессия р16 при плоскоклеточном раке (SCC) женских половых путей тесно связана с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого риска и новообразованиями цервикального происхождения. Большинство ПКР шейки матки экспрессируют р16. Однако р16 может экспрессироваться в других новообразованиях и в некоторых нормальных тканях человека. [40]

ПКК мочевого пузыря

Более трети ПКР мочевого пузыря экспрессируют р16. ПКК мочевого пузыря экспрессируют р16 независимо от пола. Иммуногистохимическая экспрессия p16 сама по себе не может быть использована для различения ПКР, возникающих из шейки матки, по сравнению с мочевым пузырем. [40]

Роль в клеточном старении

Концентрация p16INK4a резко возрастает по мере старения тканей. p16INK4a, наряду со связанной со старением бета-галактозидазой , считается биомаркером клеточного старения . [41] Таким образом, p16INK4a потенциально может быть использован в качестве анализа крови, который измеряет, насколько быстро стареют ткани организма на молекулярном уровне. [42] Примечательно, что недавнее исследование клеточного старения, вызванного множественными обработками нескольких клеточных линий, не идентифицирует p16 как принадлежащий к «основному признаку» маркеров старения. [43]

Его использовали в качестве мишени для задержки некоторых возрастных изменений у мышей. [44]

Роль в нейрогенезе

Увеличение экспрессии p16INK4a при старении связано со снижением функций предшественников из субвентрикулярной зоны, которая генерирует на протяжении всей жизни новые нейроны, мигрирующие в обонятельную луковицу, тем самым снижая обонятельный нейрогенез. [45] Делеция p16INK4a не влияет на нейрогенез в другой нейрогенной нише взрослых — зубчатой ​​извилине гиппокампа. [45] Однако недавно было продемонстрировано, что p16INK4a защищает от истощения после мощного пронейрогенного стимула - т.е. бега - также стволовые клетки и клетки-предшественники старой зубчатой ​​извилины. [46] Фактически, после делеции p16INK4a стволовые клетки зубчатой ​​извилины сильно активируются при беге, в то время как в стволовых клетках зубчатой ​​извилины p16INK4a дикого типа бег не влияет. [46] Таким образом, p16Ink4a играет роль в поддержании стволовых клеток зубчатой ​​извилины после стимуляции, сохраняя резерв их способности к самообновлению во время старения. Поскольку зубчатая извилина играет ключевую роль в формировании пространственной и контекстуальной памяти, p16INK4a участвует в поддержании когнитивных функций во время старения.

Открытие

Исследователи Мануэль Серрано, Грегори Дж. Хэннон и Дэвид Бич обнаружили p16 в 1993 году и правильно охарактеризовали белок как ингибитор циклин-зависимой киназы.

Роль в канцерогенезе

С момента своего открытия р16 приобрел важное значение в области исследований рака. Предполагалось, что этот белок участвует в канцерогенезе, поскольку было обнаружено, что мутация или делеция гена участвует в линиях раковых клеток человека. Обнаружение инактивации р16 при семейной меланоме предоставило дополнительные доказательства. Делеция, мутация, гиперметилирование или сверхэкспрессия p16 теперь связаны с различными видами рака. Можно ли считать мутации в р16 драйверными мутациями, требует дальнейшего изучения. [17]

Взаимодействия

Было показано, что p16 взаимодействует с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000147889 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000044303 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab «Ген Entrez: ингибитор циклин-зависимой киназы CDKN2A 2A (меланома, p16, ингибирует CDK4)» .
  6. ^ Нобори Т., Миура К., Ву DJ, Лоис А., Такабаяши К., Карсон Д.А. (апрель 1994 г.). «Делеции гена ингибитора циклин-зависимой киназы-4 при множественных раковых заболеваниях человека». Природа . 368 (6473): 753–756. Бибкод : 1994Natur.368..753N. дои : 10.1038/368753a0. PMID  8152487. S2CID  13199401.
  7. ^ Стоун С., Цзян П., Даянант П., Тавтигян С.В., Катчер Х., Парри Д. и др. (июль 1995 г.). «Сложная структура и регуляция локуса P16 (MTS1)». Исследования рака . 55 (14): 2988–2994. ПМИД  7606716.
  8. ^ abc Серрано М, Хэннон Г.Дж., Бич Д. (декабрь 1993 г.). «Новый регуляторный мотив в контроле клеточного цикла, вызывающий специфическое ингибирование циклина D/CDK4». Природа . 366 (6456): 704–707. Бибкод : 1993Natur.366..704S. дои : 10.1038/366704a0. PMID  8259215. S2CID  4368128.
  9. ^ Хамош А. «Ингибитор циклин-зависимой киназы 2A; CDKN2A». ОМИМ . Проверено 10 декабря 2013 г.
  10. ^ «Молекулярная биология рака», Oxford University Press, 2005, ISBN 978-0-19-926472-8 , раздел 5.3. 
  11. ^ Руссель MF (сентябрь 1999 г.). «Семейство ингибиторов клеточного цикла INK4 при раке». Онкоген . 18 (38): 5311–5317. дои : 10.1038/sj.onc.1202998 . ПМИД  10498883.
  12. ^ Кришнамурти Дж., Рэмси М.Р., Лигон К.Л., Торрис С., Ко А., Боннер-Вейр С. и др. (сентябрь 2006 г.). «p16INK4a вызывает возрастное снижение регенеративного потенциала островков». Природа . 443 (7110): 453–457. Бибкод : 2006Natur.443..453K. дои : 10.1038/nature05092. PMID  16957737. S2CID  4402013.
  13. ^ abcd Райесс Х, Ван МБ, Шриватсан Э.С. (апрель 2012 г.). «Клеточное старение и ген-супрессор опухолей p16». Международный журнал рака . 130 (8): 1715–1725. doi : 10.1002/ijc.27316. ПМЦ 3288293 . ПМИД  22025288. 
  14. ^ Хара Э., Смит Р., Парри Д., Тахара Х., Стоун С., Питерс Г. (март 1996 г.). «Регуляция экспрессии p16CDKN2 и ее значение для иммортализации и старения клеток». Молекулярная и клеточная биология . 16 (3): 859–867. дои : 10.1128/mcb.16.3.859. ПМК 231066 . ПМИД  8622687. 
  15. ^ Цао Р., Ван Л., Ван Х., Ся Л., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П. и др. (ноябрь 2002 г.). «Роль метилирования лизина 27 гистона H3 в молчании группы Polycomb». Наука . 298 (5595): 1039–1043. Бибкод : 2002Sci...298.1039C. дои : 10.1126/science.1076997. PMID  12351676. S2CID  6265267.
  16. ^ Бракен А.П., Кляйне-Кольбрехер Д., Дитрих Н., Пасини Д., Гарджуло Г., Бикман С. и др. (март 2007 г.). «Белки группы Polycomb связываются по всему локусу INK4A-ARF и диссоциируются в стареющих клетках». Гены и развитие . 21 (5): 525–530. дои : 10.1101/gad.415507. ПМК 1820894 . ПМИД  17344414. 
  17. ^ аб Лиггетт WH, Сидрански Д (март 1998 г.). «Роль гена-супрессора опухоли p16 при раке». Журнал клинической онкологии . 16 (3): 1197–1206. дои : 10.1200/JCO.1998.16.3.1197. ПМИД  9508208.
  18. ^ Рокко JW, Сидрански Д. (март 2001 г.). «p16 (MTS-1/CDKN2/INK4a) при прогрессировании рака». Экспериментальные исследования клеток . 264 (1): 42–55. дои : 10.1006/excr.2000.5149. ПМИД  11237522.
  19. ^ Кальдас С., Хан С.А., да Коста Л.Т., Редстон М.С., Шутте М., Сеймур А.Б. и др. (сентябрь 1994 г.). «Частые соматические мутации и гомозиготные делеции гена p16 (MTS1) при аденокарциноме поджелудочной железы». Природная генетика . 8 (1): 27–32. дои : 10.1038/ng0994-27. PMID  7726912. S2CID  23195660.
  20. ^ Барч Д., Шевлин Д.В., Тунг В.С., Кискер О., Уэллс С.А., Гудфеллоу П.Дж. (ноябрь 1995 г.). «Частые мутации CDKN2 при первичных аденокарциномах поджелудочной железы». Гены, хромосомы и рак . 14 (3): 189–195. дои : 10.1002/gcc.2870140306. PMID  8589035. S2CID  22823227.
  21. ^ Лю Л., Лассам, Нью-Джерси, Слингерленд Дж. М., Бейли Д., Коул Д., Дженкинс Р. и др. (июль 1995 г.). «Мутация зародышевой линии p16INK4A и дисфункция белка в семье с наследственной меланомой». Онкоген . 11 (2): 405–412. ПМИД  7624155.
  22. ^ Хельгадоттир Х, Хойом В, Йонссон Г, Туоминен Р, Ингвар С, Борг А и др. (август 2014 г.). «Высокий риск рака, связанного с табакокурением, в семьях меланомы с положительной мутацией CDKN2A». Журнал медицинской генетики . 51 (8): 545–552. doi : 10.1136/jmedgenet-2014-102320. ПМЦ 4112445 . ПМИД  24935963. 
  23. ^ Игаки Х., Сасаки Х., Киши Т., Сакамото Х., Тачимори Ю., Като Х. и др. (сентябрь 1994 г.). «Очень частая гомозиготная делеция гена p16 в клеточных линиях рака пищевода». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 203 (2): 1090–1095. дои : 10.1006/bbrc.1994.2294. ПМИД  8093026.
  24. ^ Пуиг-Бутиль Х.А., Эскамес М.Дж., Гарсия-Гарсия Ф., Телль-Марти Г., Фабра А., Мартинес-Сантамария Л. и др. (март 2014 г.). «Определение биологического воздействия генов CDKN2A и MC1R как раннего предрасполагающего события при меланоме и немеланомном раке кожи». Онкотаргет . 5 (6): 1439–1451. doi : 10.18632/oncotarget.1444. ПМК 4039222 . ПМИД  24742402. 
  25. ^ Хор Г.Х., Фромминг Г.Р., Зейн Р.Б., Авраам М.Т., Омар Э., Тан С.К. и др. (2013). «Профилирование метилирования ДНК выявило вызванное гиперметилированием промотора молчание p16, DDAH2 и DUSP1 при первичной плоскоклеточной карциноме полости рта». Международный журнал медицинских наук . 10 (12): 1727–1739. дои : 10.7150/ijms.6884. ПМЦ 3805925 . ПМИД  24155659. 
  26. ^ Демокан С., Чуанг А., Суоглу Ю., Улусан М., Ялныз З., Калифано Дж.А. и др. (октябрь 2012 г.). «Метилирование промотора и потеря экспрессии гена p16 (INK4a) при раке головы и шеи». Голова и шея . 34 (10): 1470–1475. дои : 10.1002/изд.21949. PMID  22106032. S2CID  11512476.
  27. ^ Шоу Р.Дж., Лилоглу Т., Роджерс С.Н., Браун Дж.С., Воган Э.Д., Лоу Д. и др. (февраль 2006 г.). «Метилирование промотора P16, RARbeta, E-кадгерина, циклина А1 и цитоглобина при раке полости рта: количественная оценка с использованием пиросеквенирования». Британский журнал рака . 94 (4): 561–568. дои : 10.1038/sj.bjc.6602972. ПМК 2361183 . ПМИД  16449996. 
  28. ^ Шарма Г., Мирза С., Прасад С.П., Шривастава А., Гупта С.Д., Ралхан Р. (апрель 2007 г.). «Гиперметилирование промотора p16INK4A, p14ARF, CyclinD2 и Slit2 в сыворотке и опухолевой ДНК пациентов с раком молочной железы». Естественные науки . 80 (20): 1873–1881. doi :10.1016/j.lfs.2007.02.026. ПМИД  17383681.
  29. ^ Яблоновский З, Решка Е, Громадзиньска Дж, Вонсович В, Сосновски М (июнь 2011 г.). «Гиперметилирование областей генов промотора p16 и DAPK у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря». Архив медицинской науки . 7 (3): 512–516. дои : 10.5114/aoms.2011.23421. ПМЦ 3258754 . ПМИД  22295037. 
  30. ^ Сюй Р, Ван Ф, Ву Л, Ван Дж, Лу С (январь 2013 г.). «Систематический обзор гиперметилирования гена p16 при раке пищевода». Биомаркеры рака . 13 (4): 215–226. дои : 10.3233/CBM-130355. ПМИД  24240582.
  31. ^ Анг К.К., Харрис Дж., Уиллер Р., Вебер Р., Розенталь Д.И., Нгуен-Тан П.Ф. и др. (июль 2010 г.). «Вирус папилломы человека и выживаемость больных раком ротоглотки». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (1): 24–35. doi : 10.1056/NEJMoa0912217. ПМЦ 2943767 . ПМИД  20530316. 
  32. ^ Лидиатт В.М., Патель С.Г., О'Салливан Б., Брандвейн М.С., Ридж Дж.А., Мильяччи Дж.К. и др. (март 2017 г.). «Рак головы и шеи - основные изменения в восьмом издании руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку». КА . 67 (2): 122–137. дои : 10.3322/caac.21389 . ПМИД  28128848.
  33. ^ Механна Х., Таберна М., фон Бухвальд С., Тус С., Брукс Дж., Мена М. и др. (март 2023 г.). «Прогностические последствия несоответствия p16 и ВПЧ при раке ротоглотки (HNCIG-EPIC-OPC): многоцентровый, многонациональный анализ индивидуальных данных пациентов». «Ланцет». Онкология . 24 (3): 239–251. дои : 10.1016/s1470-2045(23)00013-x. hdl : 2445/198366 . PMID  36796393. S2CID  256860640.
  34. ^ «Тестирование на ВПЧ и p16 может дать более точные прогнозы при раке ротоглотки (горла)» . Доказательства НИХР . 2023. doi : 10.3310/nihrevidence_59749. S2CID  261791439.
  35. ^ ab Огехиофор К.К., Холл Дж.С., Мани Н., Дуглас С., Слевин Н.Дж., Гомер Дж. и др. (Ноябрь 2013). «Прогностическое значение биомаркера p16 при плоскоклеточном раке ротоглотки». Клиническая онкология . 25 (11): 630–638. дои : 10.1016/j.clon.2013.07.003. ПМИД  23916365.
  36. ^ Балгкоураниду I, Лилоглу Т, Лианиду ES (февраль 2013 г.). «Эпигенетика рака легких: новые биомаркеры». Биомаркеры в медицине . 7 (1): 49–58. дои : 10.2217/bmm.12.111 . ПМИД  23387484.
  37. ^ Синха П., Торстад В.Т., Нуссенбаум Б., Хоги Б.Х., Адкинс Д.Р., Каллогджери Д. и др. (Январь 2014). «Отдаленные метастазы при p16-положительном плоскоклеточном раке ротоглотки: критический анализ закономерностей и результатов». Оральная онкология . 50 (1): 45–51. doi :10.1016/j.oraloncology.2013.10.007. ПМЦ 3942323 . ПМИД  24211084. 
  38. ^ Хван Х, Цзе С, Родригес С, Платье А, Чург А (май 2014 г.). «Делекция p16 FISH в пролиферациях поверхностного эпителия мезотелия является предиктором лежащей в основе инвазивной мезотелиомы». Американский журнал хирургической патологии . 38 (5): 681–688. дои : 10.1097/PAS.0000000000000176. PMID  24503757. S2CID  28068784.
  39. ^ Дрейер Дж. Х., Хаук Ф., Оливейра-Сильва М., Баррос М. Х., Нидобитек Г. (апрель 2013 г.). «Обнаружение ВПЧ-инфекции при плоскоклеточном раке головы и шеи: практическое предложение». Архив Вирхова . 462 (4): 381–389. дои : 10.1007/s00428-013-1393-5. PMID  23503925. S2CID  7469046.
  40. ^ ab Чиоффи-Лавина М., Чепмен-Фредрикс Дж., Гомес-Фернандес С., Ганжей-Азар П., Манохаран М., Хорда М. (июль 2010 г.). «Экспрессия P16 при плоскоклеточном раке шейки матки и мочевого пузыря». Прикладная иммуногистохимия и молекулярная морфология . 18 (4): 344–347. дои : 10.1097/PAI.0b013e3181d2bbd7. PMID  20571342. S2CID  5065484.
  41. ^ Холл Б.М., Балан В., Глейберман А.С., Стром Э., Краснов П., Виртуозо Л.П. и др. (июль 2016 г.). «Старение мышей связано с накоплением p16(Ink4a)- и β-галактозидазы-положительных макрофагов, которое может быть индуцировано у молодых мышей стареющими клетками». Старение . 8 (7): 1294–1315. дои : 10.18632/aging.100991. ПМЦ 4993332 . ПМИД  27391570. 
  42. ^ Лю Ю, Санофф Х.К., Чо Х., Берд CE, Торрис С., Ибрагим Дж.Г. и др. (август 2009 г.). «Экспрессия p16(INK4a) в Т-клетках периферической крови является биомаркером старения человека». Стареющая клетка . 8 (4): 439–448. дои : 10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x. ПМЦ 2752333 . ПМИД  19485966. 
  43. ^ Эрнандес-Сегура А, де Йонг ТВ, Мелов С, Гурьев В, Камписи Дж, Демария М (сентябрь 2017 г.). «Разоблачение транскрипционной гетерогенности в стареющих клетках». Современная биология . 27 (17): 2652–2660.e4. Бибкод : 2017CBio...27E2652H. дои :10.1016/j.cub.2017.07.033. ПМЦ 5788810 . ПМИД  28844647. 
  44. ^ Бейкер DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B и др. (ноябрь 2011 г.). «Очистка p16Ink4a-положительных стареющих клеток замедляет нарушения, связанные со старением». Природа . 479 (7372): 232–236. Бибкод : 2011Natur.479..232B. дои : 10.1038/nature10600. ПМЦ 3468323 . ПМИД  22048312. 
  45. ^ ab Молофский А.В., Слуцкий С.Г., Джозеф Н.М., Хе С., Пардал Р., Кришнамурти Дж. и др. (сентябрь 2006 г.). «Повышение экспрессии p16INK4a снижает количество предшественников переднего мозга и нейрогенез во время старения». Природа . 443 (7110): 448–452. Бибкод : 2006Natur.443..448M. дои : 10.1038/nature05091. ПМК 2586960 . ПМИД  16957738. 
  46. ^ аб Микели Л., Д'Андреа Г., Чеккарелли М., Ферри А., Скардигли Р., Тироне Ф. (2019). «p16Ink4a предотвращает активацию старых неподвижных стволовых клеток зубчатой ​​извилины физическими упражнениями». Границы клеточной нейронауки . 13:10 . дои : 10.3389/fncel.2019.00010 . ПМК 6374340 . ПМИД  30792628. 
  47. ^ Чжао Л., Сэмюэлс Т., Винклер С., Коргаонкар С., Томпкинс В., Хорн MC и др. (январь 2003 г.). «Циклин G1 обладает ингибирующей рост активностью, связанной с путями супрессора опухолей ARF-Mdm2-p53 и pRb». Молекулярные исследования рака . 1 (3): 195–206. ПМИД  12556559.
  48. ^ аб Ли Дж., Мелвин В.С., Цай М.Д., Мускарелла П. (апрель 2004 г.). «Ядерный белок p34SEI-1 регулирует киназную активность циклинзависимой киназы 4 в зависимости от концентрации». Биохимия . 43 (14): 4394–4399. CiteSeerX 10.1.1.386.140 . дои : 10.1021/bi035601s. ПМИД  15065884. 
  49. ^ ab Сугимото М., Накамура Т., Отани Н., Хэмпсон Л., Хэмпсон И.Н., Симамото А. и др. (ноябрь 1999 г.). «Регуляция активности CDK4 с помощью нового CDK4-связывающего белка, p34 (SEI-1)». Гены и развитие . 13 (22): 3027–3033. дои : 10.1101/gad.13.22.3027. ПМК 317153 . ПМИД  10580009. 
  50. ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология . 3 : 89. дои : 10.1038/msb4100134. ПМЦ 1847948 . ПМИД  17353931. 
  51. ^ ab Фореус Р., Парамио Дж. М., Болл К. Л., Лэйн С., Лейн Д. П. (январь 1996 г.). «Ингибирование фосфорилирования pRb и прогрессирования клеточного цикла с помощью пептида из 20 остатков, полученного из p16CDKN2/INK4A». Современная биология . 6 (1): 84–91. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00425-6 . hdl : 20.500.11820/9e95b5cc-be55-4c50-bfd9-04eb51b3e3f9 . PMID  8805225. S2CID  23024663.
  52. ^ Коулман К.Г., Уотлет Б.С., Моррисси Д., Малхерон Дж., Седман С.А., Бринкли П. и др. (июль 1997 г.). «Идентификация последовательностей CDK4, участвующих в связывании циклина D1 и p16». Журнал биологической химии . 272 (30): 18869–18874. дои : 10.1074/jbc.272.30.18869 . ПМИД  9228064.
  53. ^ Руссо А.А., Тонг Л., Ли ДЖО, Джеффри П.Д., Павлетич Н.П. (сентябрь 1998 г.). «Структурная основа ингибирования циклинзависимой киназы Cdk6 супрессором опухоли p16INK4a». Природа . 395 (6699): 237–243. Бибкод : 1998Natur.395..237R. дои : 10.1038/26155. PMID  9751050. S2CID  204997058.
  54. ^ Калдис П., Оджала П.М., Тонг Л., Мякеля Т.П., Соломон М.Дж. (декабрь 2001 г.). «CAK-независимая активация CDK6 вирусным циклином». Молекулярная биология клетки . 12 (12): 3987–3999. дои : 10.1091/mbc.12.12.3987. ПМК 60770 . ПМИД  11739795. 
  55. ^ аб Иванчук С.М., Мондал С., Рутка Дж.Т. (июнь 2008 г.). «p14ARF взаимодействует с DAXX: влияние на HDM2 и p53». Клеточный цикл . 7 (12): 1836–1850. дои : 10.4161/cc.7.12.6025 . ПМИД  18583933.
  56. ^ ab Ризос Х., Дифенбах Э., Бадвар П., Вудрафф С., Беккер Т.М., Руни Р.Дж. и др. (февраль 2003 г.). «Ассоциация p14ARF с репрессором транскрипции p120E4F усиливает ингибирование клеточного цикла». Журнал биологической химии . 278 (7): 4981–4989. дои : 10.1074/jbc.M210978200 . ПМИД  12446718.
  57. ^ abc Чжан Ю., Вольф Г.В., Бхат К., Джин А., Аллио Т., Беркхарт В.А. и др. (декабрь 2003 г.). «Рибосомальный белок L11 отрицательно регулирует онкопротеин MDM2 и опосредует p53-зависимый путь контрольной точки рибосомального стресса». Молекулярная и клеточная биология . 23 (23): 8902–8912. дои : 10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. ПМК 262682 . ПМИД  14612427. 
  58. ^ Аб Чжан Ю, Сюн Ю, Ярбро WG (март 1998 г.). «ARF способствует деградации MDM2 и стабилизирует p53: делеция локуса ARF-INK4a нарушает пути подавления опухоли как Rb, так и p53». Клетка . 92 (6): 725–734. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . PMID  9529249. S2CID  334187.
  59. ^ Кларк П.А., Льянос С., Питерс Г. (июль 2002 г.). «Множество взаимодействующих доменов способствуют опосредованному p14ARF ингибированию MDM2». Онкоген . 21 (29): 4498–4507. дои : 10.1038/sj.onc.1205558 . ПМИД  12085228.
  60. ^ Померанц Дж., Шрайбер-Агус Н., Льежуа Н.Дж., Сильверман А., Алланд Л., Чин Л. и др. (март 1998 г.). «Продукт гена-супрессора опухоли Ink4a, p19Arf, взаимодействует с MDM2 и нейтрализует ингибирование MDM2 р53». Клетка . 92 (6): 713–723. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . PMID  9529248. S2CID  17190271.
  61. ^ Виво М, Калоджеро Р.А., Сансоне Ф, Калабро В, Паризи Т, Боррелли Л и др. (апрель 2001 г.). «Супрессор опухолей человека arf взаимодействует со спинофилином / нейрабином II, белком, связывающим белок-фосфатазу типа 1». Журнал биологической химии . 276 (17): 14161–14169. дои : 10.1074/jbc.M006845200 . ПМИД  11278317.

Внешние ссылки