B-клеточная лимфома-экстра-большая ( Bcl-xL ), кодируемая геном BCL2-like 1 , является трансмембранной молекулой в митохондриях . Она является членом семейства белков Bcl-2 и действует как антиапоптотический белок, предотвращая высвобождение митохондриального содержимого, такого как цитохром c , что приводит к активации каспазы и, в конечном итоге, к запрограммированной гибели клетки . [1]
В области апоптоза общепризнанной концепцией является то, что относительное количество белков семейства Bcl-2, способствующих и препятствующих выживанию, определяет, подвергнется ли клетка гибели клетки; если присутствует больше Bcl-xL, то поры непроницаемы для проапоптотических молекул, и клетка выживает. Однако, если Bax и Bak активируются, а Bcl-xL изолируется факторами-привратниками BH3-only (например, Bim ), что приводит к образованию поры, высвобождается цитохром c, что приводит к инициации каскада каспаз и апоптотическим событиям. [2]
Хотя точный сигнальный путь Bcl-xL до сих пор неизвестен, считается, что Bcl-xL сильно отличается от Bcl-2 по механизму индукции апоптоза. Bcl-xL примерно в десять раз более функционален, чем Bcl-2, когда индуцируется химиотерапевтическим препаратом доксорубицином [3] и может специфически связываться с остатками цитохрома C, предотвращая апоптоз. [4] Он также может предотвращать образование комплекса Apaf-1 и каспазы 9, действуя непосредственно на Apaf-1, а не на каспазу 9, как показано на гомологах нематод. [5]
Дисфункция Bcl-xL у мышей может привести к неэффективному производству эритроцитов, тяжелой анемии, гемолизу и смерти. Этот белок также был показан как требование для производства гема [6] , а в эритроидной линии Bcl-xL является основным фактором выживания, ответственным за предполагаемую половину общего «сигнала» выживания, который должны получить проэритробласты, чтобы выжить и стать эритроцитами. Промотор Bcl-xL содержит сайты GATA-1 и Stat5. Этот белок накапливается на протяжении всей дифференциации, обеспечивая выживание эритроидных предшественников. Поскольку метаболизм железа и включение в гемоглобин происходит внутри митохондрий, было высказано предположение, что Bcl-xL играет дополнительные роли в регуляции этого процесса в эритроцитах, что может привести к роли в полицитемии вера , заболевании, при котором происходит перепроизводство эритроцитов. [7]
Подобно другим членам семейства Bcl-2, Bcl-xL участвует в выживании раковых клеток, подавляя функцию p53 , супрессора опухолей. В раковых клетках мышей те, которые содержали Bcl-xL, смогли выжить, в то время как те, которые экспрессировали только p53, погибли в течение короткого периода времени. [8]
Bcl-xL является мишенью различных сенолитических агентов. Исследования клеточных культур стареющих эндотелиальных клеток пупочной вены человека показали, что как физетин, так и кверцетин вызывают апоптоз путем ингибирования Bcl-xL. [9] Фисетин имеет примерно в два раза большую сенолитическую активность, чем кверцетин. [10]
Другие белки Bcl-2 включают Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs и Mcl-1 .