stringtranslate.com

Семейство БЦЛ-2

Семейство Bcl-2 (TC# 1.A.21) состоит из ряда эволюционно консервативных белков, которые имеют общие домены гомологии Bcl-2 (BH). Семейство Bcl-2 наиболее примечательно своей регуляцией апоптоза — формы запрограммированной гибели клеток в митохондриях . [2] Белки семейства Bcl-2 состоят из членов, которые либо способствуют, либо ингибируют апоптоз и контролируют апоптоз, регулируя проницаемость внешней мембраны митохондрий (MOMP), что является ключевым этапом внутреннего пути апоптоза. К 2008 году было идентифицировано 25 генов семейства Bcl-2.

Члены семейства BCL-2 регулируют апоптоз у млекопитающих, рептилий, земноводных, рыб и других типов многоклеточных животных, за исключением нематод и насекомых. [3] Их молекулярная структура и функция, а также динамика белков хорошо сохраняются на протяжении сотен миллионов лет в тканеобразующих формах жизни. [4]

Состав

Домены семейства Bcl-2 [5]

Белки семейства Bcl-2 имеют общую структуру, состоящую из гидрофобной α-спирали, окруженной амфипатическими α-спиралями. Некоторые члены семейства имеют трансмембранные домены на С-конце, которые в первую очередь служат для их локализации в митохондриях.

Bcl-x(L) имеет длину 233 аминокислотных остатка (aas) и в мембране имеет один предполагаемый очень гидрофобный трансмембранный α-спиральный сегмент (остатки 210–226). Гомологи Bcl-x включают белки Bax (крыса; 192 аминокислоты) и Bak (мышь; 208 аминокислот), которые также влияют на апоптоз. Структура с высоким разрешением мономерной растворимой формы человеческого Bcl-x(L) была определена как рентгеновской кристаллографией, так и ЯМР. [6]

Структура состоит из двух центральных преимущественно гидрофобных α-спиралей, окруженных амфипатическими спиралями. Расположение α-спиралей в Bcl-X(L) напоминает таковое для дифтерийного токсина и колицинов . Дифтерийный токсин образует трансмембранную пору и переносит токсичный каталитический домен в цитоплазму клеток животных. Колицины аналогичным образом образуют поры в липидных бислоях. Таким образом, структурная гомология предполагает, что члены семейства Bcl-2, которые содержат домены BH1 и BH2 (Bcl-X(L) Bcl-2 и Bax), функционируют одинаково.

Домены

Члены семейства Bcl-2 имеют один или несколько характерных доменов гомологии , называемых доменами гомологии Bcl-2 (BH) (названными BH1, BH2, BH3 и BH4) (см. рисунок). Известно, что домены BH имеют решающее значение для функционирования, поскольку удаление этих доменов посредством молекулярного клонирования влияет на скорость выживаемости/апоптоза. Антиапоптотические белки Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-xL, сохраняют все четыре домена BH. Домены BH также служат для разделения проапоптотических белков Bcl-2 на белки с несколькими доменами BH (например, Bax и Bak) или на белки, которые имеют только домен BH3 (например, Bim Bid и BAD ).

Все белки, принадлежащие к семейству Bcl-2 [7], содержат домен BH1, BH2, BH3 или BH4. Все антиапоптотические белки содержат домены BH1 и BH2, некоторые из них содержат дополнительный N-концевой домен BH4 (Bcl-2, Bcl-x(L) и Bcl-w), который также наблюдается в некоторых проапоптотических белках, таких как Bcl-x(S), Дива, Бок-Л и Бок-С. С другой стороны, все проапоптотические белки содержат домен BH3, необходимый для димеризации с другими белками семейства Bcl-2 и имеющий решающее значение для их убийственной активности, некоторые из них также содержат домены BH1 и BH2 (Bax и Bak). Домен BH3 также присутствует в некоторых антиапоптотических белках, таких как Bcl-2 или Bcl-x(L). Три функционально важных участка гомологии Bcl-2 (BH1, BH2 и BH3) находятся в непосредственной пространственной близости. Они образуют удлиненную щель, которая может служить местом связывания для других членов семейства Bcl-2.

Функция

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Регулируемая гибель клеток ( апоптоз ) индуцируется такими событиями, как удаление факторов роста и токсинов. Он контролируется регуляторами, которые либо оказывают ингибирующее действие на запрограммированную гибель клеток (антиапоптотическое), либо блокируют защитное действие ингибиторов (проапоптотическое). [8] [9] Многие вирусы нашли способ противодействия защитному апоптозу путем кодирования собственных генов антиапоптоза, предотвращающих слишком раннюю гибель клеток-мишеней.

Bcl-x является доминантным регулятором запрограммированной гибели клеток в клетках млекопитающих. [10] [11] Длинная форма ( Bcl-x(L)) проявляет активность репрессора гибели клеток, но короткая изоформа (Bcl-x(S)) и β-изоформа (Bcl-xβ) способствуют гибели клеток. -x(L), Bcl-x(S) и Bcl-xβ представляют собой три изоформы , полученные путем альтернативного сплайсинга РНК .

Существует ряд теорий относительно того, как семейство генов Bcl-2 оказывает про- или антиапоптотический эффект. Важным из них является то, что это достигается за счет активации или инактивации внутренней переходной поры проницаемости митохондрий , которая участвует в регуляции матрикса Ca 2+ , pH и напряжения. Также считается, что некоторые белки семейства Bcl-2 могут индуцировать (проапоптотические члены) или ингибировать (антиапоптотические члены) высвобождение цитохрома с в цитозоль , который, оказавшись там, активирует каспазу-9 и каспазу-3, что приводит к к апоптозу. Хотя Замзами и др. предполагают, что высвобождение цитохрома с косвенно опосредовано порой PT на внутренней мембране митохондрий, [12] убедительные доказательства позволяют предположить более раннее влияние поры MAC на внешнюю мембрану. [13] [14]

Другая теория предполагает, что белки Rho играют роль в активации Bcl-2, Mcl-1 и Bid. Ингибирование Rho снижает экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и Mcl-1 и увеличивает уровни проапоптотических белков Bid, но не влияет на уровни Bax или FLIP. Ингибирование Rho индуцирует каспазу-9 и каспазу-3-зависимый апоптоз культивируемых эндотелиальных клеток человека. [15]

Место действия

Эти белки локализованы на внешней митохондриальной мембране животной клетки, где, как полагают, они образуют комплекс с порином потенциалзависимых анионных каналов (VDAC). Взаимодействие Bcl-2 с VDAC1 или с пептидами, полученными из VDAC3, защищает от гибели клеток путем ингибирования высвобождения цитохрома с. Было продемонстрировано прямое взаимодействие Bcl-2 с очищенным двухслойным VDAC, при этом Bcl-2 снижает проводимость канала. [16]

Внутри митохондрий находятся апоптогенные факторы (цитохром с, гомолог Smac/Diablo , Omi), которые при высвобождении активируют исполнителей апоптоза — каспазы . [17] В зависимости от своей функции, после активации белки Bcl-2 либо способствуют высвобождению этих факторов, либо удерживают их в митохондриях. В то время как активированные проапоптозные Bak и/или Bax будут образовывать MAC и опосредовать высвобождение цитохрома с, антиапоптотический Bcl-2 будет блокировать его, возможно, посредством ингибирования Bax и/или Bak. [18]

Белки семейства Bcl-2 также присутствуют в перинуклеарной оболочке и широко распространены во многих тканях организма. Их способность образовывать олигомерные поры в искусственных липидных бислоях документирована, но физиологическое значение образования пор неясно. Каждый из этих белков обладает отличительными свойствами, включая некоторую степень ионной селективности. [19]

Транспортная реакция

The generalized transport reaction proposed for membrane-embedded, oligomeric Bcl-2 family members is:

cytochrome c (mitochondrial intermembrane space) ⇌ cytochrome c (cytoplasm)

BH3-only family

The BH3-only subset of the Bcl-2 family of proteins contain only a single BH3-domain. The BH3-only members play a key role in promoting apoptosis. The BH3-only family members are Bim, Bid, BAD and others. Various apoptotic stimuli induce expression and/or activation of specific BH3-only family members, which translocate to the mitochondria and initiate Bax/Bak-dependent apoptosis.[20]

Examples

Proteins that are known to contain these domains include vertebrate Bcl-2 (alpha and beta isoforms) and Bcl-x (isoforms Bcl-x(L).

See also

References

  1. ^ Muchmore SW, Sattler M, Liang H, et al. (May 1996). "X-ray and NMR structure of human Bcl-xL, an inhibitor of programmed cell death". Nature. 381 (6580): 335–41. Bibcode:1996Natur.381..335M. doi:10.1038/381335a0. hdl:10220/8302. PMID 8692274. S2CID 4279148.
  2. ^ Youle, Richard J.; Strasser, Andreas (2008). "The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (1): 47–59. doi:10.1038/nrm2308. PMID 18097445. S2CID 7033834.
  3. ^ Banjara, Suresh; Suraweera, Chathura D.; Hinds, Mark G.; Kvansakul, Marc (12 January 2020). "The Bcl-2 Family: Ancient Origins, Conserved Structures, and Divergent Mechanisms". Biomolecules. 10 (1): 128. doi:10.3390/biom10010128. PMC 7022251. PMID 31940915.
  4. ^ Heckmeier, Philipp J.; Ruf, Jeannette; Rochereau, Charlotte; Hamm, Peter (February 27, 2024). "A billion years of evolution manifest in nanosecond protein dynamics". Proceedings of the National Academy of Sciences. 121 (10). arXiv:2309.06298. doi:10.1073/pnas.2318743121. PMID 38412135.
  5. ^ Чао Д.Т., Корсмейер С.Дж. (1998). «Семейство BCL-2: регуляторы гибели клеток». Анну. Преподобный Иммунол . 16 : 395–419. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.395. ПМИД  9597135.
  6. ^ Мачмор, Юго-Запад; Саттлер, М.; Лян, Х.; Медоуз, РП; Харлан, Дж. Э.; Юн, HS; Неттесхайм, Д.; Чанг, бакалавр наук; Томпсон, CB (23 мая 1996 г.). «Рентгеновская и ЯМР-структура человеческого Bcl-xL, ингибитора запрограммированной гибели клеток». Природа . 381 (6580): 335–341. Бибкод : 1996Natur.381..335M. дои : 10.1038/381335a0. hdl : 10220/8302 . ISSN  0028-0836. PMID  8692274. S2CID  4279148.
  7. ^ Рид Дж.К., Чжа Х., Эме-Семпе С., Такаяма С., Ван Х.Г. (1996). «Структурно-функциональный анализ белков семейства BCL-2». Механизмы активации лимфоцитов и иммунной регуляции VI . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 406. стр. 99–112. дои : 10.1007/978-1-4899-0274-0_10. ISBN 978-1-4899-0276-4. ПМИД  8910675.
  8. ^ Во Д.Л. (1993). «Время бума некробиологии». Курс. Биол . 3 (12): 877–878. Бибкод : 1993CBio....3..877V. дои : 10.1016/0960-9822(93)90223-Б. PMID  15335822. S2CID  9638716.
  9. ^ Миллиман CL, Корсмейер С.Дж., Ван К., Инь XM, Чао Д.Т. (1996). «BID: новый смертельный агонист, действующий только на домен BH3». Генс Дев . 10 (22): 2859–2869. дои : 10.1101/gad.10.22.2859 . ПМИД  8918887.
  10. ^ Бойсе, Л.Х.; Гонсалес-Гарсия, М.; Постема, CE; Дин, Л.; Линдстен, Т.; Турка, Луизиана; Мао, X.; Нуньес, Г.; Томпсон, CB (27 августа 1993 г.). «bcl-x, ген, родственный bcl-2, который действует как доминантный регулятор апоптотической гибели клеток» (PDF) . Клетка . 74 (4): 597–608. дои : 10.1016/0092-8674(93)90508-н. hdl : 2027.42/30629 . ISSN  0092-8674. PMID  8358789. S2CID  13542617.
  11. ^ Цудзимото, Ю.; Симидзу, С. (21 января 2000 г.). «Семейство Bcl-2: вопрос жизни и смерти». Письма ФЭБС . 466 (1): 6–10. дои : 10.1016/s0014-5793(99)01761-5 . ISSN  0014-5793. PMID  10648802. S2CID  29229869.
  12. ^ Замзами Н., Бреннер С., Марзо И., Сусин С.А., Кремер Г. (апрель 1998 г.). «Субклеточный и субмитохондриальный механизм действия Bcl-2-подобных онкопротеинов». Онкоген . 16 (17): 2265–82. дои : 10.1038/sj.onc.1201989. PMID  9619836. S2CID  18517302.
  13. ^ Кинналли К.В., Антонссон Б. (май 2007 г.). «История двух митохондриальных каналов, MAC и PTP, в состоянии апоптоза». Апоптоз . 12 (5): 857–68. дои : 10.1007/s10495-007-0722-z . ПМИД  17294079.
  14. ^ Мартинес-Кабальеро С., Дежан Л.М., Джонас Э.А., Кинналли К.В. (июнь 2005 г.). «Роль канала MAC, индуцированного митохондриальным апоптозом, в высвобождении цитохрома с». Дж. Биоэнергетика. Биомембр . 37 (3): 155–64. doi : 10.1007/s10863-005-6570-z. PMID  16167172. S2CID  27152003.
  15. ^ Хиппенстиль С., Шмек Б., Н'Гессан П.Д., Зейболд Дж., Крулл М., Прейсснер К., Эйхель-Штрайбер К.В., Сутторп Н. (октябрь 2002 г.). «Инактивация белка Rho вызвала апоптоз культивируемых эндотелиальных клеток человека». Являюсь. Дж. Физиол. Мол. клеток легких. Физиол . 283 (4): L830–8. дои : 10.1152/ajplung.00467.2001. PMID  12225960. S2CID  7033902.
  16. ^ Арбель, Нир; Шошан-Бармац, Варда (26 февраля 2010 г.). «Пептиды на основе вольт-зависимого анионного канала 1 взаимодействуют с Bcl-2, предотвращая антиапоптотическое действие». Журнал биологической химии . 285 (9): 6053–6062. дои : 10.1074/jbc.M109.082990 . ISSN  1083-351X. ПМЦ 2825399 . ПМИД  20037155. 
  17. ^ Фесик С.В., Ши Ю (2001). «Контроль каспаз». Наука . 294 (5546): 1477–1478. дои : 10.1126/science.1062236. PMID  11711663. S2CID  11392850.
  18. ^ Дежан Л.М., Мартинес-Кабальеро С., Манон С., Кинналли К.В. (февраль 2006 г.). «Регуляция канала, индуцированного митохондриальным апоптозом, MAC, белками семейства BCL-2». Биохим. Биофиз. Акта . 1762 (2): 191–201. дои : 10.1016/j.bbadis.2005.07.002 . ПМИД  16055309.
  19. ^ Антонссон, Б.; Монтессуит, С.; Лаупер, С.; Эскес, Р.; Мартину, JC (15 января 2000 г.). «Олигомеризация Bax необходима для формирования каналов в липосомах и для запуска высвобождения цитохрома с из митохондрий». Биохимический журнал . 345 (2): 271–278. дои : 10.1042/0264-6021:3450271. ISSN  0264-6021. ПМК 1220756 . ПМИД  10620504. 
  20. ^ Майкл Кастан; Абелофф, Мартин Д.; Армитидж, Джеймс О.; Нидерхубер, Джон Э. (2008). Клиническая онкология Абелоффа (4-е изд.). Филадельфия: Черчилль Ливингстон/Эльзевир. ISBN 978-0-443-06694-8.
В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR000712.

На момент редактирования в этой статье используется контент из «1.A.21 The Bcl-2 (Bcl-2) Family» , который лицензируется таким образом, чтобы его можно было повторно использовать в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не в рамках ГФДЛ . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.