stringtranslate.com

Пуринергический рецептор

Пуринергические рецепторы , также известные как пуриноцепторы , представляют собой семейство молекул плазматической мембраны , которые встречаются почти во всех тканях млекопитающих. [1] В области пуринергической сигнализации эти рецепторы участвуют в обучении и памяти, локомоторном и пищевом поведении, а также во сне. [2] Более конкретно, они участвуют в нескольких клеточных функциях, включая пролиферацию и миграцию нейральных стволовых клеток , сосудистую реактивность, апоптоз и секрецию цитокинов . [2] [3] Эти функции недостаточно хорошо охарактеризованы, и влияние внеклеточного микроокружения на их функцию также плохо изучено.

Джефф Бернсток первоначально разделил пуриноцепторы на аденозиновые рецепторы P1 и рецепторы нуклеотидов P2 (АТФ, АДФ). [4] Рецепторы P2 позже были подразделены на рецепторы P2X, P2Y, P2T и P2Z. [5] Подклассы X и Y опосредовали вазоконстрикцию и вазодилатацию соответственно в гладких мышцах некоторых артерий. Они наблюдались в кровеносных сосудах, гладких мышцах, сердце, гепатоцитах и ​​ацинарных клетках околоушной железы. Подкласс T наблюдался только в тромбоцитах, тромбоцитах и ​​мегакариоцитах. Подкласс Z требовал ~100 мкМ-АТФ для активации, тогда как предыдущие классы требовали <1 мкМ. Они наблюдались в тучных клетках и лимфоцитах.

В начале 1990-х годов пуриноцепторы были клонированы и охарактеризованы, а подклассы P2 были переопределены. [4] Теперь рецепторы P2 классифицируются на основе структуры: P2X являются ионотропными, а P2Y являются метаботропными. Соответственно, P2Z был переклассифицирован как P2X7 [6] , а P2T был переклассифицирован как P2Y1. [7]

3 класса пуринергических рецепторов

Известно три различных класса пуринергических рецепторов: рецепторы P1, P2X и P2Y.

P2X рецепторы

Рецепторы P2X являются лиганд-управляемыми ионными каналами , тогда как рецепторы P1 и P2Y являются рецепторами, сопряженными с G-белком . Эти лиганд-управляемые ионные каналы являются неселективными катионными каналами, ответственными за опосредование возбуждающих постсинаптических реакций, подобных никотиновым и ионотропным глутаматным рецепторам . [8] Рецепторы P2X отличаются от остальных широко известных лиганд-управляемых ионных каналов, поскольку генетическое кодирование этих конкретных каналов указывает на наличие только двух трансмембранных доменов в каналах. [1] Эти рецепторы широко распространены в нейронах и глиальных клетках по всей центральной и периферической нервной системе. [1] Рецепторы P2X опосредуют большое разнообразие реакций, включая быструю передачу в центральных синапсах, сокращение гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов , активацию макрофагов и апоптоз . [2] [9] Более того, эти рецепторы участвуют в интеграции функциональной активности между нейронами, глиальными и сосудистыми клетками в центральной нервной системе, тем самым опосредуя эффекты нейронной активности во время развития, нейродегенерации, воспаления и рака. [2] Физиологический модулятор Zn2+ аллостерически усиливает АТФ-индуцированные внутренние катионные токи в рецепторе P2X4, связываясь с остатками цистеина 132 и цистеина 149 на внеклеточном домене белка P2X4. [10] [11]

Рецепторы P2Y и P1

Оба эти метаботропных рецептора отличаются своей реактивностью к определенным активаторам. Рецепторы P1 преимущественно активируются аденозином, а рецепторы P2Y преимущественно активируются АТФ. Известно, что рецепторы P1 и P2Y широко распространены в мозге, сердце, почках и жировой ткани. Ксантины (например, кофеин) специфически блокируют аденозиновые рецепторы и, как известно, оказывают стимулирующее действие на поведение человека. [12]

Ингибиторы

Ингибиторы пуринергических рецепторов включают клопидогрель , прасугрель и тиклопидин , а также тикагрелор . Все они являются антиагрегантами, которые блокируют рецепторы P2Y 12 .

Воздействие на хроническую боль

Данные, полученные при использовании селективных антагонистов рецепторов P2, дали доказательства, подтверждающие способность АТФ инициировать и поддерживать хронические болевые состояния после воздействия вредных стимулов. Считается, что АТФ функционирует как проноцицептивный нейротрансмиттер, действуя на определенные рецепторы P2X и P2Y в систематизированной манере, которые в конечном итоге (в ответ на вредные стимулы) служат для инициирования и поддержания повышенных состояний нейронной возбудимости. Эти недавние знания о влиянии пуринергических рецепторов на хроническую боль дают надежду на открытие препарата, который специально нацелен на отдельные подтипы рецепторов P2. Хотя некоторые селективные к рецепторам P2 соединения оказались полезными в доклинических испытаниях, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять потенциальную жизнеспособность антагонистов рецепторов P2 для лечения боли. [13]

Недавние исследования выявили роль микроглиальных рецепторов P2X в нейропатической боли и воспалительной боли, особенно рецепторов P2X 4 и P2X 7. [14] [15] [16] [17] [18]

Воздействие на цитотоксический отек

Предполагается, что пуринергические рецепторы играют роль в лечении цитотоксического отека и инфарктов мозга. Было обнаружено, что при лечении пуринергическим лигандом 2-метилтиоладенозин 5' дифосфатом (2-MeSADP), который является агонистом и имеет высокое предпочтение к изоформе пуринергического рецептора типа 1 (P2Y 1 R), значительно способствует уменьшению ишемических поражений, вызванных цитотоксическим отеком. Дальнейшие фармакологические данные свидетельствуют о том, что защита 2MeSADP контролируется усилением метаболизма митохондрий астроцитов посредством повышенного высвобождения кальция, зависящего от инозитолтрифосфата. Существуют данные, указывающие на связь между уровнями АТФ и цитотоксическим отеком, где низкие уровни АТФ связаны с повышенной распространенностью цитотоксического отека. Считается, что митохондрии играют важную роль в метаболизме энергии астроцитов в пределах полутени ишемических поражений. Увеличивая источник АТФ, предоставляемый митохондриями, можно добиться аналогичного «защитного» эффекта при травмах головного мозга в целом. [19]

Влияние на диабет

Пуринергические рецепторы участвуют в сосудистых осложнениях, связанных с диабетом, из-за влияния высокой концентрации глюкозы на АТФ-опосредованные реакции в фибробластах человека. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc North RA (октябрь 2002 г.). «Молекулярная физиология рецепторов P2X». Physiological Reviews . 82 (4): 1013–1067. doi :10.1152/physrev.00015.2002. PMID  12270951.
  2. ^ abcd Burnstock G (2013). "Введение в пуринергическую сигнализацию в мозге". Glioma Signaling . Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 986. pp. 1–12. doi :10.1007/978-94-007-4719-7_1. ISBN 978-94-007-4718-0. PMID  22879061.
  3. ^ Ulrich H, Abbracchio MP, Burnstock G (сентябрь 2012 г.). «Внешняя пуринергическая регуляция нейральных стволовых/прогениторных клеток: последствия для развития и восстановления ЦНС». Stem Cell Reviews and Reports . 8 (3): 755–767. doi :10.1007/s12015-012-9372-9. PMID  22544361. S2CID  10616782.
  4. ^ ab Burnstock G (январь 2014). «Пуринергическая сигнализация: от открытия до текущих разработок». Experimental Physiology . 99 (1): 16–34. doi :10.1113/expphysiol.2013.071951. PMC 4208685 . PMID  24078669. 
  5. ^ Гордон Дж. Л. (январь 1986 г.). «Внеклеточный АТФ: эффекты, источники и судьба». Биохимический журнал . 233 (2): 309–319. doi :10.1042/bj2330309. PMC 1153029. PMID  3006665 . 
  6. ^ Surprenant A, Rassendren F, Kawashima E, North RA, Buell G (май 1996). «Цитолитический рецептор P2Z для внеклеточного АТФ, идентифицированный как рецептор P2X (P2X7)». Science . 272 ​​(5262): 735–738. doi :10.1126/science.272.5262.735. PMID  8614837.
  7. ^ Léon C, Hechler B, Vial C, Leray C, Cazenave JP, Gachet C (февраль 1997 г.). «Рецептор P2Y1 — это рецептор АДФ, антагонизированный АТФ и экспрессируемый в тромбоцитах и ​​мегакариобластных клетках». FEBS Letters . 403 (1): 26–30. Bibcode : 1997FEBSL.403...26L. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00022-7. PMID  9038354.
  8. ^ Kaczmarek-Hájek K, Lörinczi E, Hausmann R, Nicke A (сентябрь 2012 г.). «Молекулярные и функциональные свойства рецепторов P2X — недавний прогресс и сохраняющиеся проблемы». Purinergic Signalling . 8 (3): 375–417. doi :10.1007/s11302-012-9314-7. PMC 3360091. PMID  22547202 . 
  9. ^ Бернсток Г., Фредхольм Б.Б., Норт РА, Верхратский А. (июнь 2010 г.). «Рождение и постнатальное развитие пуринергической сигнализации». Acta Physiologica . 199 (2): 93–147. doi :10.1111/j.1748-1716.2010.02114.x. PMID  20345419. S2CID  25734771.
  10. ^ Acuña-Castillo C, Morales B, Huidobro-Toro JP (апрель 2000 г.). «Цинк и медь модулируют рецептор P2X4 по-разному». Journal of Neurochemistry . 74 (4): 1529–1537. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0741529.x . PMID  10737610. S2CID  19142246.
  11. ^ Земкова Х (декабрь 2020 г.). "Специальный выпуск Международного журнала молекулярных наук (IJMS) "Пуринергические рецепторы P2: структура и функция"". Международный журнал молекулярных наук . 22 (1): 383. doi : 10.3390/ijms22010383 . PMC 7796286 . PMID  33396540. 
  12. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz L, LaMantia AS, McNamara J, Williams SM, ред. (2001). Neuroscience (2-е изд.). Sunderland (MA): Sinauer Associates. ISBN 0-87893-742-0.
  13. ^ Джарвис МФ (январь 2010 г.). «Нейроглиальный ансамбль пуринергических рецепторов при хронических болевых состояниях». Тенденции в нейронауках . 33 (1): 48–57. doi :10.1016/j.tins.2009.10.003. PMID  19914722. S2CID  26035589.
  14. ^ Tsuda M, Kuboyama K, Inoue T, Nagata K, Tozaki-Saitoh H, Inoue K (июнь 2009 г.). «Поведенческие фенотипы мышей, лишенных пуринергических рецепторов P2X4, в анализах острой и хронической боли». Molecular Pain . 5 : 28. doi : 10.1186/1744-8069-5-28 . PMC 2704200. PMID  19515262 . 
  15. ^ Ulmann L, Hirbec H, Rassendren F (июль 2010 г.). «Рецепторы P2X4 опосредуют высвобождение PGE2 макрофагами, находящимися в тканях, и вызывают воспалительную боль». The EMBO Journal . 29 (14): 2290–2300. doi :10.1038/emboj.2010.126. PMC 2910276. PMID  20562826 . 
  16. ^ Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW и др. (август 2003 г.). «P2X4 рецепторы, индуцированные в спинальной микроглии, вызывают тактильную аллодинию после повреждения нерва». Nature . 424 (6950): 778–783. doi :10.1038/nature01786. PMID  12917686. S2CID  4358793.
  17. ^ Kobayashi K, Takahashi E, Miyagawa Y, Yamanaka H, ​​Noguchi K (октябрь 2011 г.). «Индукция рецептора P2X7 в спинальной микроглии в модели нейропатической боли». Neuroscience Letters . 504 (1): 57–61. doi :10.1016/j.neulet.2011.08.058. PMID  21924325. S2CID  32284927.
  18. ^ Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P и др. (апрель 2005 г.). «Нарушение гена пуриноцептора P2X7 устраняет хроническую воспалительную и нейропатическую боль». Pain . 114 (3): 386–396. doi :10.1016/j.pain.2005.01.002. PMID  15777864. S2CID  21486673.
  19. ^ Zheng W, Watts LT, Holstein DM, Prajapati SI, Keller C, Grass EH и др. (декабрь 2010 г.). «Стимуляция пуринергических рецепторов снижает цитотоксический отек и инфаркты мозга у мышей, вызванные фототромбозом, путем энергизации глиальных митохондрий». PLOS ONE . ​​5 (12): e14401. Bibcode :2010PLoSO...514401Z. doi : 10.1371/journal.pone.0014401 . PMC 3008710 . PMID  21203502. 
  20. ^ Solini A, Chiozzi P, Falzoni S, Morelli A, Fellin R, Di Virgilio F (октябрь 2000 г.). «Высокий уровень глюкозы модулирует функцию, опосредованную рецептором P2X7, в первичных фибробластах человека». Diabetologia . 43 (10): 1248–1256. doi : 10.1007/s001250051520 . PMID  11079743.

Внешние ссылки