stringtranslate.com

Тирозинкиназа

Тирозинкиназа — это фермент , который может переносить фосфатную группу от АТФ к остаткам тирозина определенных белков внутри клетки. Он функционирует как переключатель «вкл» или «выкл» во многих клеточных функциях.

Тирозинкиназы принадлежат к более крупному классу ферментов, известных как протеинкиназы , которые также присоединяют фосфаты к другим аминокислотам, таким как серин и треонин . Фосфорилирование белков киназами является важным механизмом для передачи сигналов внутри клетки ( сигнальная трансдукция ) и регулирования клеточной активности, такой как деление клеток .

Протеинкиназы могут мутировать, застревать в положении «включено» и вызывать нерегулируемый рост клетки, что является необходимым шагом для развития рака. Поэтому ингибиторы киназы, такие как иматиниб и осимертиниб , часто являются эффективными средствами лечения рака.

Большинство тирозинкиназ имеют ассоциированный белок тирозинфосфатазу , которая удаляет фосфатную группу.

Реакция

Схема процесса активации.

Протеинкиназы — это группа ферментов, обладающих каталитической субъединицей, которая переносит гамма (концевой) фосфат из нуклеозидтрифосфатов (часто АТФ) на один или несколько аминокислотных остатков в боковой цепи белкового субстрата, что приводит к конформационному изменению, влияющему на функцию белка. Ферменты делятся на два больших класса, характеризующихся по субстратной специфичности: серин/треонин-специфичные и тирозин-специфичные (тема этой статьи). [1]

Функция

Киназа — это большое семейство ферментов, которые отвечают за катализ переноса фосфорильной группы от донора нуклеозидтрифосфата, такого как АТФ, к молекуле-акцептору. [2] Тирозинкиназы катализируют фосфорилирование остатков тирозина в белках. [2] Фосфорилирование остатков тирозина, в свою очередь, вызывает изменение функции белка, в котором они содержатся. [2]

Фосфорилирование остатков тирозина контролирует широкий спектр свойств белков, таких как активность ферментов, внутриклеточная локализация и взаимодействие между молекулами. [3] Кроме того, тирозинкиназы функционируют во многих каскадах передачи сигналов , где внеклеточные сигналы передаются через клеточную мембрану в цитоплазму и часто в ядро , где экспрессия генов может быть изменена. [3] Наконец, мутации могут привести к тому, что некоторые тирозинкиназы станут конститутивно активными, непрерывным функциональным состоянием, которое может способствовать возникновению или прогрессированию рака.

Тирозинкиназы функционируют в различных процессах, путях и действиях и отвечают за ключевые события в организме. Рецепторные тирозинкиназы функционируют в трансмембранной передаче сигналов, тогда как тирозинкиназы внутри клетки функционируют в передаче сигналов в ядро. [4] Активность тирозинкиназы в ядре включает контроль клеточного цикла и свойства факторов транскрипции . [3] Таким образом, на самом деле, активность тирозинкиназы участвует в митогенезе или индукции митоза в клетке; белки в цитозоле и белки в ядре фосфорилируются по остаткам тирозина во время этого процесса. [3] Клеточный рост и размножение могут в некоторой степени зависеть от тирозинкиназы. Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерном матриксе , который включает не хроматин , а ядерную оболочку и «волокнистую сеть», которая служит для физической стабилизации ДНК. [3] Если говорить конкретно, Lyn , тип киназы в семействе Src , который был идентифицирован в ядерном матриксе, по-видимому, контролирует клеточный цикл . Тирозинкиназы семейства Src тесно связаны, но демонстрируют широкий спектр функциональности. Роли или проявления тирозинкиназ семейства Src значительно различаются в зависимости от типа клеток, а также во время роста и дифференциации клеток. [3] Известно, что Lyn и тирозинкиназы семейства Src в целом функционируют в путях передачи сигнала. [3] Есть доказательства того, что Lyn локализуется на клеточной мембране; Lyn связан как физически, так и функционально с различными молекулами рецепторов. [3]

Фибробласты — тип клеток, синтезирующих внеклеточный матрикс и коллаген и участвующих в заживлении ран, — которые были трансформированы полиомавирусом , обладают более высокой активностью тирозина в клеточном матриксе. Кроме того, было установлено, что активность тирозинкиназы коррелирует с клеточной трансформацией . [3] Также было продемонстрировано, что фосфорилирование антигена среднего Т на тирозине также связано с клеточной трансформацией, изменением, аналогичным клеточному росту или размножению. [3]

Передача механической силы и регуляторных сигналов является весьма фундаментальной для нормального выживания живого организма. Протеинтирозинкиназа также играет роль в этой задаче. Протеинтирозинкиназа, называемая pp125 , также называемая фокальной адгезионной киназой (FAK), вероятно, участвует в воздействии на клеточные фокальные адгезии, на что указывает иммунофлуоресцентная локализация FAK. Фокальные адгезии представляют собой макромолекулярные структуры, которые функционируют при передаче механической силы и регуляторных сигналов. [5]

Клеточная пролиферация, как подробно объяснялось выше, может частично зависеть от тирозинкиназы. [3] Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерном матриксе. Lyn, тип киназы, который был первым обнаружен в ядерном матриксе, является частью семейства тирозинкиназ Src, которые могут содержаться в ядре дифференцирующихся, кальций-спровоцированных кертиноцитов. Lyn, в ядерном матриксе, среди ядерной оболочки и «волокнистой сети», которая физически стабилизирует ДНК, был обнаружен функционирующим в ассоциации с матриксом. Кроме того, он, по-видимому, был обусловлен клеточным циклом. [3] Однако вклад белка Lyn в общую активность тирозинкиназы в ядерном матриксе неизвестен; поскольку Lyn был извлечен только частично, точное измерение его активности не могло быть осуществлено. [3] Указания, как таковые, заключаются в том, что, согласно Vegesna et al. (1996), Полипептиды Lyn связаны с активностью тирозинкиназы в ядерном матриксе. Извлеченный Lyn был ферментативно активным, что подтверждает эту идею.

Еще одна возможная и вероятная роль протеинтирозинкиназы заключается в том, что в случае недостаточности кровообращения и дисфункции органов, вызванных эндотоксином у крыс, где эффекты ингибиторов тирфостина и генистеина связаны с протеинтирозинкиназой. [4] Сигналы в окружающей среде, полученные рецепторами в мембранах клеток, передаются в цитоплазму клеток. Трансмембранная передача сигналов, обусловленная рецепторными тирозинкиназами, согласно Bae et al. (2009), в значительной степени зависит от взаимодействий, например, опосредованных доменом белка SH2; экспериментально было определено, что селективность домена белка SH2 функциональна в опосредовании клеточных процессов с участием тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы могут, с помощью этого метода, влиять на сигнализацию рецептора фактора роста. Это одна из наиболее фундаментальных функций клеточной коммуникации метазоа. [6]

Регулирование

Иногда серьезные изменения происходят, когда фермент тирозинкиназы подвергается воздействию других факторов. Одним из факторов является молекула, которая обратимо связана с белком, называемым лигандом. Ряд рецепторных тирозинкиназ, хотя, конечно, не все, не выполняют протеинкиназную активность, пока они не заняты или не активированы одним из этих лигандов. [2] Хотя больше исследований показывают, что рецепторы остаются активными внутри эндосом, когда-то считалось, что эндоцитоз, вызванный лигандами, является событием, ответственным за процесс, в котором рецепторы инактивируются. Активированные рецепторы тирозинкиназы рецепторов интернализуются (возвращаются обратно в систему) за короткое время и в конечном итоге доставляются в лизосомы, где они становятся рабочими смежными с гидролазами катаболической кислоты, которые участвуют в пищеварении. Интернализованные сигнальные комплексы участвуют в различных ролях в различных системах рецепторных тирозинкиназ, специфика которых была исследована. [7] Кроме того, лиганды участвуют в обратимом связывании, при этом ингибиторы связываются нековалентно (ингибирование различных типов осуществляется в зависимости от того, связывают ли эти ингибиторы фермент, комплекс фермент-субстрат или и то, и другое). Мультивалентность, которая является атрибутом, представляющим особый интерес для некоторых людей, занимающихся соответствующими научными исследованиями, представляет собой явление, характеризующееся одновременным связыванием нескольких лигандов, расположенных на одном блоке, с несколькими совпадающими рецепторами на другом. [8] В любом случае связывание лиганда с его партнером очевидно из-за эффектов, которые он может оказывать на функциональность многих белков. [2] Активируемые лигандом тирозинкиназы рецепторов, как их иногда называют, демонстрируют уникальное свойство. Как только тирозинкиназа рецептора тирозина связана со своим лигандом, она способна связываться с тирозинкиназой, находящейся в цитозоле клетки. [2]

Эритроциты

Примером этой триггерной системы в действии является процесс, посредством которого регулируется образование эритроцитов . Млекопитающие обладают этой системой, которая начинается в почках, где вырабатывается сигнал развития. [2] Сигнал развития, также называемый цитокином , в данном случае является эритропоэтином. (Цитокины являются ключевыми регуляторами пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.) ​​Активность эритропоэтина инициируется, когда активируются рецепторы гемопоэтических цитокинов. [9] В регуляции эритроцитов эритропоэтин представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, который играет роль в активации цитоплазматической протеинкиназы JAK. [2] Результаты некоторых более новых исследований также показали, что вышеупомянутые рецепторы цитокинов функционируют с членами семейства тирозинкиназ JAK . Рецепторы цитокинов активируют киназы JAK. Затем это приводит к фосфорилированию нескольких сигнальных белков, расположенных в клеточной мембране. Это впоследствии влияет как на стимуляцию рецепторов, опосредованных лигандом, так и на активацию внутриклеточного сигнального пути. [9] Субстраты для JAK-киназ опосредуют некоторые генные ответы и многое другое. [9] Этот процесс также отвечает за опосредование продукции клеток крови. [2] В этом случае эритропоэтин связывается с соответствующим рецептором плазматической мембраны, димеризуя рецептор. [2] Димер отвечает за активацию киназы JAK посредством связывания. [2] Остатки тирозина, расположенные в цитоплазматическом домене рецептора эритропоэтина, впоследствии фосфорилируются активированной протеинкиназой JAK. [2] В целом, это также то, как рецепторная тирозинкиназа может быть активирована лигандом для регуляции образования эритроцитов. [ необходима цитата ]

Другие примеры

Существуют дополнительные примеры фактор-зависимой активности протеинтирозинкиназы, подобные этому. Адаптерный белок, такой как Grb2, будет связываться с остатками фосфата-тирозина под влиянием рецепторных протеинкиназ. Этот механизм является обычным, который провоцирует белок-белковые взаимодействия. [2]

Кроме того, для иллюстрации дополнительного обстоятельства, было установлено, что факторы, связанные с инсулином, влияют на тирозинкиназу. Субстраты рецепторов инсулина — это молекулы, которые функционируют в передаче сигналов, регулируя эффекты инсулина. [2] Многие рецепторные ферменты имеют тесно связанную структуру и активность рецепторной тирозинкиназы, и было установлено, что основным или прототипическим рецепторным ферментом является инсулин. [2] Субстраты рецепторов инсулина IRS2 и IRS3 каждый имеет уникальную характерную тканевую функцию и распределение, которые служат для усиления сигнальных возможностей в путях, которые инициируются рецепторными тирозинкиназами. [2] Активированные молекулы IRS-1 усиливают сигнал, создаваемый инсулином. [2] Система рецепторов инсулина, напротив, по-видимому, снижает эффективность эндосомальной сигнализации. [7]

Система рецепторов эпидермального фактора роста как таковая использовалась в качестве промежуточного примера. [7] В этом случае некоторые сигналы производятся с фактической поверхности клетки, но другие сигналы, по-видимому, исходят изнутри эндосом . Такое разнообразие функций может быть средством создания лиганд-специфических сигналов. [7] Это подтверждает идею о том, что трафик, термин для обозначения модификации белков после трансляции мРНК, может быть жизненно важным для функции рецепторной сигнализации.

Структура

Протеиновые тирозинкиназные белки содержат домен протеинкиназы , который состоит из N-концевой доли, включающей 5 бета-слоистых нитей и альфа-спираль, называемую C-спиралью, и C-концевой домен, обычно включающий 6 альфа-спиралей (спирали D, E, F, G, H и I). Две петли в центре домена киназы контролируют катализ. Каталитическая петля содержит мотив HRD (обычно с последовательностью His-Arg-Asp). Аспарагиновая кислота этого мотива образует водородную связь с группой OH субстрата на Tyr во время катализа. Другая петля является активационной петлей, положение и конформация которой частично определяют, активна ли киназа или нет. Активационная петля начинается с мотива DFG (обычно с последовательностью Asp-Phe-Gly). [10]

В Protein Data Bank доступно более 1800 3D-структур тирозинкиназ . Примером является PDB : 1IRK , кристаллическая структура домена тирозинкиназы человеческого инсулинового рецептора .

Семьи

Существует 90 человеческих генов, которые содержат в общей сложности 94 домена протеинтирозинкиназы (PTK). Четыре гена содержат как каталитически активный домен киназы, так и домен псевдокиназы (домен киназы без каталитической активности: JAK1 , JAK2 , JAK3 и TYK2 ). Включая эти четыре гена, существует 82 человеческих гена, которые содержат каталитически активный домен тирозинкиназы. Они делятся на два класса: рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы.

Рецептор

К 2004 году было известно 58 человеческих рецепторных тирозинкиназ (RTK), сгруппированных в 20 подсемейств. Восемь из этих мембранных белков, которые содержат домены тирозиновых протеинкиназ, на самом деле являются псевдокиназами без каталитической активности ( EPHA10 , EPHB6 , ERBB3 , PTK7 , ROR1 , ROR2 , RYK и STYK1 ). Рецепторные тирозинкиназы играют ключевую роль в различных клеточных активностях, включая рост (путем передачи сигналов нейротрофинам), дифференцировку , метаболизм, адгезию, подвижность и смерть. [11] RTK состоят из внеклеточного домена, который способен связывать определенный лиганд, трансмембранного домена и внутриклеточного каталитического домена, который способен связывать и фосфорилировать выбранные субстраты. Связывание лиганда с внеклеточной областью вызывает ряд структурных перестроек в RTK, которые приводят к ее ферментативной активации. В частности, перемещение некоторых частей домена киназы дает свободный доступ к аденозинтрифосфату (АТФ) и субстрату к активному сайту. Это запускает каскад событий через фосфорилирование внутриклеточных белков, которые в конечном итоге передают («трансдуцируют») внеклеточный сигнал в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов. Многие RTK участвуют в онкогенезе , либо путем генной мутации, либо путем транслокации хромосом [12] , либо просто путем сверхэкспрессии. В каждом случае результатом является гиперактивная киназа, которая дает аберрантный, независимый от лиганда, нерегулируемый стимул роста раковым клеткам .

Цитоплазматический/нерецепторный

У человека имеется 32 цитоплазматические протеинтирозинкиназы ( КФ 2.7.10.2).

Первой нерецепторной тирозинкиназой, идентифицированной, был онкогенный белок v-src . Большинство клеток животных содержат одного или нескольких членов семейства тирозинкиназ Src . Было обнаружено, что вирус саркомы кур , упомянутый выше вирус саркомы Рауса, несет мутировавшие версии нормального клеточного гена Src. [13] Мутировавший ген v- src утратил нормальное встроенное ингибирование активности фермента, характерное для клеточных генов SRC (c- src ). Было обнаружено, что члены семейства SRC регулируют многие клеточные процессы. Например, рецептор антигена Т-клетки приводит к внутриклеточной сигнализации путем активации Lck и Fyn , двух белков, которые структурно похожи на Src . [ требуется цитата ]

Клиническое значение

Тирозинкиназы особенно важны сегодня из-за их влияния на лечение рака . Мутация, которая заставляет определенные тирозинкиназы быть постоянно активными, связана с несколькими видами рака. Иматиниб (торговые марки Gleevec и Glivec) — это препарат, способный связывать каталитическую щель этих тирозинкиназ, подавляя ее активность. [14]

Активность тирозинкиназы также существенно участвует в других событиях, которые иногда считаются крайне неблагоприятными. Например, повышенная активность фермента была вовлечена в нарушение функции определенных систем, таких как деление клеток. Также включены многочисленные заболевания, связанные с местным воспалением, такие как атеросклероз и псориаз, или системное воспаление, такое как сепсис и септический шок. [4] Ряд вирусов нацелены на функцию тирозинкиназы во время инфекции. Вирус полиомы влияет на активность тирозинкиназы внутри ядерного матрикса. [3] Фибробласты — это клетки, участвующие в заживлении ран и формировании клеточной структуры в клетках млекопитающих. Когда эти клетки трансформируются вирусом полиомы, в клеточном матриксе наблюдается более высокая активность тирозина, что также коррелирует с клеточной пролиферацией. [3] Другим вирусом, нацеленным на тирозинкиназу, является вирус саркомы Рауса , ретровирус, вызывающий саркому у кур. Инфицированные клетки демонстрируют очевидные структурные изменения и регуляцию роста клеток, что крайне необычно. [5] Протеиновые тирозинкиназы, которые кодируются вирусом саркомы Рауса, вызывают клеточную трансформацию и называются онкопротеинами. [5] Кроме того, тирозинкиназа иногда может функционировать неправильно, что приводит к немелкоклеточному раку легких. [15] Распространенный, широко распространенный рак, немелкоклеточный рак легких, является причиной смерти большего числа людей, чем общее число случаев рака молочной железы, колоректального рака и рака простаты вместе взятых. [15]

Исследования показали, что фосфорилирование белков происходит на остатках тирозина как трансмембранными рецепторами, так и мембранными протеинтирозинкиназами в нормальных клетках. Фосфорилирование играет важную роль в клеточной сигнализации, которая регулирует количество и разнообразие факторов роста. Об этом свидетельствует наблюдение, что клетки, пораженные вирусом саркомы Рауса, демонстрируют очевидные структурные изменения и полное отсутствие нормальной регуляции роста клеток. [5] Онкопротеины, кодируемые вирусом саркомы Рауса, являются протеинтирозинкиназами, которые являются причиной и необходимы для этой клеточной трансформации. Активность фосфорилирования тирозина также увеличивается или уменьшается в связи с изменениями в составе клеток и регуляции роста. Таким образом, определенная трансформация, демонстрируемая клетками, зависит от роли, которую демонстрирует тирозинкиназа. [5] Протеинтирозинкиназы играют важную роль в активации лимфоцитов . Кроме того, они выполняют функцию посредников в коммуникационных путях в таких типах клеток, как хромаффинные клетки надпочечников, тромбоциты и нервные клетки.

Тирозинкиназа может стать нерегулируемым ферментом в организме из-за обсуждаемых влияний, таких как мутации и многое другое. Такое поведение вызывает хаос; основные процессы становятся дезорганизованными. Системы, на которые полагается организм, дают сбой, что часто приводит к раковым заболеваниям. Предотвращение такого рода обстоятельств крайне желательно. Многие исследования уже отметили значительный эффект, который ингибиторы радикально функционирующих ферментов протеинтирозинкиназы оказывают на связанные с ними заболевания. [ необходима цитата ] (См. Ингибитор тирозинкиназы )

Немелкоклеточный рак легкого

Реакция рака на ингибитор тирозинкиназы была оценена в клиническом исследовании. [15] В этом случае гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы. Неправильная функция тирозинкиназы может привести к немелкоклеточному раку легких . [16] Гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы, который нацелен на рецептор эпидермального фактора роста , вызывая благоприятные результаты у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Распространенный, широко распространенный рак, немелкоклеточный рак легких, является причиной смерти большего количества людей, чем рак молочной железы, колоректальный рак и рак простаты вместе взятые. [15] Это сильная мотивация для проведения исследований ингибиторов тирозинкиназы в качестве потенциальных целей в лечении рака. Гефитиниб, функционирующий как ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, улучшил симптомы, связанные с немелкоклеточным раком легких, и привел к рентгенологической регрессии опухоли. [15] Это пример эффективности такого ингибитора. Процесс ингибирования показывает, как рак сохраняется. Мутации в рецепторе эпидермального фактора роста активируют сигнальные пути, которые способствуют выживанию клеток. Клетки немелкоклеточного рака легких становятся зависимыми от этих сигналов выживания. Ингибирование гефитинибом сигналов выживания может быть фактором, способствующим его эффективности в качестве препарата для лечения немелкоклеточного рака. [16]

Гефитиниб хорошо переносится людьми, и лечение привело к улучшению симптомов на 43% (с 95%-ной уверенностью в интервале 33%–53%) для пациентов, получавших 250 мг Гефитиниба, и на 35% (с 95%-ной уверенностью в интервале 26%–45%) для тех, кто получал 500 мг. [15] В ходе испытания рецептор эпидермального фактора роста показал быстрый ответ на ингибитор, о чем свидетельствует улучшение симптомов рака. В каждой группе улучшения были отмечены после одной недели лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. [15] Применение гефитиниба один раз в день вызвало «быстрое» улучшение симптомов и регрессию опухоли у пациентов с немелкоклеточным раком легких. [15] В области медицинских исследований это особенно значимый пример использования ингибитора для лечения рака, связанного с тирозинкиназой. Химиотерапия, хирургия и радиотерапия были единственными основными вариантами, доступными до открытий, сделанных в этом исследовании. Побочные эффекты перорального приема Гефитиниба один раз в день считались значительными. Диарея была зарегистрирована у 57% пациентов в группе 250 мг и у 75% в группе 500 мг. [15] У одного пациента была диарея более тяжелой, чем 2-я степень, с до шести испражнений всего за один день. [15] Кроме того, смерть наступила, возможно, из-за лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста; однако корреляция не совсем ясна. [15] Кроме того, токсичность кожи наблюдалась у 62% пациентов в группе 250 мг. Тем не менее, побочные эффекты Гефитиниба были только «в целом легкими, управляемыми, некумулятивными и обратимыми». [15] К сожалению, прекращение приема ингибитора может быть единственной стратегией устранения неблагоприятных симптомов. [15] Гефитиниб по-прежнему представляет собой достаточно безопасное и эффективное лечение по сравнению с другими методами лечения рака.

Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста играет решающую роль в онкогенезе , то есть в образовании новой опухоли. [17] К 2010 году для лечения рака были также разработаны два моноклональных антитела и еще один низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы под названием Эрлотиниб . [17]

12 июля 2013 г. FDA одобрило афатиниб «необратимый ИТК с множественными рецепторами» для первой линии лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), опухоли которых имеют мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Хронический миелоидный лейкоз

BCR-ABL — это конститутивно активированная тирозинкиназа, которая связана с хроническим миелоидным лейкозом. Она образуется из гена слияния, когда части хромосом 9 и 22 отрываются и меняются местами. Ген ABL из хромосомы 9 присоединяется к гену BCR на хромосоме 22, образуя ген слияния BCR-ABL. [18] Активность тирозинкиназы имеет решающее значение для трансформации BCR-ABL. Поэтому ее ингибирование улучшает симптомы рака. Среди доступных в настоящее время ингибиторов для лечения ХМЛ — иматиниб , дазатиниб , нилотиниб , босутиниб и понатиниб . [19]

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Известно, что гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) выдерживают противораковую химиотерапию и не реагируют ни на какой вид терапии (в 2001 году) в запущенных случаях. Однако ингибитор тирозинкиназы STI571 (иматиниб) эффективен при лечении пациентов с метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями. [20] Гастроинтестинальные стромальные опухоли состоят из кластера мезенхимальных неоплазм, которые образуются из предшественников клеток, составляющих соединительную ткань в желудочно-кишечном тракте. [20] Большинство этих опухолей обнаруживаются в желудке, хотя они также могут располагаться в тонком кишечнике или в другом месте кишечного тракта. Клетки этих опухолей имеют рецептор фактора роста, связанный с активностью тирозинкиназы. [20] Этот рецептор фактора роста называется c-kit и вырабатывается протоонкогеном ( c-kit ). Мутация c-kit вызывает конститутивную активность тирозинкиназы, что приводит к раковым желудочно-кишечным стромальным опухолям. Результаты мутации c-kit включают неограниченную активность тирозинкиназы и пролиферацию клеток, нерегулируемое фосфорилирование c-kit и нарушение некоторых путей связи. [20] Терапия иматинибом может подавлять ненормальные механизмы сигнализации клеток в желудочно-кишечных стромальных опухолях. Это приводит к значительным ответам у пациентов и устойчивому контролю заболевания. К 2001 году уже не было сомнений, что этот ингибитор может быть эффективным и безопасным для людей. [7] Аналогичным образом было обнаружено, что ингибитор протеинтирозинкиназы STI571 значительно уменьшает физический размер опухолей; они уменьшились примерно на 65% в размере за 4 месяца испытаний и продолжали уменьшаться. Новые поражения не появлялись, а ряд метастазов в печени полностью исчезли. Единственный пациент в исследовании остался здоровым после лечения. [20] Эффективных средств лечения запущенных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта не существует, но STI571 представляет собой эффективное средство лечения рака на ранней стадии, связанного с конститутивно активным c-kit, путем ингибирования неблагоприятной активности тирозинкиназы. [20]

Ингибиторы

Для снижения активности ферментов молекулы ингибиторов связываются с ферментами. Снижение активности ферментов может отключить патоген или исправить неправильно функционирующую систему; поэтому многие ингибиторы ферментов разрабатываются для использования в качестве лекарств населением.

GIST и иматиниб

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) представляют собой мезенхимальные опухоли , которые поражают желудочно-кишечный тракт. [21] Варианты лечения ограничены. [21] Однако иматиниб , как ингибитор неисправного фермента, может быть эффективным. [21]

Хронический миелолейкоз и нилотиниб

Если иматиниб не действует, пациенты с прогрессирующим хроническим миелоидным лейкозом могут использовать нилотиниб , дазатиниб , босутиниб , понатиниб или другой ингибитор фермента, вызывающего лейкоз. [22] Этот ингибитор является высокоселективным ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl . [22]

Другие

Сунитиниб — пероральный ингибитор тирозинкиназы, который действует на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора стволовых клеток и рецептор колониестимулирующего фактора-1 (Burstein et al. 2008)

Гефитиниб и эрлотиниб ингибируют домен тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и могут использоваться для лечения рака легких и поджелудочной железы, при которых часто наблюдается повышенная экспрессия этого рецептора тирозинкиназы клеточной поверхности.

Ингибиторы киназы также могут быть опосредованы. Паракринная сигнализация опосредует ответ на ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста. Паракрин активирует рецептор эпидермального фактора роста в эндотелиальных клетках опухоли, чтобы сделать это. [23]

Дазатиниб — это ингибитор тирозинкиназы Src , который эффективен как сенолитик и как терапия хронического миелолейкоза . [24]

Примеры

Человеческие белки, содержащие этот домен, включают:

ААТК ; АБЛ ; АБЛ2 ; АЛК ; АХL ; ЧЛК ; БМХ ; БТК ; КСФ1Р ; ЦСК ; ДДР1 ; ДДР2 ; РЭФР ; ЭФА1 ; ЭФА2 ; ЭФА3 ; ЭФА4 ; ЭФА5 ; ЭФА6 ; ЭФА7 ; ЭФА8 ; ЭФА10 ; ЭПХБ1 ; ЭПХБ2 ; ЭПХБ3 ; ЭПХБ4 ; ЭПХБ6 ; ЭРББ2 ; ЭРББ3 ; ЭРББ4 ; ФЕР ; ФЭС ; ФГФР1 ; ФГФР2 ; ФГФР3 ; ФГФР4 ; ФГР ; ФЛТ1 ; ФЛТ3 ; ФЛТ4 ; ФРК ; ФИН ; ГСГ2 ; ХКК ; ИФР1Р ; ИЛК ; ИНСР ; ИНСРР ; ИРАК4 ; ИТК ; ЯК1 ; ЯК2 ; ЯК3 ; КДР ; НАБОР ; КСР1 ; ЛКК ; ЛМТК2 ; ЛМТК3 ; ЛТК ; ЛИН ; МАТК ; МЕРТК ; МЕТ ; МЛТК; МСТ1Р ; МУСК ; НПР1 ; НТРК1 ; НТРК2 ; НТРК3 ; ПДГФРА ; ПДГФРБ ; ПКДКК; ПЛК4 ; ПТК2 ; ПТК2Б ; ПТК6 ; ПТК7 ; РЭТ ; РОР1 ; РОР2 ; РОС1 ; РИК ; СРК ; СРМС; СТИК1 ; СИК ; ТЭК ; ТЭК ; ТЭК14 ; СВЯЗЬ1 ; ТНК1; ТНК2 ; ТННИ3К ; ТХК ; ТИК2 ; ТИРО3 ; ДА1 ; ЗАП70

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (июль 1988). «Семейство протеинкиназ: сохраненные особенности и выведенная филогения каталитических доменов». Science . 241 (4861): 42–52. Bibcode :1988Sci...241...42H. doi :10.1126/science.3291115. PMID  3291115.
  2. ^ abcdefghijklmnopq Cox M, Nelson DR (2008). Lehninger: Principles of Biochemistry (пятое изд.). WH Freeman & Co. ISBN 978-1-4292-2416-1.
  3. ^ abcdefghijklmno Radha V, Nambirajan S, Swarup G (март 1996). "Связь тирозинкиназы Lyn с ядерным матриксом и зависящие от клеточного цикла изменения активности тирозинкиназы, связанной с матриксом". European Journal of Biochemistry . 236 (2): 352–359. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x . PMID  8612602.
  4. ^ abc Ruetten H, Thiemermann C (сентябрь 1997 г.). «Влияние тирфостинов и генистеина на недостаточность кровообращения и дисфункцию органов, вызванную эндотоксином у крыс: возможная роль протеинтирозинкиназы». British Journal of Pharmacology . 122 (1): 59–70. doi :10.1038/sj.bjp.0701345. PMC 1564904 . PMID  9298529. 
  5. ^ abcde Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (июнь 1992 г.). "pp125FAK структурно отличительная протеинтирозинкиназа, связанная с очаговыми спайками". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 5192–5196. Bibcode : 1992PNAS...89.5192S. doi : 10.1073/pnas.89.11.5192 . PMC 49256. PMID  1594631 . 
  6. ^ Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B (октябрь 2009 г.). «Сигнализация рецепторной тирозинкиназы: взгляд с точки зрения количественной протеомики». Molecular BioSystems . 5 (10): 1112–1121. doi :10.1039/b909534a. PMID  19756300.
  7. ^ abcde Wiley HS, Burke PM (январь 2001). «Регуляция сигнализации рецепторной тирозинкиназы эндоцитическим транспортом». Traffic . 2 (1): 12–18. doi : 10.1034/j.1600-0854.2001.020103.x . PMID  11208164. S2CID  7329602.
  8. ^ Ринкер С., Ке И., Лю И., Чхабра Р., Ян Х. (июль 2008 г.). «Самоорганизующиеся наноструктуры ДНК для дистанционно-зависимого многовалентного связывания лиганда с белком». Nature Nanotechnology . 3 (7): 418–422. doi :10.1038/nnano.2008.164. PMC 2556356 . PMID  18654566. 
  9. ^ abc Силвеннойнен О, Сахаринен П, Паукку К, Такалуома К, Кованен П (июль 1997 г.). «Передача сигнала цитокинового рецептора через тирозинкиназы Jak и факторы транскрипции Stat». АПМИС . 105 (7): 497–509. doi :10.1111/j.1699-0463.1997.tb05047.x. PMID  9269296. S2CID  21902484.
  10. ^ Моди В., Данбрак Р. Л. (апрель 2019 г.). «Определение новой номенклатуры структур активных и неактивных киназ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (14): 6818–6827. doi : 10.1073/pnas.1814279116 . PMC 6452665. PMID  30867294 . 
  11. ^ Bhise SB, Nalawade AD, Wadhawa H (декабрь 2004 г.). «Роль ингибиторов тирозинкиназы протеина в терапии рака». Indian Journal of Biochemistry & Biophysics . 41 (6): 273–280. PMID  22900354.
  12. ^ Gunby RH, Sala E, Tartari CJ, Puttini M, Gambacorti-Passerini C, Mologni L (ноябрь 2007 г.). «Онкогенные слитые тирозинкиназы как молекулярные мишени для противораковой терапии». Противораковые агенты в медицинской химии . 7 (6): 594–611. doi :10.2174/187152007784111340. PMID  18045055.
  13. ^ Tontonoz, Matthew (27 декабря 2017 г.). «Как курица помогла раскрыть тайну рака». Memorial Sloan Kettering Cancer Center . Получено 27 октября 2022 г.
  14. ^ Weinberg RA (2007). Биология рака . Нью-Йорк: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. стр. 757–759. ISBN 978-0-8153-4076-8.
  15. ^ abcdefghijklm Крис МГ, Натале РБ, Хербст РС, Линч ТДЖ, Прагер Д, Белани КП и др. (октябрь 2003 г.). «Эффективность гефитиниба, ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, у симптоматических пациентов с немелкоклеточным раком легких: рандомизированное исследование». JAMA . 290 (16): 2149–2158. doi : 10.1001/jama.290.16.2149 . PMID  14570950.
  16. ^ ab Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (август 2004 г.). «Мутации EGFR, сенсибилизирующие к гефитинибу при раке легких, активируют антиапоптотические пути». Science . 305 (5687): 1163–1167. Bibcode :2004Sci...305.1163S. doi :10.1126/science.1101637. PMID  15284455. S2CID  34389318.
  17. ^ ab Okamoto I (январь 2010 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста в связи с развитием опухоли: EGFR-таргетированная противораковая терапия». Журнал FEBS . 277 (2): 309–315. doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.07449.x . PMID  19922468.
  18. ^ Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM и др. (апрель 2001 г.). «Эффективность и безопасность специфического ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе» (PDF) . The New England Journal of Medicine . 344 (14): 1031–1037. doi :10.1056/NEJM200104053441401. PMID  11287972. S2CID  8399298. Архивировано из оригинала (PDF) 2019-02-19.
  19. ^ Гарсия-Гутьеррес, Валентин; Бречча, Массимо; Джаббур, Элиас; Мауро, Майкл; Кортес, Хорхе Э. (11 июля 2022 г.). «Взгляд врача на лечение хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе». Журнал гематологии и онкологии . 15 (1): 90. doi : 10.1186/s13045-022-01309-0 . PMC 9272596. PMID  35818053 . 
  20. ^ abcdef Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D и др. (апрель 2001 г.). «Эффект ингибитора тирозинкиназы STI571 у пациента с метастатической желудочно-кишечной стромальной опухолью». The New England Journal of Medicine . 344 (14): 1052–1056. doi : 10.1056/NEJM200104053441404 . PMID  11287975.
  21. ^ abc Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, Heinrich MC, Eisenberg B, Fletcher JA и др. (февраль 2008 г.). «Долгосрочные результаты рандомизированного исследования II фазы стандартной и более высокой дозы иматиниба мезилата для пациентов с неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями, экспрессирующими KIT». Журнал клинической онкологии . 26 (4): 620–625. CiteSeerX 10.1.1.690.6356 . doi :10.1200/JCO.2007.13.4403. PMID  18235121. 
  22. ^ ab le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, Kim DW, Cortes J, Gattermann N, et al. (февраль 2008 г.). «Нилотиниб (ранее AMN107), высокоселективный ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, активен у пациентов с резистентным к иматинибу или непереносимым им ускоренным хроническим миелоидным лейкозом». Blood . 111 (4): 1834–1839. doi : 10.1182/blood-2007-04-083196 . hdl : 11567/225870 . PMID  18048643.
  23. ^ Kuwai T, Nakamura T, Sasaki T, Kim SJ, Fan D, Villares GJ и др. (май 2008 г.). «Фосфорилированный рецептор эпидермального фактора роста на эндотелиальных клетках, ассоциированных с опухолью, является основной целью терапии ингибиторами тирозинкиназы». Neoplasia . 10 (5): 489–500. doi :10.1593/neo.08200. PMC 2373870 . PMID  18472966. 
  24. ^ Rivera-Torres J, San José E (2019). «Ингибиторы тирозинкиназы Src: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала». Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511. PMID  31619990 . 

Внешние ссылки