stringtranslate.com

Корепрессор

В генетике и молекулярной биологии корепрессор — это молекула, подавляющая экспрессию генов . [1] У прокариот корепрессорами являются небольшие молекулы , тогда как у эукариот корепрессорами являются белки . Корепрессор не связывается напрямую с ДНК , а вместо этого косвенно регулирует экспрессию генов путем связывания с репрессорами .

Корепрессор подавляет (или подавляет) экспрессию генов путем связывания и активации фактора транскрипции репрессора . Репрессор, в свою очередь, связывается с операторной последовательностью гена (участком ДНК , с которым связывается фактор транскрипции для регулирования экспрессии гена), тем самым блокируя транскрипцию этого гена.

Комплекс корепрессорных транскрипционных факторов на регуляторном элементе

Функция

Прокариоты

У прокариот термин корепрессор используется для обозначения активирующего лиганда белка - репрессора . Например, репрессор триптофана E. coli (TrpR) способен связываться с ДНК и подавлять транскрипцию оперона trp только тогда, когда с ним связан его корепрессор триптофан . TrpR в отсутствие триптофана известен как апорепрессор и неактивен в подавлении транскрипции генов. [2] Оперон Trp кодирует ферменты, ответственные за синтез триптофана. Следовательно, TrpR обеспечивает механизм отрицательной обратной связи , который регулирует биосинтез триптофана.

Короче говоря, триптофан действует как корепрессор собственного биосинтеза. [3]

Эукариоты

У эукариот корепрессором является белок, который связывается с факторами транскрипции . [4] В отсутствие корепрессоров и в присутствии коактиваторов факторы транскрипции усиливают экспрессию генов. Коактиваторы и корепрессоры конкурируют за одни и те же сайты связывания факторов транскрипции. Второй механизм, с помощью которого корепрессоры могут подавлять инициацию транскрипции при связывании с комплексами транскрипционный фактор/ДНК, заключается в привлечении гистондеацетилаз , которые катализируют удаление ацетильных групп из остатков лизина . Это увеличивает положительный заряд гистонов , что усиливает электростатическое притяжение между положительно заряженными гистонами и отрицательно заряженной ДНК, делая ДНК менее доступной для транскрипции. [5] [6]

У человека известно от нескольких десятков до нескольких сотен корепрессоров, в зависимости от уровня уверенности, с которой можно охарактеризовать белок как корепрессор. [7]

Примеры корепрессоров

НКоР

NCoR (ко-репрессор ядерных рецепторов) напрямую связывается с доменами D и E ядерных рецепторов и подавляет их транскрипционную активность. [8] [9] [10] Деацетилазы гистонов класса I рекрутируются NCoR через SIN3, а NCoR напрямую связывается с деацетилазами гистонов класса II . [8] [10] [11]

Медиатор молчания ретиноидов и рецепторов гормонов щитовидной железы

SMRT (медиатор молчания ретиноевой кислоты и рецептора гормона щитовидной железы), также известный как NCoR2 , представляет собой альтернативно сплайсированный SRC-1 (коактиватор стероидного рецептора-1). [8] [9] На него отрицательно и положительно влияют MAPKKK (митоген-активируемая протеинкиназная киназа киназа) и фосфорилирование казеинкиназы 2 соответственно. [8] SMRT имеет два основных механизма: во-первых, подобно NCoR, SMRT также рекрутирует деацетилазы гистонов класса I через SIN3 и напрямую связывается с деацетилазами гистонов класса II . [8] Во-вторых, он связывает и изолирует компоненты общего механизма транскрипции, такие как транскрипционный фактор II B. [8] [10]

Роль в биологических процессах

Известно, что корепрессоры регулируют транскрипцию посредством различных состояний активации и инактивации. [12] [13]

NCoR и SMRT действуют как корепрессорный комплекс, регулирующий транскрипцию, активируясь после связывания лиганда. [12] [13] [14] [15] Нокауты NCoR приводили к гибели эмбрионов, что указывает на его важность в развитии эритроцитов, тимуса и нервной системы. [15] [16]

Мутации некоторых корепрессоров могут привести к нарушению регуляции сигналов. [13] SMRT способствует развитию сердечной мышцы, при этом нокаут комплекса приводит к менее развитой мышце и неправильному развитию. [13]

Также было обнаружено, что NCoR является важной контрольной точкой в ​​таких процессах, как воспаление и активация макрофагов . [15]

Недавние данные также свидетельствуют о роли корепрессора RIP140 в метаболической регуляции энергетического гомеостаза. [14]

Клиническое значение

Болезни

Поскольку корепрессоры участвуют и регулируют широкий спектр экспрессии генов, неудивительно, что аберрантная активность корепрессоров может вызывать заболевания. [17]

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — высоколетальный рак крови, характеризующийся неконтролируемым ростом миелоидных клеток. [18] Два гомологичных корепрессорных гена, BCOR (корепрессор BCL6) и BCORL1, периодически мутируют у пациентов с ОМЛ . [19] [20] BCOR работает с множеством факторов транскрипции и, как известно, играет жизненно важную регуляторную роль в эмбриональном развитии. [18] [19] Клинические результаты выявили соматические мутации BCOR у ~ 4% невыбранной группы пациентов с ОМЛ и ~ 17% у подгруппы пациентов, у которых отсутствуют известные мутации, вызывающие ОМЛ . [18] [19] Точно так же BCORL1 является корепрессором, который регулирует клеточные процессы, [21] и было обнаружено, что он мутировал примерно у 6% протестированных пациентов с ОМЛ . [18] [20] Эти исследования указывают на сильную связь между мутациями корепрессора и ОМЛ . Дальнейшие исследования корепрессоров могут выявить потенциальные терапевтические цели для лечения ОМЛ и других заболеваний.

Терапевтический потенциал

Корепрессоры открывают множество потенциальных возможностей для лекарств, нацеленных на широкий спектр заболеваний. [22]

Повышение регуляции BCL6 наблюдается при таких видах рака, как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) , [23] [24] [25] [26] колоректальный рак [ 27] [28] и рак легких . [29] [30] Корепрессор BCL-6 , SMRT , NCoR и другие корепрессоры способны взаимодействовать с BCL6 и транскрипционно подавлять его . [23] [24] [25] [26] Было показано, что низкомолекулярные соединения, такие как синтетические пептиды , которые нацелены на взаимодействие BCL6 и корепрессора, [23] [24] , а также другие ингибиторы белок-белкового взаимодействия, [26] эффективно уничтожать раковые клетки.

Активированный рецептор X печени (LXR) образует комплекс с корепрессорами для подавления воспалительной реакции при ревматоидном артрите , что делает агонисты LXR , такие как GW3965, потенциальной терапевтической стратегией. [31] [32] Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) , активируя корепрессор малого гетеродимерного партнера, взаимодействующего с белком лейциновой застежки (SMILE), ингибирует экспрессию IL-17, воспалительного цитокина , и подавляет клетки Th17, оба из которых участвуют в ревматоидном артрите . [33] [34] Этот эффект у людей зависит от дозы, и UCDA считается еще одним перспективным средством терапии ревматоидного артрита . [33]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Привальский, Мартин Л., изд. (2001). Транскрипционные корепрессоры: медиаторы репрессии эукариотических генов. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 254. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. дои : 10.1007/978-3-662-10595-5. ISBN 978-3-642-08709-7. S2CID  8922796.
  2. ^ Эванс П.Д., Джасея М., Дживс М., Хайд Э.И. (декабрь 1996 г.). «ЯМР-исследования операторного комплекса Trp-репрессор.trpRs Escherichia coli». Евро. Дж. Биохим . 242 (3): 567–75. дои : 10.1111/j.1432-1033.1996.0567r.x. ПМИД  9022683.
  3. ^ Фостер Дж.Б., Слончевски Дж. (2010). Микробиология: развивающаяся наука (второе изд.). Нью-Йорк: WW Norton & Company. ISBN 978-0-393-93447-2.
  4. ^ Дженстер Дж. (август 1998 г.). «Коактиваторы и корепрессоры как медиаторы функции ядерных рецепторов: обновленная информация». Мол. Клетка. Эндокринол . 143 (1–2): 1–7. дои : 10.1016/S0303-7207(98)00145-2. PMID  9806345. S2CID  26244186.
  5. ^ Лазарь М.А. (2003). «Корепрессоры ядерных рецепторов». Сигнал нукле-рецепта . 1 : е001. дои : 10.1621/nrs.01001. ПМЦ 1402229 . ПМИД  16604174. 
  6. ^ Гудсон М., Йонас Б.А., Привальский М.А. (2005). «Корепрессоры: индивидуальный пошив и изменения, пока вы ждете». Сигнал нукле-рецепта . 3 (21 октября): e003. doi : 10.1621/nrs.03003. ПМК 1402215 . ПМИД  16604171. 
  7. ^ Шефер У., Шмайер С., Баич В.Б. (январь 2011 г.). «TcoF-DB: база данных драконов для кофакторов транскрипции человека и белков, взаимодействующих с факторами транскрипции». Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D106–10. дои : 10.1093/nar/gkq945. ПМК 3013796 . ПМИД  20965969. 
  8. ^ abcdef Боландер, Франклин Ф. (2004), «Гормонально регулируемые факторы транскрипции», Молекулярная эндокринология , Elsevier, стр. 387–443, doi : 10.1016/b978-012111232-5/50013-0, ISBN 978-0-12-111232-5, получено 25 октября 2020 г.
  9. ^ аб Чиннадурай, Г. (февраль 2002 г.). «CtBP, нетрадиционный транскрипционный корепрессор в развитии и онкогенезе». Молекулярная клетка . 9 (2): 213–224. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00443-4 . ПМИД  11864595.
  10. ^ abc Каммер, Гэри М. (2004), «Эстроген, передача сигнала и системная красная волчанка: молекулярные механизмы», Принципы гендерно-специфической медицины , Elsevier, стр. 1082–1092, doi : 10.1016/b978-012440905-7 /50375-3, ISBN 978-0-12-440905-7, получено 25 октября 2020 г.
  11. ^ Кадамб, Рама; Миттал, Шилпи; Бансал, Нидхи; Батра, Хариш; Салуджа, Даман (август 2013 г.). «Sin3: понимание его регуляторных функций транскрипции». Европейский журнал клеточной биологии . 92 (8–9): 237–246. doi : 10.1016/j.ejcb.2013.09.001. ПМИД  24189169.
  12. ^ Аб Розенфельд, MG (1 июня 2006 г.). «Сенсоры и сигналы: коактиватор/корепрессор/эпигенетический код для интеграции сигнал-зависимых программ транскрипционного ответа». Гены и развитие . 20 (11): 1405–1428. дои : 10.1101/gad.1424806 . ISSN  0890-9369. ПМИД  16751179.
  13. ^ abcd Батталья, Себастьяно; Магуайр, Орла; Кэмпбелл, Морей Дж. (2010). «Корепрессоры факторов транскрипции в биологии рака: роль и нацеливание». Международный журнал рака . 126 (11): 2511–9. doi : 10.1002/ijc.25181. ПМЦ 2847647 . ПМИД  20091860. 
  14. ^ аб Кристиан, Марк; Уайт, Роджер; Паркер, Малкольм Г. (август 2006 г.). «Метаболическая регуляция корепрессором ядерного рецептора RIP140». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 17 (6): 243–250. дои : 10.1016/j.tem.2006.06.008. PMID  16815031. S2CID  45870845.
  15. ^ abc Огава, С.; Лозак, Дж.; Джепсен, К.; Савка-Верхелле, Д.; Перисси, В.; Сасик, Р.; Роуз, Д.В.; Джонсон, РС; Розенфельд, МГ; Стекло, СК (05.10.2004). «Контрольная точка транскрипции корепрессора ядерного рецептора, контролирующая генные сети, зависимые от белка-активатора 1, необходимые для активации макрофагов». Труды Национальной академии наук . 101 (40): 14461–14466. Бибкод : 2004PNAS..10114461O. дои : 10.1073/pnas.0405786101 . ISSN  0027-8424. ПМК 521940 . ПМИД  15452344. 
  16. ^ Джепсен, Кристен; Хермансон, Ола; Онами, Танди М; Глейберман, Анатолий С; Луньяк, Виктория; МакЭвилли, Роберт Дж; Курокава, Рики; Кумар, Вивек; Лю, Форрест; Сето, Эдвард; Хедрик, Стивен М. (сентябрь 2000 г.). «Комбинаторная роль корепрессора ядерного рецептора в транскрипции и развитии». Клетка . 102 (6): 753–763. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00064-7 . PMID  11030619. S2CID  15645977.
  17. ^ Привальский, Мартин Л. (март 2004 г.). «Роль корепрессоров в регуляции транскрипции рецепторами ядерных гормонов». Ежегодный обзор физиологии . 66 (1): 315–360. doi : 10.1146/annurev.phyol.66.032802.155556. ISSN  0066-4278. ПМИД  14977406.
  18. ^ abcd Тиаччи, Э.; Гроссманн, В.; Мартелли, член парламента; Кольманн, А.; Хаферлах, Т.; Фалини, Б. (30 декабря 2011 г.). «Корепрессоры BCOR и BCORL1: два новых игрока в остром миелолейкозе». Гематологическая . 97 (1): 3–5. дои : 10.3324/haematol.2011.057901 . ISSN  0390-6078. ПМК 3248923 . ПМИД  22210327. 
  19. ^ abc Гроссманн, Вера; Тьяччи, Энрико; Холмс, Энтони Б.; Кольманн, Александр; Мартелли, Мария Паола; Керн, Вольфганг; Спанхол-Россето, Ариэль; Кляйн, Ганс-Ульрих; Дугас, Мартин; Шиндела, Соня; Трифонов Владимир (01 декабря 2011 г.). «Секвенирование всего экзома выявляет соматические мутации BCOR при остром миелолейкозе с нормальным кариотипом». Кровь . 118 (23): 6153–6163. doi : 10.1182/blood-2011-07-365320 . ISSN  0006-4971. ПМИД  22012066.
  20. ^ Аб Ли, Мэн; Коллинз, Роксана; Цзяо, Юйчэнь; Уйетт, Питер; Биксби, Дейл; Эрба, Гарри; Фогельштейн, Берт; Кинзлер, Кеннет В.; Пападопулос, Николас; Малек, Сами Н. (24 ноября 2011 г.). «Соматические мутации в гене транскрипционного корепрессора BCORL1 при остром миелогенном лейкозе у взрослых». Кровь . 118 (22): 5914–5917. дои : 10.1182/blood-2011-05-356204 . ISSN  0006-4971. ПМК 3228503 . ПМИД  21989985. 
  21. ^ Пэган, Джулия К.; Арнольд, Джереми; Ханчард, Ким Дж.; Кумар, Раман; Бруно, Тициана; Джонс, Мэтью Дж. К.; Ричард, Дерек Дж.; Форрест, Алистер; Спердл, Аманда; Вердин, Эрик; Кроссли, Мерлин (22 марта 2007 г.). «Новый корепрессор, BCoR-L1, подавляет транскрипцию посредством взаимодействия с CtBP». Журнал биологической химии . 282 (20): 15248–15257. дои : 10.1074/jbc.m700246200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  17379597.
  22. ^ Вайопулос, Аристидис Г.; Костакис, Иоаннис Д.; Атанасула, Каллиопи Ч.; Папавассилиу, Афанасиос Г. (июнь 2012 г.). «Нацеливание на корепрессоры транскрипционных факторов в опухолевых клетках». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 69 (11): 1745–1753. дои : 10.1007/s00018-012-0986-5. ISSN  1420-682X. PMID  22527719. S2CID  16407925.
  23. ^ abc Черкьетти, Леандро К.; Гету, Александру Ф.; Чжу, Сяо; Да Силва, Густаво Ф.; Чжун, Шиджун; Мэтьюз, Мэрилин; Бантинг, Карен Л.; Поло, Хосе М.; Фарес, Кристоф; Эрроусмит, Шерил Х.; Ян, Шао Нин (апрель 2010 г.). «Низкомолекулярный ингибитор BCL6 убивает клетки DLBCL in vitro и in vivo». Раковая клетка . 17 (4): 400–411. дои : 10.1016/j.ccr.2009.12.050. ПМЦ 2858395 . ПМИД  20385364. 
  24. ^ abc Черкьетти, Леандро К.; Ян, Шао Нин; Шакнович, Рита; Хаци, Катерина; Поло, Хосе М.; Чедберн, Эми; Дауди, Стивен Ф.; Мельник, Ари (9 апреля 2009 г.). «Пептомиметический ингибитор BCL6 с мощным противолимфомным действием in vitro и in vivo». Кровь . 113 (15): 3397–3405. doi : 10.1182/blood-2008-07-168773. ISSN  0006-4971. ПМЦ 2668844 . ПМИД  18927431. 
  25. ^ Аб Парех, Самир; Приве, Гилберт; Мельник, Ари (январь 2008 г.). «Терапевтическое воздействие онкогена BCL6 при диффузных крупных В-клеточных лимфомах». Лейкемия и лимфома . 49 (5): 874–882. дои : 10.1080/10428190801895345. ISSN  1042-8194. ПМЦ 2748726 . ПМИД  18452090. 
  26. ^ abc Ясуи, Такеши; Ямамото, Такеши; Сакаи, Нозому; Асано, Кохей; Такай, Такафуми; Ёситоми, Яёи; Дэвис, Мелинда; Такаги, Теруфуми; Сакамото, Котаро; Согабе, Сатоши; Камада, Юсуке (сентябрь 2017 г.). «Открытие нового ингибитора взаимодействия B-клеточной лимфомы 6 (BCL6) и корепрессора с помощью разработки лекарств на основе структуры». Биоорганическая и медицинская химия . 25 (17): 4876–4886. дои : 10.1016/j.bmc.2017.07.037 . ПМИД  28760529.
  27. ^ Сена, Паола; Мариани, Франческо; Бенинкаса, Марта; Де Леон, Маурицио Понц; Ди Грегорио, Кармела; Манчини, Стефано; Кавани, Франческо; Смарджиасси, Альберто; Палумбо, Карла; Ронкуччи, Лука (январь 2014 г.). «Морфологический и количественный анализ экспрессии BCL6 при колоректальном канцерогенезе человека». Отчеты онкологии . 31 (1): 103–110. дои : 10.3892/или.2013.2846 . hdl : 11380/1011113 . ISSN  1021-335Х. ПМИД  24220798.
  28. ^ Солнце, Найхуэй; Чжан, Лян; Чжан, Чунгуан; Юань, Юань (декабрь 2020 г.). «МиР-144-3p ингибирует пролиферацию клеток колоректального рака, нацеливаясь на BCL6 посредством ингибирования передачи сигналов Wnt/β-катенина». Письма по клеточной и молекулярной биологии . 25 (1): 19. дои : 10.1186/s11658-020-00210-3 . ISSN  1425-8153. ПМК 7079415 . ПМИД  32206063. 
  29. ^ Деб, Дхруба; Раджарам, Сатвик; Ларсен, Джилл Э.; Доспой, Патрик Д.; Марулло, Росселла; Ли, Лонг Шань; Авила, Кимберли; Сюэ, Фэнтянь; Черкьетти, Леандро; Минна, Джон Д.; Альтшулер, Стивен Дж. (01.06.2017). «Комбинированная терапия, нацеленная на BCL6 и Phospho-STAT3, побеждает внутриопухолевую гетерогенность в подмножестве немелкоклеточного рака легких». Исследования рака . 77 (11): 3070–3081. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-3052. ISSN  0008-5472. ПМЦ 5489259 . ПМИД  28377453. 
  30. ^ Сунь, Чэнцао; Ли, Шуцзюнь; Ян, Цуили; Си, Юнён; Ван, Лян; Чжан, Фэн; Ли, Деджиа (февраль 2016 г.). «МикроРНК-187-3p смягчает развитие немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) за счет снижения регуляции BCL6». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 471 (1): 82–88. дои : 10.1016/j.bbrc.2016.01.175. ПМИД  26845350.
  31. ^ Вентеклеф, Н.; Якобссон, Т.; Эрлунд, А.; Дамдимопулос, А.; Микконен, Л.; Эллис, Э.; Нильссон, Л.-М.; Парини, П.; Янне, ОА; Густафссон, Ж.-А.; Стеффенсен, КР (15 февраля 2010 г.). «GPS2-зависимые корепрессорные / SUMO-пути управляют противовоспалительным действием LRH-1 и LXR в ответной реакции острой фазы печени». Гены и развитие . 24 (4): 381–395. дои : 10.1101/gad.545110. ISSN  0890-9369. ПМЦ 2816737 . ПМИД  20159957. 
  32. ^ Юн, Чон Хён; Квон, Ён Джин; Ли, Сан-Вон; Пак, Ён-Бом; Ли, Су-Кон; Пак, Мин-Чан (январь 2013 г.). «Активация X-рецепторов печени подавляет экспрессию воспалительных генов и клиренс транскрипционных корепрессоров в фибробластах ревматоидного артрита, подобных синовиоцитам». Журнал клинической иммунологии . 33 (1): 190–199. дои : 10.1007/s10875-012-9799-4. ISSN  0271-9142. PMID  22990668. S2CID  15965750.
  33. ^ Аб Ли, Ын-Юнг; Квон, Чон Ын; Пак, Мин Юнг; Юнг, Кён-А; Ким, Да-Сом; Ким, Ын Гён; Ли, Сын Хун; Чхве, Чон Ён; Пак, Сон Хван; Чо, Ми-Ла (август 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота ослабляет экспериментальный аутоиммунный артрит, воздействуя на Th17 и индуцируя pAMPK и транскрипционный корепрессор SMILE». Письма по иммунологии . 188 : 1–8. doi :10.1016/j.imlet.2017.05.011. ПМИД  28539269.
  34. ^ Саркар, Суджата; Фокс, Дэвид А. (май 2010 г.). «Нацеливание на клетки IL-17 и Th17 при ревматоидном артрите». Клиники ревматических заболеваний Северной Америки . 36 (2): 345–366. дои : 10.1016/j.rdc.2010.02.006. ПМИД  20510238.

Внешние ссылки