Клинические конечные точки или клинические исходы — это меры исхода, относящиеся к возникновению заболевания , симптома , признака или лабораторной аномалии, составляющей целевой результат в клинических исследовательских испытаниях . Термин может также относиться к любому заболеванию или признаку, которые настоятельно мотивируют выход человека или организации из испытания, тогда их часто называют гуманной (клинической) конечной точкой .
Первичная конечная точка клинического испытания — это конечная точка, для которой испытание рассчитано . Вторичные конечные точки — это дополнительные конечные точки, предпочтительно также заранее определенные, для которых испытание может не быть рассчитано.
Суррогатные конечные точки — это конечные точки испытаний, результаты которых заменяют клиническую конечную точку, часто из-за того, что изучение клинической конечной точки затруднительно, например, использование повышения артериального давления в качестве суррогата смерти от сердечно-сосудистого заболевания, когда существуют веские доказательства причинно -следственной связи.
В общем смысле, клиническая конечная точка включена в сущности, представляющие интерес в исследовании. Результаты клинического исследования обычно указывают на количество людей, которые достигли заранее определенной клинической конечной точки в течение интервала исследования по сравнению с общим количеством людей, которые были включены. Как только пациент достигает конечной точки, он или она, как правило, исключается из дальнейшего экспериментального вмешательства (происхождение термина конечная точка ).
Например, клиническое исследование, изучающее способность лекарства предотвращать сердечный приступ , может использовать боль в груди в качестве клинической конечной точки. Любой пациент, включенный в исследование, у которого в ходе исследования разовьется боль в груди, будет считаться достигшим этой клинической конечной точки. Результаты в конечном итоге будут отражать долю пациентов, достигших конечной точки, у которых развилась боль в груди, по сравнению с общим числом включенных людей.
Когда в эксперименте участвует контрольная группа , доля лиц, достигших клинической конечной точки после вмешательства, сравнивается с долей лиц в контрольной группе, достигших той же клинической конечной точки, что отражает способность вмешательства предотвратить рассматриваемую конечную точку.
Клиническое испытание обычно определяет или указывает первичную конечную точку как меру, которая будет считаться успехом испытываемой терапии (например, при обосновании маркетингового одобрения). Первичной конечной точкой может быть статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ). Испытание может также определять одну или несколько вторичных конечных точек, таких как выживаемость без прогрессирования (ВБП), которые будут измеряться и, как ожидается, будут достигнуты. Испытание может также определять исследовательские конечные точки , которые с меньшей вероятностью будут достигнуты.
Клинические конечные точки могут быть получены с помощью различных методов, таких как поведенческие или когнитивные оценки, или биомаркеры с помощью электроэнцефалографии ( кЭЭГ ), МРТ , ПЭТ или биохимические биомаркеры.
В клинических исследованиях рака общие конечные точки включают обнаружение местного рецидива, обнаружение региональных метастазов , обнаружение отдаленных метастазов, начало симптомов, госпитализацию, увеличение или уменьшение потребности в обезболивающих препаратах, начало токсичности, потребность в спасительной химиотерапии , потребность в спасительной хирургии, потребность в спасительной радиотерапии , смерть от любой причины или смерть от болезни. Исследование рака может быть рассчитано на общую выживаемость, обычно указывающую время до смерти от любой причины или выживаемость, связанную с заболеванием, где конечной точкой является смерть от болезни или смерть от токсичности.
Они выражаются как период времени (продолжительность выживания), например, в месяцах. Часто используется медиана , чтобы конечная точка испытания могла быть рассчитана после того, как 50% субъектов достигли конечной точки, тогда как расчет среднего арифметического может быть выполнен только после того, как все субъекты достигли конечной точки. [1]
Безрецидивная выживаемость обычно используется для анализа результатов лечения локализованного заболевания, которое делает пациента, по-видимому, свободным от болезни, например, хирургическое вмешательство или хирургическое вмешательство плюс адъювантная терапия . При безрецидивной выживаемости событием является рецидив , а не смерть. Люди, у которых рецидив, все еще выживают, но они больше не свободны от болезни. Так же, как в кривых выживаемости не все пациенты умирают, в «кривых безрецидивной выживаемости» не все пациенты рецидивируют, и кривая может иметь конечное плато, представляющее пациентов, у которых не было рецидива после максимального наблюдения в исследовании. Поскольку пациенты выживают по крайней мере некоторое время после рецидива, кривая фактической выживаемости будет выглядеть лучше, чем кривая безрецидивной выживаемости.
Выживаемость без прогрессирования обычно используется при анализе результатов лечения запущенного заболевания. Событием для выживаемости без прогрессирования является ухудшение или прогрессирование заболевания или смерть пациента по любой причине. Время до прогрессирования — аналогичная конечная точка, которая игнорирует пациентов, которые умирают до прогрессирования заболевания.
Длительность ответа иногда используется для анализа результатов лечения запущенного заболевания. Событием является прогрессирование заболевания (рецидив). Эта конечная точка включает выбор подгруппы пациентов. Она измеряет длительность ответа у тех пациентов, которые ответили. Пациенты, которые не ответили, не включены.
Общая выживаемость рассчитывается на основе смертности по любой причине, а не только от состояния, подлежащего лечению, поэтому она учитывает смерть от побочных эффектов лечения и влияние на выживаемость после рецидива.
В отличие от общей выживаемости, которая основана на смерти от любой причины или состояния, подлежащего лечению, показатель токсической смертности учитывает только те смерти, которые напрямую связаны с самим лечением. Эти показатели, как правило, низкие или нулевые, поскольку клинические испытания обычно останавливаются, когда происходят токсические смерти. Даже при химиотерапии общий показатель обычно составляет менее процента. Однако отсутствие систематических вскрытий ограничивает наше понимание смертей, вызванных лечением. [2]
Процент пролеченных пациентов, у которых возникло одно или несколько серьезных нежелательных явлений. Серьезные нежелательные явления определяются Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США как «любое НЯ, возникающее при любой дозе, которое приводит к любому из следующих результатов:
Гуманную конечную точку можно определить как точку, в которой боль и/или страдания прекращаются, минимизируются или уменьшаются для субъекта в испытании (например, подопытного животного ) путем принятия таких мер, как гуманное умерщвление животного, прекращение болезненной процедуры или предоставление лечения для облегчения боли и/или страданий. [4] Достижение индивидом в испытании цели может потребовать выхода из испытания до того, как целевой интересующий результат будет полностью достигнут.
Суррогатная конечная точка (или маркер ) — это мера эффекта конкретного лечения, которая может коррелировать с реальной клинической конечной точкой, но не обязательно имеет гарантированную связь. Национальные институты здравоохранения (США) определяют суррогатную конечную точку как «биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки». [5] [6] [7]
Некоторые исследования будут изучать частоту комбинированной конечной точки , которая может объединять различные результаты в одну группу. Например, исследование сердечного приступа выше может сообщать о частоте комбинированной конечной точки боли в груди, инфаркта миокарда или смерти. Примером исследования рака, рассчитанного на комбинированную конечную точку, является выживаемость без заболевания; участники исследования, пережившие либо смерть, либо обнаружение любого рецидива, будут составлять конечную точку. Общая полезность лечения является примером многомерной составной конечной точки в клинических испытаниях рака. [8]
Что касается гуманных конечных точек, комбинированная конечная точка может представлять собой порог, при котором имеется достаточная совокупная степень заболевания, симптомов, признаков или лабораторных отклонений, чтобы мотивировать вмешательство. [ необходима цитата ]
Показатель ответа — это процент пациентов, у которых терапия оказывает определенный эффект; например, рак уменьшается или исчезает после лечения. [9]
При использовании в качестве клинической конечной точки для испытаний методов лечения рака это часто называют частотой объективного ответа (ORR). [10] [11] Определение FDA ORR в этом контексте - «доля пациентов с уменьшением размера опухоли на предопределенную величину и в течение минимального периода времени». [10] : 7 Другим критерием является частота клинического эффекта (CBR), «общее число (или процент) пациентов, которые достигли полного ответа, частичного ответа или имели стабильное заболевание в течение 6 месяцев или более». [12]
Каждое испытание, для любого заболевания или состояния, может определить, что считается полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) на терапию или вмешательство. Поэтому испытания сообщают о полной частоте ответов и общей частоте ответов , которая включает CR и PR. (См., например, Критерии оценки ответа при солидных опухолях и Лечение мелкоклеточной карциномы , а для иммунотерапии — Критерии иммунологически связанного ответа .)
Различные исследования по определенной теме часто не рассматривают одни и те же результаты, что затрудняет получение клинически полезных выводов, когда группа исследований рассматривается как единое целое. Инициатива «Основные результаты в женском здоровье» (CROWN) является одной из попыток стандартизировать результаты. [13]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .