Genta Incorporated — биофармацевтическая компания, основанная в Ла-Хойе, Калифорния , которая открыла и разработала инновационные лекарства для лечения больных раком. Основанная в 1989 году высококвалифицированным предпринимателем, [1] компания сосредоточилась на новой технологии, известной как антисмысл , которая нацелена на генные продукты, связанные с возникновением и прогрессированием серьезных заболеваний. В то время только Ionis Pharmaceuticals, Inc. ( Nasdaq : IONS) (ранее Isis Pharmaceuticals до декабря 2015 г.) [2] проводила значительные исследования с использованием этой технологии. Антисмысловые — это короткие олигонуклеотиды — модифицированные структуры ДНК длиной от 12 до 24 оснований, которые избирательно связываются со специфической РНК. Цель состоит в том, чтобы заблокировать экспрессию аберрантного белка, который способствует развитию интересующего заболевания. Компания Genta получила лицензию на три различные антисмысловые молекулы, которые блокировали Bcl-2, фактор роста фибробластов (FGF) и ген c-myb соответственно.
Мощная антисмысловая молекула Bcl-2 была открыта и запатентована доктором Джоном Ридом, одним из высокопоставленных ученых мира. [3] Работая вместе с доктором Карло Кроче, Рид стал ключевой фигурой в понимании центральной роли апоптоза в гибели раковых клеток. Рид и другие показали, что гибель нескольких типов раковых клеток блокируется экспрессией белка Bcl-2 . Как следствие, они показали, что ингибиторы функции Bcl-2 – или снижение экспрессии белка Bcl-2 – значительно усиливают противораковую активность в сочетании с традиционной противораковой терапией.
В середине 1990-х годов разработка лекарств на основе олигонуклеотидов замедлялась из-за огромной стоимости синтеза индивидуальных молекул ДНК. Более того, исследования на животных показали, что для достижения эффекта препарат необходимо вводить инъекционно, тогда как пероральный прием приводит к быстрому разрушению.
В 1995 году компания Genta разработала клинический протокол первого исследования ингибитора Bcl-2 на людях. Хотя эксперты с большим энтузиазмом отнеслись к этому подходу, существовала обеспокоенность тем, что очень низкие запасы лекарств (из-за очень высокой стоимости) будут ограничивать наблюдения за клинической пользой. Тем не менее, на основании доклинических исследований, показывающих сенсибилизацию клеток меланомы к химиотерапии, [4] в 1997 году было начато небольшое исследование фазы 1, ограниченное 14 пациентами с прогрессирующей злокачественной меланомой, в котором сообщалось о приемлемой безопасности и доказательствах клинической активности. [5]
К тому времени, когда Genta стала публичной компанией с финансовыми ограничениями, внешние инвесторы взяли на себя контроль над Genta и инициировали сокращение деятельности и расходов. В конечном итоге компании удалось восстановить доверие рынка и обеспечить достаточное финансирование для расширения клинических испытаний с использованием « Генасенс », нового названия своего ингибитора Bcl-2.
В клинических испытаниях основная научная предпосылка заключалась в том, что блокирование экспрессии Bcl-2 усилит противораковые эффекты стандартной противораковой терапии. Однако, как следствие, эта концепция подразумевала, что убедительные доказательства активности потребуют прямого сравнения со стандартным лечением. В период с 2001 по 2004 год компания Genta инициировала и завершила три глобальных рандомизированных исследования меланомы , миеломы и хронического лимфоцитарного лейкоза . Учитывая исключительно плохие результаты лечения меланомы у пациентов, было начато рандомизированное двойное слепое исследование с использованием стандартного препарата ( дакарбазин ) с Генасенсом или без него. Первоначальный размер этого исследования был расширен, чтобы обеспечить возможность прямого сравнения безопасности и эффективности, в котором приняли участие 139 исследовательских центров в 9 странах. Результаты показали статистически значимые преимущества (p <0,05) в выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей частоте ответа и частоте полного ответа. Общая выживаемость также увеличилась (9,0 против 7,8 мес.; р = 0,077), но не достигла статистической значимости. [6]
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США ( FDA ) уже предоставило Genasense статус «ускоренного режима» . Внешние обзоры экспертов по меланоме показали, что этих данных может быть достаточно для условного одобрения регулирующих органов FDA при условии проведения последующего подтверждающего исследования. Внешние рецензенты также отметили: (1) ни один препарат никогда не улучшал выживаемость при меланоме; (2) какой-либо регулирующий орган никогда не требовал, чтобы ни один препарат продемонстрировал увеличение выживаемости; (3) препарат против меланомы, который недавно рассматривался для одобрения FDA для лечения меланомы ( темозоломид ; Темодар ; Шеринг Плау ), был рассмотрен на основании наличия статистически значимого улучшения выживаемости без прогрессирования, которое не было достигнуто.
В совокупности эти соображения убедительно свидетельствуют о том, что значительное увеличение ВБП вместе с увеличением частоты ответа и тенденцией общей выживаемости будет рассматриваться положительно. На Консультативном комитете FDA 3 мая 2004 г. данные Genasense были сочтены недостаточными, и препарат не был одобрен. [7] Последующее исследование Genta, целью которого было показать улучшение выживаемости у подгруппы пациентов с поздней стадией меланомы , оказалось безуспешным.
Компания Genasense столкнулась с аналогичным регуляторным результатом в обзоре рандомизированного исследования стандартной химиотерапии с Genasense или без нее у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). В этом исследовании первичной конечной точкой была частота ответа – первичная конечная точка одобрения для других препаратов от ХЛЛ, но более строго определенная в этом исследовании как ограниченная полным плюс узловым частичным ответом (CR/nPR). [8] В исследовании с участием 241 пациента частота CR/nPR была значительно увеличена до 17% у пациентов, получавших Genasense в сочетании с химиотерапией , по сравнению с 7%, получавшими только химиотерапию (p = 0,025). Пациенты, достигшие CR/nPR в группе Genasense, также продемонстрировали статистически лучшее увеличение как общей выживаемости, так и выживаемости без прогрессирования по сравнению с пациентами, которые достигли CR/nPR с помощью только химиотерапии. Несмотря на достижение первичной конечной точки, 6 сентября 2006 г. на заседании Консультативного комитета FDA общая польза для пациентов была признана скромной и недостаточной для одобрения. [9]
В течение периода с 2004 по 2015 год выживаемость без прогрессирования (ВБП) была широко признана в качестве первичной конечной точки одобрения для пациентов с солидными опухолями. Темозоломид ( Темодар ) был одобрен для лечения рака головного мозга, и препарат продолжал широко использоваться не по назначению у пациентов с меланомой. [10]
В 2016 году FDA одобрило другой ингибитор Bcl-2 ( венетоклакс : Venclexta ) ( Genentech / AbbVie ) после единственного нерандомизированного исследования пациентов с рецидивирующим ХЛЛ с делецией 17p и на основании общей частоты ответа (т. е. все типы, полный и частичный), с профилем безопасности, аналогичным Genasense. [11]
Genta остановила разработку Genasense в 2008 году. Компания также решила не проводить клинические разработки антисмысловых препаратов, нацеленных на FGF или c-myb. Генасенс стал первым системным антисмысловым препаратом, прошедшим глобальную нормативную проверку. С тех пор было одобрено более 10 различных антисмысловых препаратов для пациентов с широким спектром серьезных клинических заболеваний.
Тезетаксел – это новый таксан , который разрабатывается для лечения рака. В отличие от стандартных таксанов ( паклитаксел, таксол ; доцетаксел ( таксотер ), которые требуют медленного внутривенного введения и являются основой лечения рака, тезетаксел принимается перорально. Препарат также вызывает меньше побочных эффектов, чем таксаны, вводимые внутривенно. Доклинические исследования показали значительно более высокую активность тезетаксела. против линий раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу , поскольку приобретенная устойчивость к этому классу препаратов не опосредуется р-гликопротеином с множественной лекарственной устойчивостью .
Обнаруженный фармацевтической компанией Daiichi Sankyo Pharmaceutical Company, Токио, Япония, тезетаксел был протестирован Daiichi в ранних исследованиях фазы 1 и фазы 2. Однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США поместило препарат на «клиническую приостановку» из-за смерти нескольких пациентов с тяжелой депрессией показателей крови, а попытки Дайичи снять нормативный запрет не увенчались успехом.
7 мая 2008 года Genta заключила лицензионное соглашение о глобальных правах на тезетаксел с Daiichi Sankyo. [12] [13] Вскоре после этого Genta добилась согласия FDA на отмену клинического приостановления, представив краткое представление, гарантирующее безопасность пациентов.
В период с 2008 по 2012 год компания Genta провела ряд исследований фазы 1 и фазы 2, [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] , а затем компания инициировала два глобальных исследования фазы 3 тезетаксела. в сочетании с капецитабином при раке молочной железы и раке желудка соответственно. Учитывая положительные данные фазы 3, компания Genta прогнозировала потенциальное одобрение FDA и коммерческий запуск в США тезетаксела для лечения метастатического рака молочной железы в 2014 году. Однако финансовые ограничения вынудили прекратить программы фазы 3 в 2012 году .
Глобальные права на тезетаксел были приобретены у поместья Гента в 2013 году. Клиническая разработка тезетаксела была возобновлена компанией Odanate Therapeutics (ODT; Nasdaq), которая проводит исследования фазы 3 для его одобрения при раке молочной железы. [ нужна цитата ]
With the emergence of platinum-based drugs as cancer treatment, the U.S. National Cancer Institute initiated a screening program for other metals as anticancer drugs in the 1970s. 67Ga was already being used in radiology scans to image potential areas of inflammation and some types of cancer, and gallium nitrate emerged as a potentially effective anticancer agent.[21] Early clinical studies unexpectedly showed that gallium nitrate markedly reduced serum calcium,[22] which when elevated is a potentially life-threatening complication in cancer patients.
With this discovery, a team at Memorial Sloan-Kettering in New York initiated a clinical development program that showed the drug was highly effective.[23] Follow-on Phase 3 randomized trials showed the drug was superior to other agents used at that time, including injectable calcitonin[24] and intravenous etidronate.[25] Concurrent studies also suggested clinical activity in patients with severe hypercalcemia due to parathyroid carcinoma[26] as well as patients with bone diseases, including Paget's disease,[27][28] multiple myeloma,[29][30] and bone metastases.[31] In 2003, the drug was approved as Ganite® (gallium nitrate solution) for the treatment of hypercalcemia resistant to hydration, and the drug was marketed by Fujisawa Inc.
Work at the Hospital for Special Surgery in New York and elsewhere suggested that gallium reduced bone resorption and might also stimulate bone formation.[32][33][34] Collectively, this information suggested the drug might be useful for treatment of diseases associated with accelerated bone loss, included bone metastases, Paget's disease, and osteoporosis. Genta Inc. acquired global rights to the marketed drug in 2001, and filed an IND and NDA (both approved by FDA) in 2002 and 2003, respectively. However, the regulatory failure of Genasense in melanoma caused termination of the marketing program for Ganite. Nonetheless, research with gallium-containing compounds was pursued in women with breast cancer and metastatic bone disease.
To improve patient convenience, Genta developed and patented an oral formulation of gallium known as G4544,[35] and the company filed an IND and conducted a preliminary clinical study of G544 that showed superior oral absorption.[36]
На основании исследовательской работы в Вашингтонском университете [37] в 2010 году компания Genta протестировала инфузию ганита у первого пациента с муковисцидозом , [38] продемонстрировав безопасность и потенциальные терапевтические концентрации галлия для снижения бактериальных инфекций Pseudomonas aeruginosa . Компания Genta также поддержала последующее клиническое исследование в Вашингтонском университете, предоставив нормативные перекрестные ссылки как на Ganite IND, так и на поставку лекарств.
Несмотря на многообещающие результаты, все работы над терапевтическими соединениями галлия компанией Genta были прекращены в 2012 году из-за финансовых условий. Работа по борьбе с муковисцидозом продолжает поддерживаться Фондом муковисцидоза. Нитрат галлия в настоящее время вводится пациентам ингаляционным путем.
Неудачи Genasense привели к прекращению двух других проектов Genta, оба на доклинических стадиях. Галатерон, препарат, лицензированный Университетом Мэриленда, представлял собой небольшую молекулу, предназначенную для лечения рака простаты. В качестве соединения, действующего одновременно как антагонист андрогенных рецепторов и ингибитор CYP17, препарат, по-видимому, имел значительные перспективы. После прекращения действия лицензии компании «Гента» лицензия на желатерон была повторно передана компании Tokai Pharmaeuticals, Inc. Чтобы расширить свою франшизу в области нуклеотидов, компания «Гента» приобрела компанию Salus Therapeutics и приобрела портфель технологий малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот (миРНК), которые также не могли быть проданы. развивается из-за финансовых ограничений.
Из-за ограничений финансирования и серийных увольнений в середине-конце 1990-х годов компания Genta была сокращена до шести сотрудников. В 1997 году предприятие в Ла-Хойе было закрыто, а компания переехала в Лексингтон, Массачусетс. В конце 1999 года был принят на работу новый генеральный директор, который открыл временный офис в Нью-Йорке. Нью-Джерси тогда был домом для глобальных фармацевтических компаний и опытных сотрудников. Гента переехала из Лексингтона, штат Массачусетс, во временное помещение в Шорт-Хиллз, штат Нью-Джерси , а затем на постоянное место в Беркли-Хайтс, штат Нью-Джерси, где оставалась в течение следующих 12 лет.
Новое руководство инициировало энергичную программу развития бизнеса, чтобы обеспечить совместное финансирование дорогостоящих программ Genasense. В апреле 2002 года, начав испытания фазы 3 и вызвав интерес со стороны ряда транснациональных компаний, Джента подписала глобальное соглашение о разработке и лицензировании с Aventis Incorporated. [39] В то время номинальная сумма в 480 миллионов долларов была второй по величине сделкой, когда-либо заключенной по однопродуктовому онкологическому препарату (сразу после Erbitux® и Imclone Systems с Bristol Myers Squibb). [40] [41] Однако сделка с Genta также включала финансирование расходов на клинические разработки в США, оцениваемых в дополнительные 400 миллионов долларов, права на совместный маркетинг в США с 50% покрытием маркетинговых расходов Genta, 100% покрытие всех клинических разработок за пределами США. расходы, увеличение двузначных роялти от продаж в США и мире, а также инвестиции в размере 75 миллионов долларов США через конвертируемый кредит.
Несмотря на неутешительные результаты исследования фазы 3 меланомы, обе компании предпочли подать заявку на новое лекарство, [42] [43] , которая не была одобрена FDA в 2004 году. Авентис и Джента расторгли свое соглашение в мае 2005 года, предусмотрев положения о продолжении финансирования. программы Фазы 3 CLL. За три года Aventis внесла в Genta 270 миллионов долларов.
После прекращения деятельности сбор средств для поддержки текущих программ был значительно ограничен, что привело к серийному сокращению рабочей силы и инициативам по экономии средств. Несмотря на положительные данные фазы 3, в 2006 г. FDA не одобрило заявку на новое лекарство при ХЛЛ. Ранее получив специальную оценку протокола FDA, требующую проведения подтверждающего исследования после утверждения, решение FDA не рассматривать первоначальное исследование как вспомогательное было обжаловано компанией Genta и было отменено FDA в 2009 году. [44] FDA подтвердило требование о проведении подтверждающего исследования. которое Гента не оспорил. Однако продолжительная апелляция и продолжающиеся проблемы с финансированием помешали дальнейшему изучению ингибитора Bcl-2 компании Genta при ХЛЛ.
К 2008 году средств компании оказалось недостаточно для продолжения работы, и Genta выпустила серию конвертируемых облигаций для поддержки инвесторов, что обеспечило доверие к ее последующим программам развития. Однако в течение последующих четырех лет акции Genta оказались под сильным давлением, поскольку они стали «грошовыми акциями», что потребовало нескольких «обратных дроблений акций». Акции компании также были временно исключены из листинга фондовой биржи Nasdaq.
К середине июня 2012 года компания полагала, что получила дополнительное финансирование, чтобы остаться на Nasdaq и продолжить исследования фазы 3 с тезетакселом, которые в конечном итоге не удалось закрыть. Не имея финансовых альтернатив, Genta в августе 2012 года подала заявление о банкротстве по главе 7 [45] и прекратила свою деятельность.
40 ° 39'50 "N 74 ° 24'53" W / 40,6638 ° N 74,4148 ° W / 40,6638; -74,4148