stringtranslate.com

стр53

p53 , также известный как белок опухоли P53 , клеточный опухолевый антиген p53 ( название UniProt ) или белок, связанный с трансформацией 53 (TRP53), является регуляторным белком, который часто мутирует при раке человека. Белки p53 (первоначально считавшиеся и часто упоминавшиеся как единый белок) играют решающую роль в позвоночных , где они предотвращают образование рака . [5] Таким образом, p53 был описан как «хранитель генома » из-за его роли в сохранении стабильности путем предотвращения мутации генома. [6] Следовательно, TP53 [примечание 1] классифицируется как ген-супрессор опухолей . [7] [8] [9] [10] [11]

Ген TP53 является наиболее часто мутирующим геном (>50%) при раке человека, что указывает на то, что ген TP53 играет решающую роль в предотвращении образования рака. [5] Ген TP53 кодирует белки, которые связываются с ДНК и регулируют экспрессию генов для предотвращения мутаций генома. [12] В дополнение к полноразмерному белку, ген человека TP53 кодирует по крайней мере 12 изоформ белка . [13]

Ген

У людей ген TP53 расположен на коротком плече хромосомы 17 (17p13.1). [7] [8] [9] [10] Ген охватывает 20 кб , с некодирующим экзоном 1 и очень длинным первым интроном в 10 кб, перекрывающим ген Hp53int1 . Кодирующая последовательность содержит пять областей, показывающих высокую степень консервативности у позвоночных, в основном в экзонах 2, 5, 6, 7 и 8, но последовательности, обнаруженные у беспозвоночных, показывают лишь отдаленное сходство с TP53 млекопитающих. [14] Ортологи TP53 [15] были идентифицированы у большинства млекопитающих , для которых доступны полные данные о геноме.

ЧеловекТР53ген

У людей распространенный полиморфизм включает замену аргинина на пролин в кодоне 72 экзона 4. Во многих исследованиях изучалась генетическая связь между этой вариацией и восприимчивостью к раку; однако результаты были спорными. Например, метаанализ 2009 года не смог показать связь для рака шейки матки. [16] Исследование 2011 года показало, что мутация пролина TP53 действительно оказала сильное влияние на риск рака поджелудочной железы среди мужчин. [17] Исследование арабских женщин показало, что гомозиготность пролина в кодоне TP53 72 связана с пониженным риском рака молочной железы. [18] Одно исследование показало, что полиморфизмы кодона 72 TP53 , MDM2 SNP309 и A2164G могут быть в совокупности связаны с восприимчивостью к неорофарингеальному раку и что MDM2 SNP309 в сочетании с кодоном 72 TP53 может ускорить развитие неорофарингеального рака у женщин. [19] Исследование 2011 года показало, что полиморфизм кодона 72 TP53 связан с повышенным риском рака легких. [20]

Метаанализы 2011 года не обнаружили значимых связей между полиморфизмами кодона 72 TP53 и риском колоректального рака [21] и риском рака эндометрия. [22] Исследование бразильской группы новорожденных, проведенное в 2011 году, обнаружило связь между немутантным аргинином TP53 и лицами без семейного анамнеза рака. [23] Другое исследование 2011 года показало, что гомозиготный генотип p53 (Pro/Pro) был связан со значительно повышенным риском почечно-клеточной карциномы. [24]

Функция

Повреждение ДНК и восстановление

p53 играет роль в регуляции или прохождении клеточного цикла, апоптоза и стабильности генома посредством нескольких механизмов:

p53 путь : В нормальной клетке p53 инактивируется своим отрицательным регулятором mdm2. При повреждении ДНК или других стрессах различные пути приведут к диссоциации комплекса p53 и mdm2. После активации p53 вызовет остановку клеточного цикла, что позволит либо восстановиться и выжить клетке, либо апоптозу, чтобы отбросить поврежденную клетку. Как p53 делает этот выбор, в настоящее время неизвестно.

WAF1/CIP1 кодирует p21 и сотни других нижестоящих генов. p21 (WAF1) связывается с комплексами G1 - S / CDK ( CDK4 / CDK6 , CDK2 и CDK1 ) (молекулами, важными для перехода G1/S в клеточном цикле), ингибируя их активность.

Когда p21(WAF1) образует комплекс с CDK2, клетка не может перейти на следующую стадию деления клетки. Мутантный p53 больше не будет эффективно связывать ДНК, и, как следствие, белок p21 не будет доступен для действия в качестве «стоп-сигнала» для деления клетки. [26] Исследования эмбриональных стволовых клеток человека (hESC) обычно описывают нефункциональную ось p53-p21 пути контрольной точки G1/S с последующей значимостью для регуляции клеточного цикла и ответа на повреждение ДНК (DDR). Важно, что мРНК p21 явно присутствует и активируется после DDR в hESC, но белок p21 не обнаруживается. В этом типе клеток p53 активирует многочисленные микроРНК (такие как miR-302a, miR-302b, miR-302c и miR-302d), которые напрямую ингибируют экспрессию p21 в hESC.

Белок p21 напрямую связывается с комплексами циклин-CDK, которые продвигают клеточный цикл вперед, и подавляет их киназную активность, тем самым вызывая остановку клеточного цикла, чтобы позволить произойти восстановлению. p21 также может опосредовать остановку роста, связанную с дифференциацией, и более постоянную остановку роста, связанную с клеточным старением. Ген p21 содержит несколько элементов ответа p53, которые опосредуют прямое связывание белка p53, что приводит к транскрипционной активации гена, кодирующего белок p21.

Пути p53 и RB1 связаны через p14ARF, что повышает вероятность того, что эти пути могут регулировать друг друга. [27]

Экспрессия p53 может стимулироваться ультрафиолетовым светом, который также вызывает повреждение ДНК. В этом случае p53 может инициировать события, приводящие к загару . [28] [29]

Стволовые клетки

Уровни p53 играют важную роль в поддержании стволовых клеток на протяжении всего развития и остальной жизни человека.

В эмбриональных стволовых клетках человека (hESC) p53 поддерживается на низком неактивном уровне. [30] Это происходит потому, что активация p53 приводит к быстрой дифференциации hESC. [31] Исследования показали, что нокаутирование p53 задерживает дифференциацию, а добавление p53 вызывает спонтанную дифференциацию, показывая, как p53 способствует дифференциации hESC и играет ключевую роль в клеточном цикле в качестве регулятора дифференциации. Когда p53 стабилизируется и активируется в hESC, он увеличивает p21, чтобы установить более длинный G1. Это обычно приводит к отмене входа в S-фазу, что останавливает клеточный цикл в G1, что приводит к дифференциации. Однако недавно работа с эмбриональными стволовыми клетками мышей показала, что экспрессия P53 не обязательно приводит к дифференциации. [32] p53 также активирует miR-34a и miR-145 , которые затем подавляют факторы плюрипотентности hESC, еще больше стимулируя дифференциацию. [30]

В стволовых клетках взрослых регуляция p53 важна для поддержания стволовости в нишах стволовых клеток взрослых . Механические сигналы, такие как гипоксия, влияют на уровни p53 в этих клетках ниши через факторы, индуцируемые гипоксией , HIF-1α и HIF-2α. В то время как HIF-1α стабилизирует p53, HIF-2α подавляет его. [33] Подавление p53 играет важную роль в фенотипе раковых стволовых клеток, индуцированных плюрипотентных стволовых клетках и других ролях и поведении стволовых клеток, таких как образование бластемы. Было показано, что клетки со сниженным уровнем p53 перепрограммируются в стволовые клетки с гораздо большей эффективностью, чем нормальные клетки. [34] [35] В работах предполагается, что отсутствие остановки клеточного цикла и апоптоза дает большему количеству клеток шанс перепрограммироваться. Было также показано, что сниженный уровень p53 является решающим аспектом образования бластемы в ногах саламандр. [36] Регуляция p53 очень важна, выступая в качестве барьера между стволовыми клетками и дифференцированным состоянием стволовых клеток, а также барьера между функциональными и раковыми стволовыми клетками. [37]

Другой

Обзор молекулярного механизма действия p53 на ангиогенез [38]

Помимо клеточных и молекулярных эффектов, описанных выше, p53 обладает противораковым эффектом на уровне тканей, который работает путем ингибирования ангиогенеза . [38] По мере роста опухолей им необходимо привлекать новые кровеносные сосуды для их снабжения, и p53 ингибирует это посредством (i) вмешательства в регуляторы опухолевой гипоксии , которые также влияют на ангиогенез, такие как HIF1 и HIF2, (ii) ингибирования продукции факторов, способствующих ангиогенезу, и (iii) прямого увеличения продукции ингибиторов ангиогенеза, таких как аррестен . [39] [40]

Было показано, что p53, регулируя фактор ингибирования лейкемии, облегчает имплантацию у мышей и, возможно, у человека. [41]

Иммунный ответ на инфекцию также включает p53 и NF-κB . Контроль контрольных точек клеточного цикла и апоптоза p53 подавляется некоторыми инфекциями, такими как бактерии Mycoplasma , [42] , повышая риск онкогенной инфекции .

Регулирование

p53 действует как сенсор клеточного стресса. Обычно он поддерживается на низком уровне, будучи постоянно отмеченным для деградации белком убиквитинлигазы E3 MDM2 . [43] p53 активируется в ответ на множество стрессоров, включая повреждение ДНК (вызванное либо УФ-излучением , либо ИК-излучением , либо химическими агентами, такими как перекись водорода), окислительный стресс , [44] осмотический шок , истощение рибонуклеотидов, вирусные инфекции легких [45] и нерегулируемую экспрессию онкогенов. Эта активация отмечена двумя основными событиями. Во-первых, период полураспада белка p53 резко увеличивается, что приводит к быстрому накоплению p53 в стрессовых клетках. Во-вторых, конформационное изменение заставляет p53 активироваться как регулятор транскрипции в этих клетках. Критическое событие, приводящее к активации p53, — фосфорилирование его N-концевого домена. N-концевой домен активации транскрипции содержит большое количество участков фосфорилирования и может рассматриваться как основная мишень для протеинкиназ, передающих сигналы стресса.

Протеинкиназы , которые, как известно, нацелены на этот домен транскрипционной активации p53, можно грубо разделить на две группы. Первая группа протеинкиназ принадлежит к семейству MAPK (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), которое, как известно, реагирует на несколько типов стресса, таких как повреждение мембраны, окислительный стресс, осмотический шок, тепловой шок и т. д. Вторая группа протеинкиназ ( ATR , ATM , CHK1 и CHK2 , DNA-PK , CAK, TP53RK ) участвует в контрольной точке целостности генома, молекулярном каскаде, который обнаруживает и реагирует на несколько форм повреждения ДНК, вызванных генотоксическим стрессом. Онкогены также стимулируют активацию p53, опосредованную белком p14ARF .

В нестрессовых клетках уровень p53 поддерживается на низком уровне за счет непрерывной деградации p53. Белок, называемый Mdm2 (также называемый HDM2 у людей), связывается с p53, предотвращая его действие и транспортируя его из ядра в цитозоль . Mdm2 также действует как убиквитинлигаза и ковалентно присоединяет убиквитин к p53 и таким образом помечает p53 для деградации протеасомой . Однако убиквитинирование p53 обратимо. При активации p53 Mdm2 также активируется, создавая петлю обратной связи . Уровни p53 могут показывать колебания (или повторяющиеся импульсы) в ответ на определенные стрессы, и эти импульсы могут быть важны для определения того, переживут ли клетки стресс или умрут. [46]

MI-63 связывается с MDM2, реактивируя p53 в ситуациях, когда функция p53 была подавлена. [47]

Специфическая для убиквитина протеаза, USP7 (или HAUSP ), может отщеплять убиквитин от p53, тем самым защищая его от протеасомозависимой деградации через путь убиквитинлигазы . Это один из способов, с помощью которого p53 стабилизируется в ответ на онкогенные воздействия. Также было показано, что USP42 деубиквитинирует p53 и может быть необходим для способности p53 реагировать на стресс. [48]

Недавние исследования показали, что HAUSP в основном локализован в ядре, хотя часть его может быть обнаружена в цитоплазме и митохондриях. Сверхэкспрессия HAUSP приводит к стабилизации p53. Однако истощение HAUSP не приводит к снижению уровня p53, а скорее увеличивает уровень p53 из-за того, что HAUSP связывает и деубиквитинирует Mdm2. Было показано, что HAUSP является лучшим партнером по связыванию с Mdm2, чем p53 в нестрессовых клетках.

Однако было показано, что USP10 находится в цитоплазме нестрессовых клеток и деубиквитинирует цитоплазматический p53, обращая вспять убиквитинирование Mdm2. После повреждения ДНК USP10 перемещается в ядро ​​и способствует стабильности p53. Также USP10 не взаимодействует с Mdm2. [49]

Фосфорилирование N-конца p53 вышеупомянутыми протеинкиназами нарушает связывание Mdm2. Другие белки, такие как Pin1, затем привлекаются к p53 и вызывают конформационное изменение в p53, что еще больше препятствует связыванию Mdm2. Фосфорилирование также позволяет связывать транскрипционные коактиваторы, такие как p300 и PCAF , которые затем ацетилируют C- конец p53, обнажая домен связывания ДНК p53, позволяя ему активировать или подавлять определенные гены. Ферменты деацетилазы, такие как Sirt1 и Sirt7 , могут деацетилировать p53, что приводит к ингибированию апоптоза. [50] Некоторые онкогены также могут стимулировать транскрипцию белков, которые связываются с MDM2 и ингибируют его активность.

Эпигенетические метки, такие как метилирование гистонов, также могут регулировать p53, например, p53 напрямую взаимодействует с репрессивным кофактором Trim24, который связывает гистоны в областях генома, которые эпигенетически репрессированы. [51] Trim24 не позволяет p53 активировать свои мишени, но только в этих областях, фактически предоставляя p53 возможность «считывать» профиль гистонов в ключевых целевых генах и действовать специфичным для гена образом.

Роль в заболевании

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе
Микрофотография , показывающая клетки с аномальной экспрессией p53 (коричневые) в опухоли мозга. Иммуноокрашивание p53 .

Если ген TP53 поврежден, подавление опухоли серьезно нарушено. Люди, которые наследуют только одну функциональную копию гена TP53 , скорее всего, будут развивать опухоли в раннем взрослом возрасте, расстройство, известное как синдром Ли-Фраумени .

Ген TP53 также может быть изменен мутагенами ( химическими веществами , радиацией или вирусами ), что увеличивает вероятность неконтролируемого деления клеток. Более 50 процентов опухолей человека содержат мутацию или делецию гена TP53 . [52] Потеря p53 создает геномную нестабильность, которая чаще всего приводит к анеуплоидному фенотипу. [53]

Увеличение количества p53 может показаться решением для лечения опухолей или предотвращения их распространения. Однако это не является пригодным для использования методом лечения, поскольку может вызвать преждевременное старение. [54] Восстановление эндогенной нормальной функции p53 имеет некоторые перспективы. Исследования показали, что это восстановление может привести к регрессии определенных раковых клеток без повреждения других клеток в процессе. Способы, которыми происходит регрессия опухоли, зависят в основном от типа опухоли. Например, восстановление эндогенной функции p53 в лимфомах может вызвать апоптоз , в то время как рост клеток может быть снижен до нормального уровня. Таким образом, фармакологическая реактивация p53 представляет собой жизнеспособный вариант лечения рака. [55] [56] Первая коммерческая генная терапия, Gendicine , была одобрена в Китае в 2003 году для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи . Она доставляет функциональную копию гена p53 с использованием сконструированного аденовируса . [57]

Некоторые патогены также могут влиять на белок p53, который экспрессирует ген TP53 . Одним из таких примеров является вирус папилломы человека (ВПЧ), кодирующий белок E6, который связывается с белком p53 и инактивирует его. Этот механизм в синергии с инактивацией регулятора клеточного цикла pRb белком ВПЧ E7 позволяет клеткам повторно делиться, что клинически проявляется в виде бородавок . Некоторые типы ВПЧ, в частности типы 16 и 18, также могут приводить к прогрессированию доброкачественной бородавки до дисплазии шейки матки низкой или высокой степени , которые являются обратимыми формами предраковых поражений. Постоянное инфицирование шейки матки в течение многих лет может вызвать необратимые изменения, приводящие к карциноме in situ и в конечном итоге к инвазивному раку шейки матки. Это является результатом воздействия генов ВПЧ, особенно тех, которые кодируют E6 и E7, два вирусных онкопротеина, которые преимущественно сохраняются и экспрессируются при раке шейки матки путем интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. [58]

Белок p53 непрерывно вырабатывается и деградирует в клетках здоровых людей, что приводит к затухающей осцилляции (см. стохастическую модель этого процесса в [59] ). Деградация белка p53 связана со связыванием MDM2. В отрицательной обратной связи MDM2 сам по себе индуцируется белком p53. Мутантные белки p53 часто не индуцируют MDM2, заставляя p53 накапливаться на очень высоких уровнях. Более того, сам мутантный белок p53 может ингибировать нормальные уровни белка p53. В некоторых случаях было показано, что единичные миссенс-мутации в p53 нарушают стабильность и функцию p53. [60]

Иммуногистохимия p53 может помочь отличить папиллярную уротелиальную опухоль с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP) от уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности. Повышенная экспрессия наблюдается в 75% уротелиальных карцином низкой степени злокачественности и только в 10% PUNLMP. [62] [63]

Показано, что подавление p53 в клетках рака молочной железы человека приводит к повышению экспрессии гена рецептора хемокина CXCR5 и активации миграции клеток в ответ на хемокин CXCL13 . [64]

В одном исследовании было обнаружено, что белки p53 и Myc являются ключевыми для выживания клеток хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Воздействие лекарств на белки p53 и Myc дало положительные результаты на мышах с ХМЛ. [65] [66]

Экспериментальный анализ мутаций p53

Большинство мутаций p53 обнаруживаются с помощью секвенирования ДНК. Однако известно, что отдельные миссенс-мутации могут иметь широкий спектр функциональных эффектов от довольно легких до очень тяжелых. [60]

Широкий спектр фенотипов рака из-за мутаций в гене TP53 также подтверждается тем фактом, что различные изоформы белков p53 имеют различные клеточные механизмы профилактики рака. Мутации в TP53 могут приводить к появлению различных изоформ, предотвращая их общую функциональность в различных клеточных механизмах и тем самым расширяя фенотип рака от легкого до тяжелого. Недавние исследования показывают, что изоформы p53 по-разному экспрессируются в различных тканях человека, а мутации потери или приобретения функции в пределах изоформ могут вызывать тканеспецифический рак или обеспечивать потенциал стволовых клеток рака в различных тканях. [11] [67] [68] [69] Мутация TP53 также поражает энергетический метаболизм и увеличивает гликолиз в клетках рака молочной железы. [70]

Динамика белков p53, наряду с его антагонистом Mdm2 , указывает на то, что уровни p53, в единицах концентрации, колеблются как функция времени. Это « затухшее » колебание как клинически задокументировано [71] , так и математически смоделировано . [72] [73] Математические модели также указывают на то, что концентрация p53 колеблется гораздо быстрее, как только в систему вводятся тератогены, такие как двухцепочечные разрывы (DSB) или УФ-излучение . Это поддерживает и моделирует текущее понимание динамики p53, где повреждение ДНК вызывает активацию p53 (см. регуляцию p53 для получения дополнительной информации). Текущие модели также могут быть полезны для моделирования мутаций в изоформах p53 и их влияния на колебание p53, тем самым способствуя открытию фармакологических препаратов de novo для специфичных для тканей .

Открытие

p53 был идентифицирован в 1979 году Лайонелом Кроуфордом , Дэвидом П. Лейном , Арнольдом Левином и Ллойдом Олдом , работавшими в Имперском фонде исследований рака (Великобритания), Принстонском университете / UMDNJ (Институт рака Нью-Джерси) и Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга соответственно. Ранее предполагалось, что он существует как цель вируса SV40 , штамма, вызывающего развитие опухолей. Название p53 было дано в 1979 году, описывая кажущуюся молекулярную массу .

Ген TP53 мыши был впервые клонирован Петром Чумаковым из Академии наук СССР в 1982 году [74] и независимо в 1983 году Моше Ореном в сотрудничестве с Дэвидом Гиволом ( Институт науки Вейцмана ). [75] [76] Ген человека TP53 был клонирован в 1984 году [7] , а полноразмерный клон — в 1985 году [77].

Первоначально предполагалось, что это онкоген из-за использования мутировавшей кДНК после очистки мРНК опухолевых клеток . Его роль как гена-супрессора опухолей была раскрыта в 1989 году Бертом Фогельштейном в Медицинской школе Джона Хопкинса и Арнольдом Левином в Принстонском университете. [78] [79] p53 был впоследствии идентифицирован как фактор транскрипции Гильерминой Лозано, работающей в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона . [80]

Уоррен Мальцман из Института Ваксмана Ратгерского университета впервые продемонстрировал, что TP53 реагирует на повреждение ДНК в форме ультрафиолетового излучения. [81] В серии публикаций 1991–92 годов Майкл Кастан из Университета Джонса Хопкинса сообщил, что TP53 является важнейшей частью пути передачи сигнала, который помогает клеткам реагировать на повреждение ДНК. [82]

В 1993 году p53 был признан молекулой года по версии журнала Science . [83]

Структура

Схема известных доменов белка p53 (NLS = сигнал ядерной локализации)
Кристаллическая структура четырех доменов связывания ДНК p53 (обнаруженная в биоактивном гомотетрамере)

p53 имеет семь доменов :

  1. кислый домен активации транскрипции N-конца (TAD), также известный как домен активации 1 (AD1), который активирует факторы транскрипции . N-конец содержит два дополнительных домена активации транскрипции, с основным в остатках 1–42 и второстепенным в остатках 55–75, которые в частности участвуют в регуляции нескольких проапоптотических генов. [84]
  2. домен активации 2 (AD2), важный для апоптотической активности: остатки 43–63.
  3. Богатый пролином домен, важный для апоптотической активности p53 путем ядерного экспорта через MAPK : остатки 64–92.
  4. Центральный ДНК -связывающий ядерный домен ( DBD ). Содержит один атом цинка и несколько аминокислот аргинина : остатки 102–292. Этот регион отвечает за связывание корепрессора p53 LMO3 . [85]
  5. Домен сигнализации ядерной локализации (NLS), остатки 316–325.
  6. Домен гомоолигомеризации (OD): остатки 307–355. Тетрамеризация необходима для активности p53 in vivo .
  7. C-конец участвует в подавлении связывания ДНК центрального домена: остатки 356–393. [86]

Мутации, которые деактивируют p53 при раке, обычно происходят в DBD. Большинство этих мутаций разрушают способность белка связываться с его целевыми последовательностями ДНК и, таким образом, предотвращают транскрипционную активацию этих генов. Таким образом, мутации в DBD являются рецессивными мутациями потери функции . Молекулы p53 с мутациями в OD димеризуются с p53 дикого типа и не дают им активировать транскрипцию. Таким образом, мутации OD оказывают доминирующее негативное влияние на функцию p53.

Дикий тип p53 представляет собой лабильный белок , состоящий из складчатых и неструктурированных областей , которые функционируют синергически. [87]

Анализ SDS-PAGE показывает, что p53 является белком массой 53 килодальтона (кДа). Однако фактическая масса полноразмерного белка p53 (p53α), рассчитанная на основе суммы масс аминокислотных остатков, составляет всего 43,7 кДа. Эта разница обусловлена ​​большим количеством остатков пролина в белке, которые замедляют его миграцию на SDS-PAGE, из-за чего он кажется тяжелее, чем есть на самом деле. [88]

Изоформы

Как и 95% человеческих генов, TP53 кодирует более одного белка. Все эти белки p53 называются изоформами p53 . [5] Эти белки имеют размер от 3,5 до 43,7 кДа. Несколько изоформ были обнаружены в 2005 году, и на сегодняшний день идентифицировано 12 изоформ человеческого p53 (p53α, p53β, p53γ, ∆40p53α, ∆40p53β, ∆40p53γ, ∆133p53α, ∆133p53β, ∆133p53γ, ∆160p53α, ∆160p53β, ∆160p53γ). Более того, изоформы p53 экспрессируются тканезависимым образом, а p53α никогда не экспрессируется в одиночку. [11]

Полноразмерные изоформные белки p53 можно подразделить на различные белковые домены . Начиная с N-конца , сначала идут аминоконцевые домены активации транскрипции (TAD 1, TAD 2), которые необходимы для индукции подмножества целевых генов p53. За этим доменом следует богатый пролином домен (PXXP), в котором повторяется мотив PXXP (P — пролин, а X может быть любой аминокислотой). Он требуется среди прочего для опосредованного p53 апоптоза . [89] У некоторых изоформ отсутствует богатый пролином домен, например, Δ133p53β,γ и Δ160p53α,β,γ; следовательно, некоторые изоформы p53 не опосредуют апоптоз, что подчеркивает диверсифицирующую роль гена TP53 . [67] Затем следует домен связывания ДНК (DBD), который позволяет белкам последовательно связываться специфически. Домен C-конца завершает белок. Он включает сигнал ядерной локализации (NLS), сигнал ядерного экспорта (NES) и домен олигомеризации (OD). NLS и NES отвечают за субклеточную регуляцию p53. Через OD p53 может образовывать тетрамер, а затем связываться с ДНК. Среди изоформ некоторые домены могут отсутствовать, но все они разделяют большую часть высококонсервативного домена связывания ДНК.

Изоформы образуются разными механизмами. Бета- и гамма-изоформы образуются путем множественного сплайсинга интрона 9, что приводит к другому С-концу. Кроме того, использование внутреннего промотора в интроне 4 приводит к изоформам ∆133 и ∆160, в которых отсутствует домен TAD и часть DBD. Более того, альтернативное начало трансляции в кодоне 40 или 160 несет изоформы ∆40p53 и ∆160p53. [11]

В связи с изоформной природой белков p53 существует несколько источников доказательств, показывающих, что мутации в гене TP53 , приводящие к появлению мутировавших изоформ, являются возбудителями различных фенотипов рака, от легких до тяжелых, из-за единичной мутации в гене TP53 (более подробную информацию см. в разделе Экспериментальный анализ мутаций p53).

Взаимодействия

Было показано, что p53 взаимодействует с:

Смотрите также

Примечания

  1. ^ курсив используется для обозначения названия гена TP53 и для отличия его от кодируемого им белка

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000141510 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000059552 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Surget S, Khoury MP, Bourdon JC (декабрь 2013 г.). «Раскрытие роли вариантов сплайсинга p53 в злокачественных новообразованиях у человека: клиническая перспектива». OncoTargets and Therapy . 7 : 57–68. doi : 10.2147/OTT.S53876 . PMC 3872270 . PMID  24379683. 
  6. ^ Toufektchan E, Toledo F (май 2018 г.). «Пересмотр «Хранителя генома»: p53 подавляет гены, необходимые для поддержания теломер, восстановления ДНК и структуры центромеры». Раковые заболевания . 10 (5): 135. doi : 10.3390/cancers10050135 . PMC 5977108. PMID  29734785. 
  7. ^ abc Matlashewski G, Lamb P, Pim D и др. (декабрь 1984 г.). «Выделение и характеристика клона человеческой кДНК p53: экспрессия гена человеческой p53». The EMBO Journal . 3 (13): 3257–62. doi :10.1002/j.1460-2075.1984.tb02287.x. PMC 557846 . PMID  6396087. 
  8. ^ ab Isobe M, Emanuel BS, Givol D, et al. (1986). "Локализация гена человеческого опухолевого антигена p53 в полосе 17p13". Nature . 320 (6057): 84–5. Bibcode :1986Natur.320...84I. doi :10.1038/320084a0. PMID  3456488. S2CID  4310476.
  9. ^ ab Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, et al. (июнь 1991 г.). «Идентификация p53 как специфичного для последовательности ДНК-связывающего белка». Science . 252 (5013): 1708–11. Bibcode :1991Sci...252.1708K. doi :10.1126/science.2047879. PMID  2047879. S2CID  19647885.
  10. ^ ab McBride OW, Merry D, Givol D (январь 1986). «Ген клеточного опухолевого антигена человека p53 расположен на коротком плече хромосомы 17 (17p13)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (1): 130–4. Bibcode : 1986PNAS...83..130M. doi : 10.1073 /pnas.83.1.130 . PMC 322805. PMID  3001719. 
  11. ^ abcd Бурдон Дж. К., Фернандес К., Мюррей-Змиевский Ф. и др. (сентябрь 2005 г.). «изоформы p53 могут регулировать транскрипционную активность p53». Гены и развитие . 19 (18): 2122–37. doi :10.1101/gad.1339905. PMC 1221884. PMID  16131611 . 
  12. ^ Levine AJ, Lane DP, ред. (2010). Семейство p53 . Перспективы Cold Spring Harbor в биологии. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-830-0.
  13. ^ Khoury MP, Bourdon JC (апрель 2011 г.). «Изоформы p53: внутриклеточный микропроцессор?». Гены рака . 2 (4): 453–65. doi :10.1177/1947601911408893. PMC 3135639. PMID  21779513 . 
  14. ^ May P, May E (декабрь 1999). «Двадцать лет исследований p53: структурные и функциональные аспекты белка p53». Онкоген . 18 (53): 7621–36. doi : 10.1038/sj.onc.1203285 . PMID  10618702.
  15. ^ "OrthoMaM phylogenetic marker: TP53 coding sequence". Архивировано из оригинала 2018-03-17 . Получено 2009-12-02 .
  16. ^ Klug SJ, Ressing M, Koenig J, et al. (август 2009 г.). «Полиморфизм кодона 72 TP53 и рак шейки матки: объединенный анализ индивидуальных данных из 49 исследований». The Lancet. Онкология . 10 (8): 772–84. doi :10.1016/S1470-2045(09)70187-1. PMID  19625214.
  17. ^ Sonoyama T, Sakai A, Mita Y и др. (2011). «Полиморфизм кодона 72 гена TP53 связан с риском рака поджелудочной железы у мужчин, курильщиков и пьющих». Molecular Medicine Reports . 4 (3): 489–95. doi : 10.3892/mmr.2011.449 . PMID  21468597.
  18. ^ Alawadi S, Ghabreau L, Alsaleh M и др. (сентябрь 2011 г.). «Полиморфизмы гена P53 и риск рака груди у арабских женщин». Medical Oncology . 28 (3): 709–15. doi :10.1007/s12032-010-9505-4. PMID  20443084. S2CID  207372095.
  19. ^ Yu H, Huang YJ, Liu Z и др. (сентябрь 2011 г.). «Влияние полиморфизмов промотора MDM2 и полиморфизма кодона 72 p53 на риск и возраст начала плоскоклеточного рака головы и шеи». Молекулярный канцерогенез . 50 (9): 697–706. doi :10.1002/mc.20806. PMC 3142329. PMID  21656578 . 
  20. ^ Piao JM, Kim HN, Song HR и др. (сентябрь 2011 г.). «полиморфизм кодона 72 p53 и риск рака легких у корейской популяции». Рак легких . 73 (3): 264–7. doi :10.1016/j.lungcan.2010.12.017. PMID  21316118.
  21. ^ Wang JJ, Zheng Y, Sun L и др. (ноябрь 2011 г.). «Полиморфизм кодона 72 TP53 и восприимчивость к колоректальному раку: метаанализ». Molecular Biology Reports . 38 (8): 4847–53. doi :10.1007/s11033-010-0619-8. PMID  21140221. S2CID  11730631.
  22. ^ Jiang DK, Yao L, Ren WH и др. (декабрь 2011 г.). «Полиморфизм TP53 Arg72Pro и риск рака эндометрия: метаанализ». Medical Oncology . 28 (4): 1129–35. doi :10.1007/s12032-010-9597-x. PMID  20552298. S2CID  32990396.
  23. ^ Thurow HS, Haack R, Hartwig FP и др. (декабрь 2011 г.). «Полиморфизм гена TP53: значение для рака, этнической принадлежности и веса при рождении в бразильской когорте». Journal of Biosciences . 36 (5): 823–31. doi :10.1007/s12038-011-9147-5. PMID  22116280. S2CID  23027087.
  24. ^ Huang CY, Su CT, Chu JS и др. (декабрь 2011 г.). «Полиморфизмы кодона 72 P53 и SNP309 MDM2 и риск почечноклеточной карциномы в зоне низкого воздействия мышьяка». Токсикология и прикладная фармакология . 257 (3): 349–55. Bibcode : 2011ToxAP.257..349H. doi : 10.1016/j.taap.2011.09.018. PMID  21982800.
  25. ^ Гилберт СФ. Биология развития, 10-е изд . Сандерленд, Массачусетс, США: Sinauer Associates, Inc. Publishers. стр. 588.
  26. ^ Национальный центр биотехнологической информации (1998). "Кожа и соединительная ткань". Гены и болезни . Национальные институты здравоохранения США . Получено 28.05.2008 .
  27. ^ Bates S, Phillips AC, Clark PA, et al. (сентябрь 1998 г.). "p14ARF связывает супрессоры опухолей RB и p53". Nature . 395 (6698): 124–5. Bibcode :1998Natur.395..124B. doi :10.1038/25867. PMID  9744267. S2CID  4355786.
  28. ^ "Хранитель генома начинает загорать". New Scientist . 17 марта 2007 г. Получено 29.03.2007 .
  29. ^ Cui R, Widlund HR, Feige E и др. (март 2007 г.). «Центральная роль p53 в реакции загара и патологической гиперпигментации». Cell . 128 (5): 853–64. doi : 10.1016/j.cell.2006.12.045 . PMID  17350573.
  30. ^ ab Jain AK, Allton K, Iacovino M и др. (2012). "p53 регулирует клеточный цикл и микроРНК, способствуя дифференциации эмбриональных стволовых клеток человека". PLOS Biology . 10 (2): e1001268. doi : 10.1371/journal.pbio.1001268 . PMC 3289600. PMID  22389628 . 
  31. ^ Maimets T, Neganova I, Armstrong L, et al. (сентябрь 2008 г.). «Активация p53 нутлином приводит к быстрой дифференциации эмбриональных стволовых клеток человека». Oncogene . 27 (40): 5277–87. doi : 10.1038/onc.2008.166 . PMID  18521083.
  32. ^ ter Huurne M, Peng T, Yi G и др. (февраль 2020 г.). «Критическая роль P53 в регуляции клеточного цикла эмбриональных стволовых клеток основного состояния». Stem Cell Reports . 14 (2): 175–183. doi : 10.1016/j.stemcr.2020.01.001 . PMC 7013234. PMID 32004494  . 
  33. ^ Das B, Bayat-Mokhtari R, Tsui M и др. (август 2012 г.). «HIF-2α подавляет p53, повышая стволовость и регенеративный потенциал эмбриональных стволовых клеток человека». Stem Cells . 30 (8): 1685–95. doi :10.1002/stem.1142. PMC 3584519 . PMID  22689594. 
  34. ^ Lake BB, Fink J, Klemetsaune L и др. (май 2012 г.). «Контекстно-зависимое усиление репрограммирования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток путем подавления Puma». Stem Cells . 30 (5): 888–97. doi :10.1002/stem.1054. PMC 3531606 . PMID  22311782. 
  35. ^ Марион Р. М., Страти К., Ли Х. и др. (август 2009 г.). «Реакция на повреждение ДНК, опосредованная p53, ограничивает перепрограммирование для обеспечения геномной целостности iPS-клеток». Nature . 460 (7259): 1149–53. Bibcode :2009Natur.460.1149M. doi :10.1038/nature08287. PMC 3624089 . PMID  19668189. 
  36. ^ Yun MH, Gates PB, Brockes JP (октябрь 2013 г.). «Регулирование p53 имеет решающее значение для регенерации конечностей позвоночных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (43): 17392–7. Bibcode : 2013PNAS..11017392Y. doi : 10.1073/pnas.1310519110 . PMC 3808590. PMID  24101460 . 
  37. ^ Aloni-Grinstein R, Shetzer Y, Kaufman T, et al. (август 2014 г.). "p53: барьер для образования стволовых клеток рака". FEBS Letters . 588 (16): 2580–9. Bibcode : 2014FEBSL.588.2580A. doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.011 . PMID  24560790. S2CID  37901173.
  38. ^ ab Babaei G, Aliarab A, Asghari Vostakolaei M и др. (ноябрь 2021 г.). «Сшивание между p53 и метастазами: фокус на эпителиально-мезенхимальном переходе, раковых стволовых клетках, ангиогенезе, аутофагии и аноикисе». Molecular Biology Reports . 48 (11): 7545–7557. doi :10.1007/s11033-021-06706-1. PMID  34519942. S2CID  237506513.
  39. ^ Teodoro JG, Evans SK, Green MR (ноябрь 2007 г.). «Ингибирование ангиогенеза опухолей p53: новая роль хранителя генома». Журнал молекулярной медицины (обзор). 85 (11): 1175–1186. doi :10.1007/s00109-007-0221-2. PMID  17589818. S2CID  10094554.
  40. ^ Ассадиан С., Эль-Ассаад В., Ван XQ и др. (март 2012 г.). «p53 ингибирует ангиогенез, вызывая выработку Arresten». Cancer Research . 72 (5): 1270–1279. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-2348 . PMID  22253229.
  41. ^ Hu W, Feng Z, Teresky AK и др. (ноябрь 2007 г.). "p53 регулирует материнское воспроизводство через LIF". Nature . 450 (7170): 721–4. Bibcode :2007Natur.450..721H. doi :10.1038/nature05993. PMID  18046411. S2CID  4357527.
  42. ^ Borchsenius SN, Daks A, Fedorova O, et al. (Январь 2018). «Влияние инфекции микоплазмы на реакцию организма хозяина посредством сигнализации p53/NF-κB». Journal of Cellular Physiology . 234 (1): 171–180. doi :10.1002/jcp.26781. PMID  30146800.
  43. ^ Bykov VJ, Eriksson SE, Bianchi J, et al. (Февраль 2018). «Нацеливание мутанта p53 для эффективной терапии рака». Nature Reviews. Cancer . 18 (2): 89–102. doi :10.1038/nrc.2017.109. PMID  29242642. S2CID  4552678.
  44. ^ Хан ES, Мюллер FL, Перес VI и др. (июнь 2008 г.). «Сигнатура экспрессии генов in vivo при окислительном стрессе». Physiological Genomics . 34 (1): 112–126. doi :10.1152/physiolgenomics.00239.2007. PMC 2532791 . PMID  18445702. 
  45. ^ Grajales-Reyes GE, Colonna M (август 2020 г.). «Интерфероновые ответы при вирусных пневмониях». Science . 369 (6504): 626–627. Bibcode :2020Sci...369..626G. doi :10.1126/science.abd2208. PMID  32764056.
  46. ^ Purvis JE, Karhohs KW, Mock C, et al. (июнь 2012 г.). "p53 dynamics control cell fate". Science . 336 (6087): 1440–1444. Bibcode :2012Sci...336.1440P. doi :10.1126/science.1218351. PMC 4162876 . PMID  22700930. 
  47. ^ Canner JA, Sobo M, Ball S и др. (сентябрь 2009 г.). «MI-63: новый ингибитор малых молекул воздействует на MDM2 и индуцирует апоптоз в эмбриональных и альвеолярных клетках рабдомиосаркомы с диким типом p53». British Journal of Cancer . 101 (5): 774–81. doi :10.1038/sj.bjc.6605199. PMC 2736841. PMID  19707204 . 
  48. ^ Hock AK, Vigneron AM, Carter S, et al. (Ноябрь 2011). «Регулирование стабильности и функции p53 с помощью деубиквитинирующего фермента USP42». The EMBO Journal . 30 (24): 4921–30. doi :10.1038/emboj.2011.419. PMC 3243628. PMID  22085928 . 
  49. ^ ab Yuan J, Luo K, Zhang L, et al. (февраль 2010 г.). "USP10 регулирует локализацию и стабильность p53 путем деубиквитинирования p53". Cell . 140 (3): 384–396. doi : 10.1016/j.cell.2009.12.032 . PMC 2820153 . PMID  20096447. 
  50. ^ Вахрушева О., Смолка С., Гаджавада П. и др. (март 2008 г.). «Sirt7 повышает стрессоустойчивость кардиомиоцитов и предотвращает апоптоз и воспалительную кардиомиопатию у мышей». Circulation Research . 102 (6): 703–10. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.107.164558 . PMID  18239138.
  51. ^ Isbel L, Iskar M, Durdu S и др. (июнь 2023 г.). «Считывание метилирования гистонов Trim24 локально ограничивает открытие хроматина p53». Nature Structural & Molecular Biology . 30 (7): 948–57. doi : 10.1038/s41594-023-01021-8 . hdl : 2440/139184 . PMC 10352137 . PMID  37386214. 
  52. ^ Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, et al. (Июль 1991). "мутации p53 при раке человека". Science . 253 (5015): 49–53. Bibcode :1991Sci...253...49H. doi :10.1126/science.1905840. PMID  1905840. S2CID  38527914.
  53. ^ Schmitt CA, Fridman JS, Yang M и др. (апрель 2002 г.). «Раскрытие функций супрессора опухолей p53 in vivo». Cancer Cell . 1 (3): 289–98. doi : 10.1016/S1535-6108(02)00047-8 . PMID  12086865.
  54. ^ Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, et al. (январь 2002 г.). "p53 мутантные мыши, которые демонстрируют фенотипы, связанные с ранним старением". Nature . 415 (6867): 45–53. Bibcode :2002Natur.415...45T. doi :10.1038/415045a. PMID  11780111. S2CID  749047.
  55. ^ Ventura A, Kirsch DG, McLaughlin ME и др. (февраль 2007 г.). «Восстановление функции p53 приводит к регрессии опухоли in vivo». Nature . 445 (7128): 661–5. doi :10.1038/nature05541. PMID  17251932. S2CID  4373520.
  56. ^ Herce HD, Deng W, Helma J, et al. (2013). «Визуализация и целенаправленное нарушение белковых взаимодействий в живых клетках». Nature Communications . 4 : 2660. Bibcode : 2013NatCo...4.2660H. doi : 10.1038 / ncomms3660. PMC 3826628. PMID  24154492. 
  57. ^ Pearson S, Jia H, Kandachi K (январь 2004 г.). «Китай одобряет первую генную терапию». Nature Biotechnology . 22 (1): 3–4. doi :10.1038/nbt0104-3. PMC 7097065 . PMID  14704685. 
  58. ^ Angeletti PC, Zhang L, Wood C (2008). «Вирусная этиология СПИД-ассоциированных злокачественных новообразований». ВИЧ-1: молекулярная биология и патогенез . Достижения в фармакологии. Т. 56. С. 509–57. doi :10.1016/S1054-3589(07)56016-3. ISBN 978-0-12-373601-7. PMC  2149907 . PMID  18086422.
  59. ^ Ribeiro AS, Charlebois DA, Lloyd-Price J (декабрь 2007 г.). «CellLine, стохастический симулятор клеточной линии». Биоинформатика . 23 (24): 3409–3411. doi : 10.1093/bioinformatics/btm491 . PMID  17928303.
  60. ^ ab Bullock AN, Henckel J, DeDecker BS, et al. (декабрь 1997 г.). "Термодинамическая стабильность дикого типа и мутантного основного домена p53". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14338–42. Bibcode : 1997PNAS...9414338B. doi : 10.1073 /pnas.94.26.14338 . PMC 24967. PMID  9405613. 
  61. ^ Köbel M, Ronnett BM, Singh N и др. (январь 2019 г.). «Интерпретация иммуногистохимии P53 при эндометриальных карциномах: на пути к повышению воспроизводимости». Международный журнал гинекологической патологии . 38 (Приложение 1): S123–S131. doi : 10.1097/PGP.00000000000000488. PMC 6127005. PMID  29517499 .   В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  62. ^ Изображение взято из следующего источника с некоторыми изменениями Микаэля Хэггстрема, доктора медицины:
    - Schallenberg S, Plage H, Hofbauer S, et al. (2023). "Измененная экспрессия p53/p16 связана с прогрессированием уротелиальной карциномы, но в значительной степени не связана с прогнозом при мышечно-инвазивных опухолях". Acta Oncol . 62 (12): 1880–1889. doi : 10.1080/0284186X.2023.2277344 . PMID  37938166.
  63. ^ Источник для роли в различении PUNLMP от низкодифференцированной карциномы:
    - Kalantari MR, Ahmadnia H (2007). "Сверхэкспрессия P53 в уротелиальных новообразованиях мочевого пузыря: новый аспект классификации Всемирной организации здравоохранения/Международного общества урологической патологии". Urol J . 4 (4): 230–3. PMID  18270948.
  64. ^ Миткин NA, Хук CD, Шварц AM и др. (март 2015 г.). "p53-зависимая экспрессия рецептора хемокина CXCR5 в клетках рака груди MCF-7". Scientific Reports . 5 (5): 9330. Bibcode :2015NatSR...5E9330M. doi :10.1038/srep09330. PMC 4365401 . PMID  25786345. 
  65. ^ Abraham SA, Hopcroft LE, Carrick E и др. (июнь 2016 г.). «Двойное нацеливание p53 и c-MYC селективно устраняет лейкемические стволовые клетки». Nature . 534 (7607): 341–6. Bibcode :2016Natur.534..341A. doi :10.1038/nature18288. PMC 4913876 . PMID  27281222. 
  66. ^ "Ученые идентифицируют препараты, нацеленные на "ахиллесову пяту" клеток хронического миелоидного лейкоза". myScience . 2016-06-08 . Получено 2016-06-09 .
  67. ^ ab Khoury MP, Bourdon JC (апрель 2011 г.). "Изоформы p53: внутриклеточный микропроцессор?". Гены и рак . 2 (4): 453–65. doi :10.1177/1947601911408893. PMC 3135639. PMID  21779513 . 
  68. ^ Avery-Kiejda KA, Morten B, Wong-Brown MW и др. (март 2014 г.). «Относительная экспрессия мРНК изоформ p53 при раке груди связана с клиническими признаками и исходом». Carcinogenesis . 35 (3): 586–96. doi : 10.1093/carcin/bgt411 . PMID  24336193.
  69. ^ Arsic N, Gadea G, Lagerqvist EL и др. (апрель 2015 г.). «Изоформа p53 Δ133p53β способствует развитию стволовых клеток рака». Stem Cell Reports . 4 (4): 531–40. doi :10.1016/j.stemcr.2015.02.001. PMC 4400643. PMID  25754205 . 
  70. ^ Harami-Papp H, Pongor LS, Munkácsy G, et al. (октябрь 2016 г.). «Мутация TP53 поражает энергетический метаболизм и увеличивает гликолиз при раке груди». Oncotarget . 7 (41): 67183–67195. doi :10.18632/oncotarget.11594. PMC 5341867 . PMID  27582538. 
  71. ^ Geva-Zatorsky N, Rosenfeld N, Itzkovitz S, et al. (Июнь 2006). "Осцилляции и изменчивость в системе p53". Молекулярная системная биология . 2 : 2006.0033. doi :10.1038/msb4100068. PMC 1681500 . PMID  16773083. 
  72. ^ Proctor CJ, Gray DA (август 2008 г.). «Объяснение колебаний и изменчивости в системе p53-Mdm2». BMC Systems Biology . 2 (75): 75. doi : 10.1186/1752-0509-2-75 . PMC 2553322. PMID  18706112 . 
  73. ^ Чонг КХ, Самарасингхе С, Кулашири Д (декабрь 2013 г.). «Математическое моделирование базальной динамики p53 и ответа на повреждение ДНК». C-fACS . 259 (20-й Международный конгресс по математическому моделированию и симуляции): 670–6. doi :10.1016/j.mbs.2014.10.010. PMID  25433195.
  74. ^ Чумаков ПМ, Иотсова ВС, Георгиев ГП (1982). "[Выделение плазмидного клона, содержащего последовательность мРНК невирусного Т-антигена мыши]". Доклады Академии наук СССР . 267 (5): 1272–5. PMID  6295732.
  75. ^ Oren M, Levine AJ (январь 1983 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, специфичной для клеточного опухолевого антигена мыши p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (1): 56–9. Bibcode : 1983PNAS ...80...56O. doi : 10.1073/pnas.80.1.56 . PMC 393308. PMID  6296874. 
  76. ^ Zakut-Houri R, Oren M, Bienz B, et al. (1983). «Отдельный ген и псевдоген для клеточного опухолевого антигена p53». Nature . 306 (5943): 594–7. Bibcode :1983Natur.306..594Z. doi :10.1038/306594a0. PMID  6646235. S2CID  4325094.
  77. ^ Zakut-Houri R, Bienz-Tadmor B, Givol D, et al. (Май 1985). "Человеческий p53 клеточный опухолевый антиген: последовательность кДНК и экспрессия в клетках COS". The EMBO Journal . 4 (5): 1251–5. doi :10.1002/j.1460-2075.1985.tb03768.x. PMC 554332. PMID  4006916 . 
  78. ^ Baker SJ, Fearon ER, Nigro JM и др. (апрель 1989 г.). «Делеции хромосомы 17 и мутации гена p53 при колоректальных карциномах». Science . 244 (4901): 217–21. Bibcode :1989Sci...244..217B. doi :10.1126/science.2649981. PMID  2649981.
  79. ^ Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ (июнь 1989). «Протоонкоген p53 может действовать как супрессор трансформации». Cell . 57 (7): 1083–93. doi : 10.1016/0092-8674(89)90045-7 . PMID  2525423.
  80. ^ Raycroft L, Wu HY, Lozano G (август 1990 г.). «Транскрипционная активация дикими, но не трансформирующими мутантами антионкогена p53». Science . 249 (4972): 1049–1051. Bibcode :1990Sci...249.1049R. doi :10.1126/science.2144364. PMC 2935288 . PMID  2144364. 
  81. ^ Maltzman W, Czyzyk L (сентябрь 1984 г.). «УФ-облучение стимулирует уровни клеточного опухолевого антигена p53 в нетрансформированных клетках мыши». Molecular and Cellular Biology . 4 (9): 1689–94. doi :10.1128/mcb.4.9.1689. PMC 368974 . PMID  6092932. 
  82. ^ Kastan MB, Kuerbitz SJ (декабрь 1993 г.). «Контроль остановки G1 после повреждения ДНК». Environmental Health Perspectives . 101 (Suppl 5): 55–8. doi :10.2307/3431842. JSTOR  3431842. PMC 1519427. PMID  8013425. 
  83. ^ Koshland DE (декабрь 1993). "Молекула года". Science . 262 (5142): 1953. Bibcode :1993Sci...262.1953K. doi :10.1126/science.8266084. PMID  8266084.
  84. ^ Venot C, Maratrat M, Dureuil C, et al. (August 1998). "The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression". The EMBO Journal. 17 (16): 4668–79. doi:10.1093/emboj/17.16.4668. PMC 1170796. PMID 9707426.
  85. ^ a b Larsen S, Yokochi T, Isogai E, et al. (February 2010). "LMO3 interacts with p53 and inhibits its transcriptional activity". Biochemical and Biophysical Research Communications. 392 (3): 252–7. doi:10.1016/j.bbrc.2009.12.010. PMID 19995558.
  86. ^ Harms KL, Chen X (March 2005). "The C terminus of p53 family proteins is a cell fate determinant". Molecular and Cellular Biology. 25 (5): 2014–30. doi:10.1128/MCB.25.5.2014-2030.2005. PMC 549381. PMID 15713654.
  87. ^ Bell S, Klein C, Müller L, et al. (October 2002). "p53 contains large unstructured regions in its native state". Journal of Molecular Biology. 322 (5): 917–27. doi:10.1016/S0022-2836(02)00848-3. PMID 12367518.
  88. ^ Ziemer MA, Mason A, Carlson DM (September 1982). "Cell-free translations of proline-rich protein mRNAs". The Journal of Biological Chemistry. 257 (18): 11176–80. doi:10.1016/S0021-9258(18)33948-6. PMID 7107651.
  89. ^ Zhu J, Zhang S, Jiang J, et al. (December 2000). "Definition of the p53 functional domains necessary for inducing apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 275 (51): 39927–34. doi:10.1074/jbc.M005676200. PMID 10982799.
  90. ^ a b Han JM, Park BJ, Park SG, et al. (August 2008). "AIMP2/p38, the scaffold for the multi-tRNA synthetase complex, responds to genotoxic stresses via p53". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (32): 11206–11. Bibcode:2008PNAS..10511206H. doi:10.1073/pnas.0800297105. PMC 2516205. PMID 18695251.
  91. ^ a b Kojic S, Medeot E, Guccione E, et al. (May 2004). "The Ankrd2 protein, a link between the sarcomere and the nucleus in skeletal muscle". Journal of Molecular Biology. 339 (2): 313–25. doi:10.1016/j.jmb.2004.03.071. PMID 15136035.
  92. ^ a b Gueven N, Becherel OJ, Kijas AW, et al. (May 2004). "Aprataxin, a novel protein that protects against genotoxic stress". Human Molecular Genetics. 13 (10): 1081–93. doi:10.1093/hmg/ddh122. PMID 15044383.
  93. ^ a b Fabbro M, Savage K, Hobson K, et al. (July 2004). "BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage". The Journal of Biological Chemistry. 279 (30): 31251–8. doi:10.1074/jbc.M405372200. PMID 15159397.
  94. ^ a b c Kim ST, Lim DS, Canman CE, et al. (December 1999). "Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members". The Journal of Biological Chemistry. 274 (53): 37538–43. doi:10.1074/jbc.274.53.37538. PMID 10608806.
  95. ^ Kang J, Ferguson D, Song H, et al. (January 2005). "Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor suppression". Molecular and Cellular Biology. 25 (2): 661–70. doi:10.1128/MCB.25.2.661-670.2005. PMC 543410. PMID 15632067.
  96. ^ Khanna KK, Keating KE, Kozlov S, et al. (December 1998). "ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction". Nature Genetics. 20 (4): 398–400. doi:10.1038/3882. PMID 9843217. S2CID 23994762.
  97. ^ Westphal CH, Schmaltz C, Rowan S, et al. (May 1997). "Genetic interactions between atm and p53 influence cellular proliferation and irradiation-induced cell cycle checkpoints". Cancer Research. 57 (9): 1664–7. PMID 9135004.
  98. ^ Stelzl U, Worm U, Lalowski M, et al. (September 2005). "A human protein-protein interaction network: a resource for annotating the proteome". Cell. 122 (6): 957–68. doi:10.1016/j.cell.2005.08.029. hdl:11858/00-001M-0000-0010-8592-0. PMID 16169070.
  99. ^ Yan C, Wang H, Boyd DD (March 2002). "ATF3 represses 72-kDa type IV collagenase (MMP-2) expression by antagonizing p53-dependent trans-activation of the collagenase promoter". The Journal of Biological Chemistry. 277 (13): 10804–12. doi:10.1074/jbc.M112069200. PMID 11792711.
  100. ^ Chen SS, Chang PC, Cheng YW, et al. (September 2002). "Suppression of the STK15 oncogenic activity requires a transactivation-independent p53 function". The EMBO Journal. 21 (17): 4491–9. doi:10.1093/emboj/cdf409. PMC 126178. PMID 12198151.
  101. ^ Leu JI, Dumont P, Hafey M, et al. (May 2004). "Mitochondrial p53 activates Bak and causes disruption of a Bak-Mcl1 complex". Nature Cell Biology. 6 (5): 443–50. doi:10.1038/ncb1123. PMID 15077116. S2CID 43063712.
  102. ^ a b c d e f Dong Y, Hakimi MA, Chen X, et al. (November 2003). "Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair". Molecular Cell. 12 (5): 1087–99. doi:10.1016/S1097-2765(03)00424-6. PMID 14636569.
  103. ^ a b c Sengupta S, Robles AI, Linke SP, et al. (September 2004). "Functional interaction between BLM helicase and 53BP1 in a Chk1-mediated pathway during S-phase arrest". The Journal of Cell Biology. 166 (6): 801–13. doi:10.1083/jcb.200405128. PMC 2172115. PMID 15364958.
  104. ^ Wang XW, Tseng A, Ellis NA, et al. (August 2001). "Functional interaction of p53 and BLM DNA helicase in apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 276 (35): 32948–55. doi:10.1074/jbc.M103298200. PMID 11399766.
  105. ^ Garkavtsev IV, Kley N, Grigorian IA, et al. (December 2001). "The Bloom syndrome protein interacts and cooperates with p53 in regulation of transcription and cell growth control". Oncogene. 20 (57): 8276–80. doi:10.1038/sj.onc.1205120. PMID 11781842. S2CID 13084911.
  106. ^ a b Yang Q, Zhang R, Wang XW, et al. (August 2002). "The processing of Holliday junctions by BLM and WRN helicases is regulated by p53". The Journal of Biological Chemistry. 277 (35): 31980–7. doi:10.1074/jbc.M204111200. hdl:10026.1/10341. PMID 12080066.
  107. ^ Abramovitch S, Werner H (2003). "Functional and physical interactions between BRCA1 and p53 in transcriptional regulation of the IGF-IR gene". Hormone and Metabolic Research. 35 (11–12): 758–62. doi:10.1055/s-2004-814154. PMID 14710355. S2CID 20898175.
  108. ^ Ouchi T, Monteiro AN, August A, et al. (March 1998). "BRCA1 regulates p53-dependent gene expression". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (5): 2302–6. Bibcode:1998PNAS...95.2302O. doi:10.1073/pnas.95.5.2302. PMC 19327. PMID 9482880.
  109. ^ Chai YL, Cui J, Shao N, et al. (January 1999). "The second BRCT domain of BRCA1 proteins interacts with p53 and stimulates transcription from the p21WAF1/CIP1 promoter". Oncogene. 18 (1): 263–8. doi:10.1038/sj.onc.1202323. PMID 9926942. S2CID 7462625.
  110. ^ Zhang H, Somasundaram K, Peng Y, et al. (April 1998). "BRCA1 physically associates with p53 and stimulates its transcriptional activity". Oncogene. 16 (13): 1713–21. doi:10.1038/sj.onc.1201932. PMID 9582019. S2CID 24616900.
  111. ^ Marmorstein LY, Ouchi T, Aaronson SA (November 1998). "The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (23): 13869–74. Bibcode:1998PNAS...9513869M. doi:10.1073/pnas.95.23.13869. PMC 24938. PMID 9811893.
  112. ^ Uramoto H, Izumi H, Nagatani G, et al. (April 2003). "Physical interaction of tumour suppressor p53/p73 with CCAAT-binding transcription factor 2 (CTF2) and differential regulation of human high-mobility group 1 (HMG1) gene expression". The Biochemical Journal. 371 (Pt 2): 301–10. doi:10.1042/BJ20021646. PMC 1223307. PMID 12534345.
  113. ^ a b Li L, Ljungman M, Dixon JE (January 2000). "The human Cdc14 phosphatases interact with and dephosphorylate the tumor suppressor protein p53". The Journal of Biological Chemistry. 275 (4): 2410–4. doi:10.1074/jbc.275.4.2410. PMID 10644693.
  114. ^ Luciani MG, Hutchins JR, Zheleva D, et al. (July 2000). "The C-terminal regulatory domain of p53 contains a functional docking site for cyclin A". Journal of Molecular Biology. 300 (3): 503–18. doi:10.1006/jmbi.2000.3830. PMID 10884347.
  115. ^ Ababneh M, Götz C, Montenarh M (May 2001). "Downregulation of the cdc2/cyclin B protein kinase activity by binding of p53 to p34(cdc2)". Biochemical and Biophysical Research Communications. 283 (2): 507–12. doi:10.1006/bbrc.2001.4792. PMID 11327730.
  116. ^ Abedini MR, Muller EJ, Brun J, et al. (June 2008). "Cisplatin induces p53-dependent FLICE-like inhibitory protein ubiquitination in ovarian cancer cells". Cancer Research. 68 (12): 4511–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0673. PMID 18559494.
  117. ^ a b Goudelock DM, Jiang K, Pereira E, et al. (August 2003). "Regulatory interactions between the checkpoint kinase Chk1 and the proteins of the DNA-dependent protein kinase complex". The Journal of Biological Chemistry. 278 (32): 29940–7. doi:10.1074/jbc.M301765200. PMID 12756247.
  118. ^ Tian H, Faje AT, Lee SL, et al. (2002). "Radiation-induced phosphorylation of Chk1 at S345 is associated with p53-dependent cell cycle arrest pathways". Neoplasia. 4 (2): 171–80. doi:10.1038/sj.neo.7900219. PMC 1550321. PMID 11896572.
  119. ^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, et al. (January 2003). "Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb tumor suppressor pathways". Molecular Cancer Research. 1 (3): 195–206. PMID 12556559.
  120. ^ a b Ito A, Kawaguchi Y, Lai CH, et al. (November 2002). "MDM2-HDAC1-mediated deacetylation of p53 is required for its degradation". The EMBO Journal. 21 (22): 6236–45. doi:10.1093/emboj/cdf616. PMC 137207. PMID 12426395.
  121. ^ a b Livengood JA, Scoggin KE, Van Orden K, et al. (March 2002). "p53 Transcriptional activity is mediated through the SRC1-interacting domain of CBP/p300". The Journal of Biological Chemistry. 277 (11): 9054–61. doi:10.1074/jbc.M108870200. PMID 11782467.
  122. ^ a b Giebler HA, Lemasson I, Nyborg JK (July 2000). "p53 recruitment of CREB binding protein mediated through phosphorylated CREB: a novel pathway of tumor suppressor regulation". Molecular and Cellular Biology. 20 (13): 4849–58. doi:10.1128/MCB.20.13.4849-4858.2000. PMC 85936. PMID 10848610.
  123. ^ a b Schneider E, Montenarh M, Wagner P (November 1998). "Regulation of CAK kinase activity by p53". Oncogene. 17 (21): 2733–41. doi:10.1038/sj.onc.1202504. PMID 9840937. S2CID 6281777.
  124. ^ a b Ko LJ, Shieh SY, Chen X, et al. (December 1997). "p53 is phosphorylated by CDK7-cyclin H in a p36MAT1-dependent manner". Molecular and Cellular Biology. 17 (12): 7220–9. doi:10.1128/mcb.17.12.7220. PMC 232579. PMID 9372954.
  125. ^ Yavuzer U, Smith GC, Bliss T, et al. (July 1998). "DNA end-independent activation of DNA-PK mediated via association with the DNA-binding protein C1D". Genes & Development. 12 (14): 2188–99. doi:10.1101/gad.12.14.2188. PMC 317006. PMID 9679063.
  126. ^ a b Rizos H, Diefenbach E, Badhwar P, et al. (February 2003). "Association of p14ARF with the p120E4F transcriptional repressor enhances cell cycle inhibition". The Journal of Biological Chemistry. 278 (7): 4981–9. doi:10.1074/jbc.M210978200. PMID 12446718.
  127. ^ Sandy P, Gostissa M, Fogal V, et al. (January 2000). "p53 is involved in the p120E4F-mediated growth arrest". Oncogene. 19 (2): 188–99. doi:10.1038/sj.onc.1203250. PMID 10644996.
  128. ^ a b c Gallagher WM, Argentini M, Sierra V, et al. (June 1999). "MBP1: a novel mutant p53-specific protein partner with oncogenic properties". Oncogene. 18 (24): 3608–16. doi:10.1038/sj.onc.1202937. PMID 10380882.
  129. ^ Cuddihy AR, Wong AH, Tam NW, et al. (April 1999). "The double-stranded RNA activated protein kinase PKR physically associates with the tumor suppressor p53 protein and phosphorylates human p53 on serine 392 in vitro". Oncogene. 18 (17): 2690–702. doi:10.1038/sj.onc.1202620. PMID 10348343. S2CID 22467088.
  130. ^ Shinobu N, Maeda T, Aso T, et al. (June 1999). "Physical interaction and functional antagonism between the RNA polymerase II elongation factor ELL and p53". The Journal of Biological Chemistry. 274 (24): 17003–10. doi:10.1074/jbc.274.24.17003. PMID 10358050.
  131. ^ Grossman SR, Perez M, Kung AL, et al. (October 1998). "p300/MDM2 complexes participate in MDM2-mediated p53 degradation". Molecular Cell. 2 (4): 405–15. doi:10.1016/S1097-2765(00)80140-9. PMID 9809062.
  132. ^ An W, Kim J, Roeder RG (June 2004). "Ordered cooperative functions of PRMT1, p300, and CARM1 in transcriptional activation by p53". Cell. 117 (6): 735–48. doi:10.1016/j.cell.2004.05.009. PMID 15186775.
  133. ^ Pastorcic M, Das HK (November 2000). "Regulation of transcription of the human presenilin-1 gene by ets transcription factors and the p53 protooncogene". The Journal of Biological Chemistry. 275 (45): 34938–45. doi:10.1074/jbc.M005411200. PMID 10942770.
  134. ^ a b Wang XW, Yeh H, Schaeffer L, et al. (June 1995). "p53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity". Nature Genetics. 10 (2): 188–95. doi:10.1038/ng0695-188. hdl:1765/54884. PMID 7663514. S2CID 38325851.
  135. ^ Yu A, Fan HY, Liao D, et al. (May 2000). "Activation of p53 or loss of the Cockayne syndrome group B repair protein causes metaphase fragility of human U1, U2, and 5S genes". Molecular Cell. 5 (5): 801–10. doi:10.1016/S1097-2765(00)80320-2. PMID 10882116.
  136. ^ Tsai RY, McKay RD (December 2002). "A nucleolar mechanism controlling cell proliferation in stem cells and cancer cells". Genes & Development. 16 (23): 2991–3003. doi:10.1101/gad.55671. PMC 187487. PMID 12464630.
  137. ^ Peng YC, Kuo F, Breiding DE, et al. (September 2001). "AMF1 (GPS2) modulates p53 transactivation". Molecular and Cellular Biology. 21 (17): 5913–24. doi:10.1128/MCB.21.17.5913-5924.2001. PMC 87310. PMID 11486030.
  138. ^ Watcharasit P, Bijur GN, Zmijewski JW, et al. (June 2002). "Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3beta and p53 after DNA damage". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (12): 7951–5. Bibcode:2002PNAS...99.7951W. doi:10.1073/pnas.122062299. PMC 123001. PMID 12048243.
  139. ^ a b Akakura S, Yoshida M, Yoneda Y, et al. (May 2001). "A role for Hsc70 in regulating nucleocytoplasmic transport of a temperature-sensitive p53 (p53Val-135)". The Journal of Biological Chemistry. 276 (18): 14649–57. doi:10.1074/jbc.M100200200. PMID 11297531.
  140. ^ Wang C, Chen J (January 2003). "Phosphorylation and hsp90 binding mediate heat shock stabilization of p53". The Journal of Biological Chemistry. 278 (3): 2066–71. doi:10.1074/jbc.M206697200. PMID 12427754.
  141. ^ Peng Y, Chen L, Li C, et al. (November 2001). "Inhibition of MDM2 by hsp90 contributes to mutant p53 stabilization". The Journal of Biological Chemistry. 276 (44): 40583–90. doi:10.1074/jbc.M102817200. PMID 11507088.
  142. ^ Chen D, Li M, Luo J, et al. (April 2003). "Direct interactions between HIF-1 alpha and Mdm2 modulate p53 function". The Journal of Biological Chemistry. 278 (16): 13595–8. doi:10.1074/jbc.C200694200. PMID 12606552.
  143. ^ Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, et al. (January 2000). "Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha". Genes & Development. 14 (1): 34–44. doi:10.1101/gad.14.1.34. PMC 316350. PMID 10640274.
  144. ^ Hansson LO, Friedler A, Freund S, et al. (August 2002). "Two sequence motifs from HIF-1alpha bind to the DNA-binding site of p53". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (16): 10305–9. Bibcode:2002PNAS...9910305H. doi:10.1073/pnas.122347199. PMC 124909. PMID 12124396.
  145. ^ An WG, Kanekal M, Simon MC, et al. (March 1998). "Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor 1alpha". Nature. 392 (6674): 405–8. Bibcode:1998Natur.392..405A. doi:10.1038/32925. PMID 9537326. S2CID 4423081.
  146. ^ Kondo S, Lu Y, Debbas M, et al. (April 2003). "Characterization of cells and gene-targeted mice deficient for the p53-binding kinase homeodomain-interacting protein kinase 1 (HIPK1)". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (9): 5431–6. Bibcode:2003PNAS..100.5431K. doi:10.1073/pnas.0530308100. PMC 154362. PMID 12702766.
  147. ^ Hofmann TG, Möller A, Sirma H, et al. (January 2002). "Regulation of p53 activity by its interaction with homeodomain-interacting protein kinase-2". Nature Cell Biology. 4 (1): 1–10. doi:10.1038/ncb715. PMID 11740489. S2CID 37789883.
  148. ^ Kim EJ, Park JS, Um SJ (August 2002). "Identification and characterization of HIPK2 interacting with p73 and modulating functions of the p53 family in vivo". The Journal of Biological Chemistry. 277 (35): 32020–8. doi:10.1074/jbc.M200153200. PMID 11925430.
  149. ^ Imamura T, Izumi H, Nagatani G, et al. (March 2001). "Interaction with p53 enhances binding of cisplatin-modified DNA by high mobility group 1 protein". The Journal of Biological Chemistry. 276 (10): 7534–40. doi:10.1074/jbc.M008143200. PMID 11106654.
  150. ^ Dintilhac A, Bernués J (March 2002). "HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences". The Journal of Biological Chemistry. 277 (9): 7021–8. doi:10.1074/jbc.M108417200. hdl:10261/112516. PMID 11748221.
  151. ^ Wadhwa R, Yaguchi T, Hasan MK, et al. (April 2002). "Hsp70 family member, mot-2/mthsp70/GRP75, binds to the cytoplasmic sequestration domain of the p53 protein". Experimental Cell Research. 274 (2): 246–53. doi:10.1006/excr.2002.5468. PMID 11900485.
  152. ^ Steffan JS, Kazantsev A, Spasic-Boskovic O, et al. (June 2000). "The Huntington's disease protein interacts with p53 and CREB-binding protein and represses transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (12): 6763–8. Bibcode:2000PNAS...97.6763S. doi:10.1073/pnas.100110097. PMC 18731. PMID 10823891.
  153. ^ Leung KM, Po LS, Tsang FC, et al. (September 2002). "The candidate tumor suppressor ING1b can stabilize p53 by disrupting the regulation of p53 by MDM2". Cancer Research. 62 (17): 4890–3. PMID 12208736.
  154. ^ Garkavtsev I, Grigorian IA, Ossovskaya VS, et al. (January 1998). "The candidate tumour suppressor p33ING1 cooperates with p53 in cell growth control". Nature. 391 (6664): 295–8. Bibcode:1998Natur.391..295G. doi:10.1038/34675. PMID 9440695. S2CID 4429461.
  155. ^ a b Shiseki M, Nagashima M, Pedeux RM, et al. (May 2003). "p29ING4 and p28ING5 bind to p53 and p300, and enhance p53 activity". Cancer Research. 63 (10): 2373–8. PMID 12750254.
  156. ^ Tsai KW, Tseng HC, Lin WC (October 2008). "Two wobble-splicing events affect ING4 protein subnuclear localization and degradation". Experimental Cell Research. 314 (17): 3130–41. doi:10.1016/j.yexcr.2008.08.002. PMID 18775696.
  157. ^ Chang NS (March 2002). "The non-ankyrin C terminus of Ikappa Balpha physically interacts with p53 in vivo and dissociates in response to apoptotic stress, hypoxia, DNA damage, and transforming growth factor-beta 1-mediated growth suppression". The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 10323–31. doi:10.1074/jbc.M106607200. PMID 11799106.
  158. ^ a b Kurki S, Latonen L, Laiho M (October 2003). "Cellular stress and DNA damage invoke temporally distinct Mdm2, p53 and PML complexes and damage-specific nuclear relocalization". Journal of Cell Science. 116 (Pt 19): 3917–25. doi:10.1242/jcs.00714. PMID 12915590.
  159. ^ a b Freeman DJ, Li AG, Wei G, et al. (February 2003). "PTEN tumor suppressor regulates p53 protein levels and activity through phosphatase-dependent and -independent mechanisms". Cancer Cell. 3 (2): 117–30. doi:10.1016/S1535-6108(03)00021-7. PMID 12620407.
  160. ^ a b Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (March 1998). "ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways". Cell. 92 (6): 725–34. doi:10.1016/S0092-8674(00)81401-4. PMID 9529249.
  161. ^ Badciong JC, Haas AL (December 2002). "MdmX is a RING finger ubiquitin ligase capable of synergistically enhancing Mdm2 ubiquitination". The Journal of Biological Chemistry. 277 (51): 49668–75. doi:10.1074/jbc.M208593200. PMID 12393902.
  162. ^ Shvarts A, Bazuine M, Dekker P, et al. (July 1997). "Isolation and identification of the human homolog of a new p53-binding protein, Mdmx" (PDF). Genomics. 43 (1): 34–42. doi:10.1006/geno.1997.4775. hdl:2066/142231. PMID 9226370. S2CID 11794685.
  163. ^ Frade R, Balbo M, Barel M (December 2000). "RB18A, whose gene is localized on chromosome 17q12-q21.1, regulates in vivo p53 transactivating activity". Cancer Research. 60 (23): 6585–9. PMID 11118038.
  164. ^ Drané P, Barel M, Balbo M, et al. (December 1997). "Identification of RB18A, a 205 kDa new p53 regulatory protein which shares antigenic and functional properties with p53". Oncogene. 15 (25): 3013–24. doi:10.1038/sj.onc.1201492. PMID 9444950.
  165. ^ Hu MC, Qiu WR, Wang YP (November 1997). "JNK1, JNK2 and JNK3 are p53 N-terminal serine 34 kinases". Oncogene. 15 (19): 2277–87. doi:10.1038/sj.onc.1201401. PMID 9393873.
  166. ^ Lin Y, Khokhlatchev A, Figeys D, et al. (December 2002). "Death-associated protein 4 binds MST1 and augments MST1-induced apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 277 (50): 47991–8001. doi:10.1074/jbc.M202630200. PMID 12384512.
  167. ^ Taniura H, Matsumoto K, Yoshikawa K (June 1999). "Physical and functional interactions of neuronal growth suppressor necdin with p53". The Journal of Biological Chemistry. 274 (23): 16242–8. doi:10.1074/jbc.274.23.16242. PMID 10347180.
  168. ^ Daniely Y, Dimitrova DD, Borowiec JA (August 2002). "Stress-dependent nucleolin mobilization mediated by p53-nucleolin complex formation". Molecular and Cellular Biology. 22 (16): 6014–22. doi:10.1128/MCB.22.16.6014-6022.2002. PMC 133981. PMID 12138209.
  169. ^ Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, et al. (January 2008). "NUMB controls p53 tumour suppressor activity". Nature. 451 (7174): 76–80. Bibcode:2008Natur.451...76C. doi:10.1038/nature06412. PMID 18172499. S2CID 4431258.
  170. ^ a b c Choy MK, Movassagh M, Siggens L, et al. (June 2010). "High-throughput sequencing identifies STAT3 as the DNA-associated factor for p53-NF-kappaB-complex-dependent gene expression in human heart failure". Genome Medicine. 2 (6): 37. doi:10.1186/gm158. PMC 2905097. PMID 20546595.
  171. ^ a b Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, et al. (December 2003). "Ribosomal protein L11 negatively regulates oncoprotein MDM2 and mediates a p53-dependent ribosomal-stress checkpoint pathway". Molecular and Cellular Biology. 23 (23): 8902–12. doi:10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. PMC 262682. PMID 14612427.
  172. ^ Nikolaev AY, Li M, Puskas N, et al. (January 2003). "Parc: a cytoplasmic anchor for p53". Cell. 112 (1): 29–40. doi:10.1016/S0092-8674(02)01255-2. PMID 12526791.
  173. ^ Malanga M, Pleschke JM, Kleczkowska HE, et al. (May 1998). "Poly(ADP-ribose) binds to specific domains of p53 and alters its DNA binding functions". The Journal of Biological Chemistry. 273 (19): 11839–43. doi:10.1074/jbc.273.19.11839. PMID 9565608.
  174. ^ Kahyo T, Nishida T, Yasuda H (September 2001). "Involvement of PIAS1 in the sumoylation of tumor suppressor p53". Molecular Cell. 8 (3): 713–8. doi:10.1016/S1097-2765(01)00349-5. PMID 11583632.
  175. ^ Wulf GM, Liou YC, Ryo A, et al. (December 2002). "Role of Pin1 in the regulation of p53 stability and p21 transactivation, and cell cycle checkpoints in response to DNA damage". The Journal of Biological Chemistry. 277 (50): 47976–9. doi:10.1074/jbc.C200538200. PMID 12388558.
  176. ^ Zacchi P, Gostissa M, Uchida T, et al. (October 2002). "The prolyl isomerase Pin1 reveals a mechanism to control p53 functions after genotoxic insults". Nature. 419 (6909): 853–7. Bibcode:2002Natur.419..853Z. doi:10.1038/nature01120. PMID 12397362. S2CID 4311658.
  177. ^ Huang SM, Schönthal AH, Stallcup MR (April 2001). "Enhancement of p53-dependent gene activation by the transcriptional coactivator Zac1". Oncogene. 20 (17): 2134–43. doi:10.1038/sj.onc.1204298. PMID 11360197. S2CID 21331603.
  178. ^ Xie S, Wu H, Wang Q, et al. (November 2001). "Plk3 functionally links DNA damage to cell cycle arrest and apoptosis at least in part via the p53 pathway". The Journal of Biological Chemistry. 276 (46): 43305–12. doi:10.1074/jbc.M106050200. PMID 11551930.
  179. ^ Bahassi EM, Conn CW, Myer DL, et al. (September 2002). "Mammalian Polo-like kinase 3 (Plk3) is a multifunctional protein involved in stress response pathways". Oncogene. 21 (43): 6633–40. doi:10.1038/sj.onc.1205850. PMID 12242661. S2CID 24106070.
  180. ^ Simons A, Melamed-Bessudo C, Wolkowicz R, et al. (January 1997). "PACT: cloning and characterization of a cellular p53 binding protein that interacts with Rb". Oncogene. 14 (2): 145–55. doi:10.1038/sj.onc.1200825. PMID 9010216.
  181. ^ Fusaro G, Dasgupta P, Rastogi S, et al. (November 2003). "Prohibitin induces the transcriptional activity of p53 and is exported from the nucleus upon apoptotic signaling". The Journal of Biological Chemistry. 278 (48): 47853–61. doi:10.1074/jbc.M305171200. PMID 14500729.
  182. ^ Fogal V, Gostissa M, Sandy P, et al. (November 2000). "Regulation of p53 activity in nuclear bodies by a specific PML isoform". The EMBO Journal. 19 (22): 6185–95. doi:10.1093/emboj/19.22.6185. PMC 305840. PMID 11080164.
  183. ^ Guo A, Salomoni P, Luo J, et al. (October 2000). "The function of PML in p53-dependent apoptosis". Nature Cell Biology. 2 (10): 730–6. doi:10.1038/35036365. PMID 11025664. S2CID 13480833.
  184. ^ a b Zhang Z, Zhang R (March 2008). "Proteasome activator PA28 gamma regulates p53 by enhancing its MDM2-mediated degradation". The EMBO Journal. 27 (6): 852–64. doi:10.1038/emboj.2008.25. PMC 2265109. PMID 18309296.
  185. ^ Lim ST, Chen XL, Lim Y, et al. (January 2008). "Nuclear FAK promotes cell proliferation and survival through FERM-enhanced p53 degradation". Molecular Cell. 29 (1): 9–22. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.031. PMC 2234035. PMID 18206965.
  186. ^ Bernal JA, Luna R, Espina A, et al. (October 2002). "Human securin interacts with p53 and modulates p53-mediated transcriptional activity and apoptosis". Nature Genetics. 32 (2): 306–11. doi:10.1038/ng997. PMID 12355087. S2CID 1770399.
  187. ^ Stürzbecher HW, Donzelmann B, Henning W, et al. (April 1996). "p53 is linked directly to homologous recombination processes via RAD51/RecA protein interaction". The EMBO Journal. 15 (8): 1992–2002. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00550.x. PMC 450118. PMID 8617246.
  188. ^ Buchhop S, Gibson MK, Wang XW, et al. (October 1997). "Interaction of p53 with the human Rad51 protein". Nucleic Acids Research. 25 (19): 3868–74. doi:10.1093/nar/25.19.3868. PMC 146972. PMID 9380510.
  189. ^ Leng RP, Lin Y, Ma W, et al. (March 2003). "Pirh2, a p53-induced ubiquitin-protein ligase, promotes p53 degradation". Cell. 112 (6): 779–91. doi:10.1016/S0092-8674(03)00193-4. PMID 12654245.
  190. ^ Sheng Y, Laister RC, Lemak A, et al. (December 2008). "Molecular basis of Pirh2-mediated p53 ubiquitylation". Nature Structural & Molecular Biology. 15 (12): 1334–42. doi:10.1038/nsmb.1521. PMC 4075976. PMID 19043414.
  191. ^ Romanova LY, Willers H, Blagosklonny MV, et al. (December 2004). "The interaction of p53 with replication protein A mediates suppression of homologous recombination". Oncogene. 23 (56): 9025–33. doi:10.1038/sj.onc.1207982. PMID 15489903. S2CID 23482723.
  192. ^ Riva F, Zuco V, Vink AA, et al. (December 2001). "UV-induced DNA incision and proliferating cell nuclear antigen recruitment to repair sites occur independently of p53-replication protein A interaction in p53 wild type and mutant ovarian carcinoma cells". Carcinogenesis. 22 (12): 1971–8. doi:10.1093/carcin/22.12.1971. PMID 11751427.
  193. ^ Lin J, Yang Q, Yan Z, et al. (August 2004). "Inhibiting S100B restores p53 levels in primary malignant melanoma cancer cells". The Journal of Biological Chemistry. 279 (32): 34071–7. doi:10.1074/jbc.M405419200. PMID 15178678.
  194. ^ a b Minty A, Dumont X, Kaghad M, et al. (November 2000). "Covalent modification of p73alpha by SUMO-1. Two-hybrid screening with p73 identifies novel SUMO-1-interacting proteins and a SUMO-1 interaction motif". The Journal of Biological Chemistry. 275 (46): 36316–23. doi:10.1074/jbc.M004293200. PMID 10961991.
  195. ^ a b Ivanchuk SM, Mondal S, Rutka JT (June 2008). "p14ARF interacts with DAXX: effects on HDM2 and p53". Cell Cycle. 7 (12): 1836–50. doi:10.4161/cc.7.12.6025. PMID 18583933.
  196. ^ a b Lee D, Kim JW, Seo T, et al. (June 2002). "SWI/SNF complex interacts with tumor suppressor p53 and is necessary for the activation of p53-mediated transcription". The Journal of Biological Chemistry. 277 (25): 22330–7. doi:10.1074/jbc.M111987200. PMID 11950834.
  197. ^ Young PJ, Day PM, Zhou J, et al. (January 2002). "A direct interaction between the survival motor neuron protein and p53 and its relationship to spinal muscular atrophy". The Journal of Biological Chemistry. 277 (4): 2852–9. doi:10.1074/jbc.M108769200. PMID 11704667.
  198. ^ Seto E, Usheva A, Zambetti GP, et al. (December 1992). "Wild-type p53 binds to the TATA-binding protein and represses transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (24): 12028–32. Bibcode:1992PNAS...8912028S. doi:10.1073/pnas.89.24.12028. PMC 50691. PMID 1465435.
  199. ^ Cvekl A, Kashanchi F, Brady JN, et al. (June 1999). "Pax-6 interactions with TATA-box-binding protein and retinoblastoma protein". Investigative Ophthalmology & Visual Science. 40 (7): 1343–50. PMID 10359315.
  200. ^ McPherson LA, Loktev AV, Weigel RJ (November 2002). "Tumor suppressor activity of AP2alpha mediated through a direct interaction with p53". The Journal of Biological Chemistry. 277 (47): 45028–33. doi:10.1074/jbc.M208924200. PMID 12226108.
  201. ^ Sørensen TS, Girling R, Lee CW, et al. (October 1996). "Functional interaction between DP-1 and p53". Molecular and Cellular Biology. 16 (10): 5888–95. doi:10.1128/mcb.16.10.5888. PMC 231590. PMID 8816502.
  202. ^ Green DR, Chipuk JE (July 2006). "p53 and metabolism: Inside the TIGAR". Cell. 126 (1): 30–2. doi:10.1016/j.cell.2006.06.032. PMID 16839873.
  203. ^ Gobert C, Skladanowski A, Larsen AK (August 1999). "The interaction between p53 and DNA topoisomerase I is regulated differently in cells with wild-type and mutant p53". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (18): 10355–60. Bibcode:1999PNAS...9610355G. doi:10.1073/pnas.96.18.10355. PMC 17892. PMID 10468612.
  204. ^ Mao Y, Mehl IR, Muller MT (February 2002). "Subnuclear distribution of topoisomerase I is linked to ongoing transcription and p53 status". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (3): 1235–40. Bibcode:2002PNAS...99.1235M. doi:10.1073/pnas.022631899. PMC 122173. PMID 11805286.
  205. ^ a b Cowell IG, Okorokov AL, Cutts SA, et al. (February 2000). "Human topoisomerase IIalpha and IIbeta interact with the C-terminal region of p53". Experimental Cell Research. 255 (1): 86–94. doi:10.1006/excr.1999.4772. PMID 10666337.
  206. ^ Derbyshire DJ, Basu BP, Serpell LC, et al. (July 2002). "Crystal structure of human 53BP1 BRCT domains bound to p53 tumour suppressor". The EMBO Journal. 21 (14): 3863–72. doi:10.1093/emboj/cdf383. PMC 126127. PMID 12110597.
  207. ^ Ekblad CM, Friedler A, Veprintsev D, et al. (March 2004). "Comparison of BRCT domains of BRCA1 and 53BP1: a biophysical analysis". Protein Science. 13 (3): 617–25. doi:10.1110/ps.03461404. PMC 2286730. PMID 14978302.
  208. ^ Lo KW, Kan HM, Chan LN, et al. (March 2005). "The 8-kDa dynein light chain binds to p53-binding protein 1 and mediates DNA damage-induced p53 nuclear accumulation". The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 8172–9. doi:10.1074/jbc.M411408200. PMID 15611139.
  209. ^ Joo WS, Jeffrey PD, Cantor SB, et al. (March 2002). "Structure of the 53BP1 BRCT region bound to p53 and its comparison to the Brca1 BRCT structure". Genes & Development. 16 (5): 583–93. doi:10.1101/gad.959202. PMC 155350. PMID 11877378.
  210. ^ Derbyshire DJ, Basu BP, Date T, et al. (October 2002). "Purification, crystallization and preliminary X-ray analysis of the BRCT domains of human 53BP1 bound to the p53 tumour suppressor". Acta Crystallographica D. 58 (Pt 10 Pt 2): 1826–9. Bibcode:2002AcCrD..58.1826D. doi:10.1107/S0907444902010910. PMID 12351827.
  211. ^ a b Iwabuchi K, Bartel PL, Li B, et al. (June 1994). "Two cellular proteins that bind to wild-type but not mutant p53". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (13): 6098–102. Bibcode:1994PNAS...91.6098I. doi:10.1073/pnas.91.13.6098. PMC 44145. PMID 8016121.
  212. ^ Naumovski L, Cleary ML (July 1996). "The p53-binding protein 53BP2 also interacts with Bc12 and impedes cell cycle progression at G2/M". Molecular and Cellular Biology. 16 (7): 3884–92. doi:10.1128/MCB.16.7.3884. PMC 231385. PMID 8668206.
  213. ^ Tomasini R, Samir AA, Carrier A, et al. (September 2003). "TP53INP1s and homeodomain-interacting protein kinase-2 (HIPK2) are partners in regulating p53 activity". The Journal of Biological Chemistry. 278 (39): 37722–9. doi:10.1074/jbc.M301979200. PMID 12851404.
  214. ^ Okamura S, Arakawa H, Tanaka T, et al. (July 2001). "p53DINP1, a p53-inducible gene, regulates p53-dependent apoptosis". Molecular Cell. 8 (1): 85–94. doi:10.1016/S1097-2765(01)00284-2. PMID 11511362.
  215. ^ Li L, Liao J, Ruland J, et al. (February 2001). "A TSG101/MDM2 regulatory loop modulates MDM2 degradation and MDM2/p53 feedback control". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (4): 1619–24. Bibcode:2001PNAS...98.1619L. doi:10.1073/pnas.98.4.1619. PMC 29306. PMID 11172000.
  216. ^ Lyakhovich A, Shekhar MP (April 2003). "Supramolecular complex formation between Rad6 and proteins of the p53 pathway during DNA damage-induced response". Molecular and Cellular Biology. 23 (7): 2463–75. doi:10.1128/MCB.23.7.2463-2475.2003. PMC 150718. PMID 12640129.
  217. ^ Shen Z, Pardington-Purtymun PE, Comeaux JC, et al. (October 1996). "Associations of UBE2I with RAD52, UBL1, p53, and RAD51 proteins in a yeast two-hybrid system". Genomics. 37 (2): 183–6. doi:10.1006/geno.1996.0540. PMID 8921390.
  218. ^ Bernier-Villamor V, Sampson DA, Matunis MJ, et al. (February 2002). "Structural basis for E2-mediated SUMO conjugation revealed by a complex between ubiquitin-conjugating enzyme Ubc9 and RanGAP1". Cell. 108 (3): 345–56. doi:10.1016/S0092-8674(02)00630-X. PMID 11853669.
  219. ^ Sehat B, Andersson S, Girnita L, et al. (July 2008). "Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis". Cancer Research. 68 (14): 5669–77. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6364. PMID 18632619.
  220. ^ Song MS, Song SJ, Kim SY, et al. (July 2008). "The tumour suppressor RASSF1A promotes MDM2 self-ubiquitination by disrupting the MDM2-DAXX-HAUSP complex". The EMBO Journal. 27 (13): 1863–74. doi:10.1038/emboj.2008.115. PMC 2486425. PMID 18566590.
  221. ^ Yang W, Dicker DT, Chen J, et al. (March 2008). "CARPs enhance p53 turnover by degrading 14-3-3sigma and stabilizing MDM2". Cell Cycle. 7 (5): 670–82. doi:10.4161/cc.7.5.5701. PMID 18382127.
  222. ^ Abe Y, Oda-Sato E, Tobiume K, et al. (March 2008). "Hedgehog signaling overrides p53-mediated tumor suppression by activating Mdm2". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (12): 4838–43. Bibcode:2008PNAS..105.4838A. doi:10.1073/pnas.0712216105. PMC 2290789. PMID 18359851.
  223. ^ Dohmesen C, Koeppel M, Dobbelstein M (January 2008). "Specific inhibition of Mdm2-mediated neddylation by Tip60". Cell Cycle. 7 (2): 222–31. doi:10.4161/cc.7.2.5185. PMID 18264029. S2CID 8023403.
  224. ^ Li M, Chen D, Shiloh A, et al. (April 2002). "Deubiquitination of p53 by HAUSP is an important pathway for p53 stabilization". Nature. 416 (6881): 648–53. Bibcode:2002Natur.416..648L. doi:10.1038/nature737. PMID 11923872. S2CID 4389394.
  225. ^ Brosh RM, Karmakar P, Sommers JA, et al. (September 2001). "p53 Modulates the exonuclease activity of Werner syndrome protein". The Journal of Biological Chemistry. 276 (37): 35093–102. doi:10.1074/jbc.M103332200. PMID 11427532.
  226. ^ Chang NS, Pratt N, Heath J, et al. (February 2001). "Hyaluronidase induction of a WW domain-containing oxidoreductase that enhances tumor necrosis factor cytotoxicity". The Journal of Biological Chemistry. 276 (5): 3361–70. doi:10.1074/jbc.M007140200. PMID 11058590.
  227. ^ Okamoto T, Izumi H, Imamura T, et al. (December 2000). "Direct interaction of p53 with the Y-box binding protein, YB-1: a mechanism for regulation of human gene expression". Oncogene. 19 (54): 6194–202. doi:10.1038/sj.onc.1204029. PMID 11175333. S2CID 19222684.
  228. ^ Kelley KD, Miller KR, Todd A, et al. (May 2010). "YPEL3, a p53-regulated gene that induces cellular senescence". Cancer Research. 70 (9): 3566–75. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3219. PMC 2862112. PMID 20388804.
  229. ^ Waterman MJ, Stavridi ES, Waterman JL, et al. (June 1998). "ATM-dependent activation of p53 involves dephosphorylation and association with 14-3-3 proteins". Nature Genetics. 19 (2): 175–8. doi:10.1038/542. PMID 9620776. S2CID 26600934.
  230. ^ Liu J, Grogan L, Nau MM, et al. (April 2001). "Physical interaction between p53 and primary response gene Egr-1". International Journal of Oncology. 18 (4): 863–70. doi:10.3892/ijo.18.4.863. PMID 11251186.
  231. ^ Bai L, Merchant JL (July 2001). "ZBP-89 promotes growth arrest through stabilization of p53". Molecular and Cellular Biology. 21 (14): 4670–83. doi:10.1128/MCB.21.14.4670-4683.2001. PMC 87140. PMID 11416144.
  232. ^ Yamakuchi M, Lowenstein CJ (March 2009). "MiR-34, SIRT1 and p53: the feedback loop". Cell Cycle. 8 (5): 712–5. doi:10.4161/cc.8.5.7753. PMID 19221490.
  233. ^ Wang Y, Zhang J, Li J, et al. (May 2019). "CircRNA_014511 affects the radiosensitivity of bone marrow mesenchymal stem cells by binding to miR-29b-2-5p". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 19 (2): 155–163. doi:10.17305/bjbms.2019.3935. PMC 6535393. PMID 30640591.

External links

Wikimedia Commons has media related to Tumor suppressor protein p53.