stringtranslate.com

Корегулятор транскрипции

В молекулярной биологии и генетике корегуляторы транскрипции представляют собой белки , которые взаимодействуют с факторами транскрипции , активируя или подавляя транскрипцию определенных генов. [1] Корегуляторы транскрипции, которые активируют транскрипцию генов, называются коактиваторами , а те, которые подавляют, известны как корепрессоры . Механизм действия корегуляторов транскрипции заключается в модификации структуры хроматина и тем самым в том, чтобы сделать ассоциированную ДНК более или менее доступной для транскрипции. У человека известно от нескольких десятков до нескольких сотен корегуляторов, в зависимости от уровня уверенности, с которой можно охарактеризовать белок как корегулятор. [2] Один класс корегуляторов транскрипции модифицирует структуру хроматина посредством ковалентной модификации гистонов . Второй АТФ- зависимый класс изменяет конформацию хроматина. [3]

Гистон-ацетилтрансферазы

Ядерная ДНК обычно плотно обернута вокруг гистонов, что делает ДНК недоступной для общего механизма транскрипции, и, следовательно, эта тесная связь предотвращает транскрипцию ДНК. При физиологическом pH фосфатный компонент основной цепи ДНК депротонируется, что придает ДНК суммарный отрицательный заряд. Гистоны богаты остатками лизина , которые при физиологическом pH протонированы и, следовательно, положительно заряжены. Электростатическое притяжение между этими противоположными зарядами в значительной степени ответственно за прочное связывание ДНК с гистонами.

Многие белки-коактиваторы обладают внутренней каталитической активностью гистон-ацетилтрансферазы (HAT) или привлекают к промоторам другие белки с такой активностью . Эти HAT-белки способны ацетилировать аминогруппу в боковой цепи остатков лизина гистонов, что делает лизин гораздо менее основным, не протонируется при физиологическом pH и, следовательно, нейтрализует положительные заряды в гистоновых белках. Эта нейтрализация заряда ослабляет связывание ДНК с гистонами, заставляя ДНК раскручиваться от гистоновых белков и тем самым значительно увеличивает скорость транскрипции этой ДНК.

Многие корепрессоры могут рекрутировать ферменты гистондеацетилазы (HDAC) к промоторам. Эти ферменты катализируют гидролиз ацетилированных остатков лизина, восстанавливая положительный заряд гистоновых белков и, следовательно, связь между гистонами и ДНК. PELP-1 может действовать как корепрессор транскрипции для транскрипционных факторов семейства ядерных рецепторов , таких как глюкокортикоидные рецепторы . [4]

Коактиваторы ядерных рецепторов

Ядерные рецепторы связываются с коактиваторами лиганд-зависимым образом. Общей особенностью коактиваторов ядерных рецепторов является то, что они содержат один или несколько мотивов связывания LXXLL (непрерывная последовательность из 5 аминокислот, где L = лейцин и X = любая аминокислота), называемых блоками NR (ядерный рецептор). С помощью рентгеновской кристаллографии было показано, что мотивы связывания LXXLL связываются с бороздкой на поверхности лигандсвязывающего домена ядерных рецепторов. [5] Примеры:

Корепрессоры ядерных рецепторов

Белки-корепрессоры также связываются с поверхностью лигандсвязывающего домена ядерных рецепторов, но через аминокислотный мотив LXXXIXXX(I/L) (где L = лейцин, I = изолейцин и X = любая аминокислота). [7] Кроме того, компрессоры преимущественно связываются с апо (безлигандной) формой ядерного рецептора (или, возможно, с рецептором, связанным с антагонистом).

Двойная функция активатора/репрессора

АТФ-зависимые факторы ремоделирования

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гласс СК, Розенфельд М.Г. (2000). «Корегуляторный обмен в транскрипционных функциях ядерных рецепторов». Генс Дев . 14 (2): 121–41. дои : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID  10652267. S2CID  12793980.
  2. ^ Шефер У., Шмайер С., Баич В.Б. (январь 2011 г.). «TcoF-DB: база данных драконов для кофакторов транскрипции человека и белков, взаимодействующих с факторами транскрипции». Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D106-10. дои : 10.1093/nar/gkq945. ПМК 3013796 . ПМИД  20965969. 
  3. ^ Кингстон Р.Э., Нарликар Г.Дж. (1999). «АТФ-зависимое ремоделирование и ацетилирование как регуляторы текучести хроматина». Генс Дев . 13 (18): 2339–52. дои : 10.1101/gad.13.18.2339 . ПМИД  10500090.
  4. ^ Аб Чой Ю.Б., Ко Дж.К., Шин Дж. (2004). «Транскрипционный корепрессор PELP1 рекрутирует HDAC2 и маскирует гистоны, используя два отдельных домена». J Биол Хим . 279 (49): 50930–41. дои : 10.1074/jbc.M406831200 . ПМИД  15456770.
  5. ^ Шиау А.К., Барстад Д., Лория П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (1998). «Структурные основы распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифена». Клетка . 95 (7): 927–37. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID  9875847. S2CID  10265320.
  6. ^ Вадламуди Р.К., Ван Р.А., Мазумдар А., Ким Ю, Шин Дж., Сахин А., Кумар Р. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика PELP1, нового человеческого корегулятора альфа-рецептора эстрогена». J Биол Хим . 276 (41): 38272–9. дои : 10.1074/jbc.M103783200. ПМИД  11481323.
  7. ^ Сюй Х.Э., Стэнли ТБ, Монтана В.Г., Ламберт М.Х., Ширер Б.Г., Кобб Дж.Э., Макки Д.Д., Галарди СМ, ​​Планкет К.Д., Нолте РТ, Паркс диджей, Мур Дж.Т., Кливер С.А., Уилсон Т.М., Стиммел Дж.Б. (2002). «Структурная основа опосредованного антагонистами рекрутирования ядерных ко-репрессоров с помощью PPARalpha». Природа . 415 (6873): 813–7. Бибкод : 2002Natur.415..813X. дои : 10.1038/415813а. PMID  11845213. S2CID  4402122.

Внешние ссылки