stringtranslate.com

Комплексин

Комплексин (также известный как синафин ) относится к небольшому набору эукариотических цитоплазматических нейрональных белков, которые связываются с комплексом белков SNARE ( SNAREpin ) с высокой аффинностью. Они называются синафинами 1 и 2. В присутствии Ca 2+ белок транспортной везикулы синаптотагмин вытесняет комплексин, позволяя комплексу белков SNARE связывать транспортную везикулу с пресинаптической мембраной.

Комплексин действует как ингибитор и посредник слияния синаптических везикул и высвобождения нейротрансмиттера . В одной конформации он зажимает комплексы SNAREpin , предотвращая слияние везикул, в то время как в другой конформации он высвобождает SNAREpin , позволяя синаптотагмину запустить слияние. [1] В то время как комплексин не является необходимым для экзоцитоза синаптических везикул, он увеличивает высвобождение нейротрансмиттера на 60–70%, как показано при нокауте гена комплексина у мышей. [2] Ряд неврологических заболеваний человека связаны с дефицитом комплексина.

Синафин может способствовать экзоцитозу, способствуя взаимодействию между комплементарными трансмембранными областями синтаксина и синаптобревина , которые находятся в противоположных мембранах до слияния. [2]

Структура и переплет

Комплексин — небольшой высокозаряженный цитозольный белок, который является гидрофильным, богатым остатками глутаминовой кислоты и лизина . [3] Центральная область комплексина (аминокислоты 48–70) связывается с ядром SNARE как антипараллельная α-спираль , которая прикрепляет комплексин к комплексу SNARE. Он селективно взаимодействует с тройным комплексом SNARE, но не с мономерными белками SNARE. Комплексин связывается с бороздкой между спиралями синаптобревина и синтаксина. Комплексин стабилизирует С-концевую часть комплекса SNARE.

Функция

Комплексин действует как положительный регулятор экзоцитоза синаптических везикул и селективно связывается с нейронным комплексом SNARE . Комплексин имеет двойную функцию, поскольку он может действовать как промоутер или ингибитор слияния везикул. Эта двойная функциональность зависит от синаптической активности, такой как деполяризующий стимул, поступающий в синапс . Действуя как зажим слияния при ингибировании слияния и промоутер во время деполяризации , уровни концентрации комплексина регулируют размер пула везикул , такой как размер пула готового к высвобождению, что важно для краткосрочных изменений ответа. [4]

Действие комплексина направлено на ингибирование слияния - фиксация слияния

Ингибирование слияния необходимо для предотвращения спонтанного экзоцитоза везикул в синапс. Если зажим не удерживает пулы синаптических везикул стабильными и не препятствует их слиянию, потенциал для спонтанного срабатывания и истощения пула везикул намного больше. Считается, что за эту ингибирующую функцию отвечает С-концевой домен комплексина. [5] У нескольких эукариотических организмов мутации комплексина были связаны с резким увеличением скорости спонтанного экзоцитоза . [6]

Возможный механизм того, как комплексин механически закрепляет везикулы, чтобы предотвратить слияние, включает ингибирующее связывание с собирающимся комплексом SNARE . [7] Предполагается, что N-концевой домен альфа-спирали комплексина включает себя в комплексный спиральный пучок SNARE и предотвращает застегивание сборки. [4] [8] В отличие от этого, другая гипотеза заключается в том, что комплексин, независимо от взаимодействий синаптотагмина , сшивается с комплексами SNARE в зигзагообразном массиве. [7] Последние данные подтверждают первую гипотезу, что синаптотагмин играет роль в возникновении конформационного изменения во взаимодействиях SNARE, аналогичного изменению, вызванному кальцием. [4] Это связывание связанного с кальцием синаптотагмина создает взаимодействие, которое освобождает зажим слияния комплексина, вызывая слияние мембран и экзоцитоз. [9]

При низком уровне кальция комплексин оказывает сравнительно более сильное зажимное и ингибирующее действие на спонтанное высвобождение везикул. Считается, что этому противодействует синаптотагмин при повышении уровня кальция, поскольку активность синаптотагмина увеличивается, предоставляя больше энергии для устранения зажимного эффекта комплексина. [4]

Комплексин действует, способствуя слиянию

Комплексин также может способствовать слиянию, когда стимул передается в синапс . Независимо от его функции зажима (например, когда С-конец комплексина выведен из строя), комплексин все еще может функционировать как стимулятор экзоцитоза. [10] Этот путь опосредован синаптотагмином -10 [11]

Ассоциация с синаптотагмином

Эксперименты по нокдауну комплексина были связаны с экзоцитозом, зависимым от синаптотагмина -1 и -10. Оба белка синаптотагмина, по-видимому, зависят от кофактора комплексина, что указывает на важность комплексина в семействе синаптотагмина . [11]

Гены

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Кришнакумар, Шьям; Радофф, Дэниел; Кюммель, Дэниел; Жиродо, Клаудио; Ли, Фэн; Хандан, Лаван; Вуд Багели, Стефани; Коулман, Джефф; Рейниш, Карин; Пинсет, Фредерик; Ротман, Джеймс (август 2011 г.). «Конформационное переключение в комплексине требуется для того, чтобы синаптотагмин вызвал синаптическое слияние». Nature Structural & Molecular Biology . 18 (8): 934–940. doi :10.1038/nsmb.2103. PMC  3668341 . PMID  21785412.
  2. ^ ab Hu K, Carroll J, Rickman C, Davletov B (2002). «Действие комплексина на комплекс SNARE». J Biol Chem . 277 (44): 41652–6. doi : 10.1074/jbc.M205044200 . PMID  12200427.
  3. ^ Ишизука Т., Сайсу Х., Одани С., Абе Т. (1995). «Синафин: белок, связанный с комплексом стыковки/слияния в пресинаптических окончаниях». Biochem Biophys Res Commun . 213 (3): 1107–14. doi :10.1006/bbrc.1995.2241. PMID  7654227.
  4. ^ abcd Jorquera, RA; Huntwork-Rodriguez, S.; Akbergenova, Y.; Cho, RW; Littleton, JT (2012). «Комплексин контролирует спонтанное и вызванное высвобождение нейротрансмиттеров, регулируя время и свойства активности синаптотагмина». Journal of Neuroscience . 32 (50): 18234–18245. doi :10.1523/JNEUROSCI.3212-12.2012. PMC 3530744 . PMID  23238737. 
  5. ^ Wragg, RT; Snead, D.; Dong, Y.; Ramlall, TF; Menon, I.; Bai, J.; Eliezer, D.; Dittman, JS (2013). «Синаптические везикулы позиционируют комплексин для блокировки спонтанного слияния». Neuron . 77 (2): 323–334. doi :10.1016/j.neuron.2012.11.005. PMC 3559010 . PMID  23352168. 
  6. ^ Хобсон, Р. Дж.; Лю, К.; Ватанабе, С.; Йоргенсен, Э. М. (2011). «Комплексин поддерживает везикулы в праймированном состоянии у C. Elegans». Current Biology . 21 (2): 106–113. doi :10.1016/j.cub.2010.12.015. PMC 3048763 . PMID  21215631. 
  7. ^ Аб Кюммель, Д.; Кришнакумар, СС; Радофф, Д.Т.; Ли, Ф.; Джираудо, CG; Пинсет, Ф.; Ротман, Дж. Э.; Райниш, К.М. (2011). «Комплексин сшивает префузионные SNARE в зигзагообразный массив». Структурная и молекулярная биология природы . 18 (8): 927–933. дои : 10.1038/nsmb.2101. ПМК 3410656 . ПМИД  21785414. 
  8. ^ Giraudo, CG; Garcia-Diaz, A.; Eng, WS; Chen, Y.; Hendrickson, WA; Melia, TJ; Rothman, JE (2009). «Альтернативное застегивание молнии как переключатель включения-выключения для SNARE-опосредованного слияния». Science . 323 (5913): 512–516. Bibcode :2009Sci...323..512G. doi :10.1126/science.1166500. PMC 3736854 . PMID  19164750. 
  9. ^ Максимов, А.; Тан, Дж.; Янг, Х.; Пан, ЗП; Судхоф, ТС (2009). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к мембранам при слиянии». Science . 323 (5913): 516–521. Bibcode :2009Sci...323..516M. doi :10.1126/science.1166505. PMC 3235366 . PMID  19164751. 
  10. ^ Мартин, JA; Ху, Z.; Фенц, KM; Фернандес, J.; Диттман, JS (2011). «Комплексин оказывает противоположное действие на два режима слияния синаптических везикул». Current Biology . 21 (2): 97–105. doi :10.1016/j.cub.2010.12.014. PMC 3026084. PMID  21215634 . 
  11. ^ ab Cao, P.; Yang, X.; Sudhof, TC (2013). «Комплексин активирует экзоцитоз отдельных секреторных везикул, контролируемых различными синаптотагминами». Journal of Neuroscience . 33 (4): 1714–1727. doi :10.1523/JNEUROSCI.4087-12.2013. PMC 3711587 . PMID  23345244.