Корецептор — это рецептор на поверхности клетки , который связывает сигнальную молекулу в дополнение к первичному рецептору, чтобы облегчить распознавание лиганда и инициировать биологические процессы, такие как проникновение патогена в клетку-хозяина.
Термин корецептор широко используется в литературе, посвященной передаче сигнала , процессу, посредством которого внешние стимулы регулируют внутреннее функционирование клеток. [1] Ключ к оптимальному функционированию клеток поддерживается за счет обладания определенными механизмами, которые могут выполнять задачи эффективно и действенно. В частности, процесс, посредством которого межмолекулярные реакции направляют и усиливают внеклеточные сигналы через поверхность клетки, был разработан для осуществления двух механизмов. Во-первых, рецепторы клеточной поверхности могут напрямую передавать сигналы, обладая как серином , так и треонином или просто серином в цитоплазматическом домене. Они также могут передавать сигналы через молекулы-адаптеры через свой цитоплазматический домен, которые связываются с сигнальными мотивами. Во-вторых, некоторые поверхностные рецепторы, лишенные цитоплазматического домена, могут передавать сигналы посредством связывания лиганда. Как только поверхностный рецептор связывает лиганд, он образует комплекс с соответствующим поверхностным рецептором для регулирования сигнализации. [2] Эти категории рецепторов клеточной поверхности широко известны как корецепторы. Корецепторы также называют вспомогательными рецепторами, особенно в области биомедицинских исследований и иммунологии. [1]
Корецепторы — это белки, которые поддерживают трехмерную структуру. Большие внеклеточные домены составляют приблизительно 76–100% рецептора. [2] Мотивы, которые составляют большие внеклеточные домены, участвуют в связывании лигандов и образовании комплексов. [3] Мотивы могут включать гликозаминогликаны , повторы EGF, остатки цистеина или домены ZP-1. [2] Разнообразие мотивов приводит к тому, что корецепторы способны взаимодействовать с двумя-девятью различными лигандами, которые сами по себе также могут взаимодействовать с рядом различных корецепторов. [2] Большинство корецепторов не имеют цитоплазматического домена и, как правило, закреплены на GPI, хотя было идентифицировано несколько рецепторов, которые содержат короткие цитоплазматические домены, которые не обладают внутренней киназной активностью. [2]
В зависимости от типа лиганда, с которым связывается корецептор, его местоположение и функция могут различаться. Различные лиганды включают интерлейкины , нейротрофические факторы , факторы роста фибробластов , трансформирующие факторы роста , факторы роста эндотелия сосудов и эпидермальные факторы роста . [3] Корецепторы, присутствующие в эмбриональной ткани, играют важную роль в формировании градиента морфогена или дифференцировке тканей. [2] Корецепторы, локализованные в эндотелиальных клетках, функционируют для усиления пролиферации и миграции клеток . [3] Благодаря такому разнообразию в отношении местоположения, корецепторы могут участвовать во многих различных клеточных активностях. Корецепторы были идентифицированы как участники каскадов клеточной сигнализации, эмбрионального развития, регуляции адгезии клеток, формирования градиента, пролиферации и миграции тканей. [2]
Семейство корецепторов CD представляет собой хорошо изученную группу внеклеточных рецепторов, обнаруженных в иммунологических клетках. [4] Семейство рецепторов CD обычно действует как корецепторы, что иллюстрируется классическим примером CD4 , действующего как корецептор для рецептора Т-клеток (TCR) для связывания главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II). [5] Это связывание особенно хорошо изучено в Т-клетках, где оно служит для активации Т-клеток, находящихся в фазе покоя (или дремлющих), и для того, чтобы заставить активные циклические Т-клетки подвергнуться запрограммированной клеточной смерти . Бёме и др. продемонстрировали этот интересный двойной результат, блокируя связывание CD4 с MHC-II, что предотвратило реакцию запрограммированной клеточной смерти, которую обычно демонстрируют активные Т-клетки. [6] Рецептор CD4 состоит из четырех конкатемеризованных Ig-подобных доменов и прикреплен к клеточной мембране одним трансмембранным доменом . Рецепторы семейства CD обычно являются мономерами или димерами , хотя все они в основном являются внеклеточными белками. Рецептор CD4, в частности, взаимодействует с мышиным MHC-II, следуя модели «шар на палочке», где шарик Phe-43 вписывается в консервативные гидрофобные остатки доменов α2 и β2. [5] Во время связывания с MHC-II CD4 сохраняет независимую структуру и не образует никаких связей с рецептором TCR.
Члены семейства корецепторов CD имеют широкий спектр функций. Помимо участия в формировании комплекса с MHC-II с TCR для контроля судьбы Т-клеток, рецептор CD4 печально известен как первичный рецептор, с которым связывается гликопротеин оболочки ВИЧ GP120 . [6] Для сравнения, CD28 действует как «корецептор» (костимулирующий рецептор) для связывания MHC-II с TCR и CD4. CD28 увеличивает секрецию IL-2 из Т-клеток, если он участвует в начальной активации; однако блокировка CD28 не влияет на запрограммированную гибель клеток после активации Т-клетки. [6]
Семейство рецепторов CCR представляет собой группу рецепторов, сопряженных с g-белком (GPCR), которые обычно действуют как хемокиновые рецепторы . Они в основном встречаются на иммунологических клетках, особенно на Т-клетках . [7] Рецепторы CCR также экспрессируются на нейрональных клетках, таких как дендриты и микроглия. [7] Возможно, самым известным и хорошо изученным из семейства CCR является CCR5 (и его почти гомолог CXCR4 ), который действует как основной корецептор для вирусной инфекции ВИЧ. [7] [8] Гликопротеин оболочки ВИЧ GP120 связывается с CD4 в качестве своего основного рецептора, затем CCR5 образует комплекс с CD4 и ВИЧ, позволяя вирусу проникнуть в клетку. CCR5 — не единственный член семейства CCR, который допускает инфицирование ВИЧ. Из-за общности структур, обнаруженных во всем семействе, CCR2b , CCR3 и CCR8 могут использоваться некоторыми штаммами ВИЧ в качестве корецепторов для облегчения инфицирования. CXCR4 очень похож на CCR5 по структуре. Хотя только некоторые штаммы ВИЧ могут использовать CCR2b, CCR3 и CCR8, все штаммы ВИЧ могут инфицировать через CCR5 и CXCR4. [7]
Известно, что CCR5 имеет сродство к макрофагальному воспалительному белку (MIP) и, как полагают, играет роль в воспалительных иммунологических реакциях. Основная роль этого рецептора изучена меньше, чем его роль в ВИЧ-инфекции, поскольку воспалительные реакции остаются плохо изученным аспектом иммунной системы. [7] [8] Сродство CCR5 к MIP делает его очень интересным для практических приложений, таких как тканевая инженерия , где предпринимаются попытки контролировать воспалительные и иммунологические реакции хозяина на уровне клеточной сигнализации. Сродство к MIP использовалось in vitro для предотвращения ВИЧ-инфекции посредством конкуренции лигандов; однако эти ингибиторы проникновения не сработали in vivo из-за высокоадаптивной природы ВИЧ и проблем токсичности. [7]
Из-за своей важности в передаче сигналов и регуляции клеток корецепторы были вовлечены в ряд заболеваний и расстройств. Мыши с нокаутом корецепторов часто неспособны развиваться, и такие нокауты обычно приводят к эмбриональной или перинатальной летальности. [2] В частности, в иммунологии термин «корецептор» часто описывает вторичный рецептор, используемый патогеном для получения доступа к клетке, или рецептор, который работает вместе с рецепторами Т-клеток, такими как CD4, CD8 или CD28, для связывания антигенов или регуляции активности Т-клеток каким-либо образом. [2]
Многие расстройства, связанные с корецепторами, возникают из-за мутаций в гене, кодирующем рецептор. LRP5 (белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности) действует как корецептор для семейства гликопротеинов Wnt, которые регулируют массу костей. Нарушения в работе этого корецептора приводят к снижению плотности и прочности костей, что способствует остеопорозу . [9]
Мутации потери функции в LRP5 были связаны с синдромом остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатией, а специфическая миссенс-мутация в первой области β-пропеллера LRP5 может привести к аномально высокой плотности костной ткани или остеопетрозу . [2] Мутации в LRP1 также были обнаружены в случаях семейной болезни Альцгеймера [2]
Мутации потери функции в криптическом корецепторе могут привести к случайному расположению органов из-за дефектов развития лево-правой ориентации. [2]
Считается, что в некоторых случаях гигантизм вызван потерей функции корецептора глипикана 3. [2]
Молекула клеточной адгезии ракового эмбрионального антигена-1 (Caecam1) представляет собой иммуноглобулин-подобный корецептор, который способствует клеточной адгезии в эпителиальных, эндотелиальных и кроветворных клетках и играет жизненно важную роль в процессах васкуляризации и ангиогенеза , связывая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). [10]
Ангиогенез важен для эмбрионального развития, но он также является фундаментальным процессом роста опухоли. Удаление гена у мышей Caecam1-/- приводит к уменьшению аномальной васкуляризации, наблюдаемой при раке, и снижению выработки оксида азота, что предполагает терапевтическую возможность посредством нацеливания на этот ген. [10] Семейство корецепторов нейропилина опосредует связывание VEGF совместно с сигнальными рецепторами VEGFR1 / VEGFR2 и Plexin и, следовательно, также играет роль в развитии сосудов опухоли. [2]
CD109 действует как отрицательный регулятор рецептора фактора роста опухоли β ( TGF-β ). После связывания TGF-β рецептор интернализуется посредством эндоцитоза посредством действия CD109, которое снижает передачу сигнала в клетку. [11] В этом случае корецептор функционирует критическим регуляторным образом, чтобы уменьшить сигналы, которые предписывают клетке расти и мигрировать — отличительные признаки рака. [11] В сочетании с этим семейство корецепторов LRP также опосредует связывание TGF-β с различными мембранными рецепторами. [2]
Интерлейкины 1, 2 и 5 зависят от корецепторов интерлейкинов для связывания с первичными рецепторами интерлейкинов. [2]
Синдеканы 1 и 4 участвуют в развитии различных типов рака, включая рак шейки матки, молочной железы, легких и толстой кишки, а аномальные уровни экспрессии связаны с неблагоприятным прогнозом. [2]
Для того чтобы заразить клетку, оболочечный гликопротеин GP120 вируса ВИЧ взаимодействует с CD4 (выступая в качестве первичного рецептора) и корецептором: либо CCR5 , либо CXCR4 . Это связывание приводит к слиянию мембран и последующей внутриклеточной сигнализации, которая облегчает вирусную инвазию. [12] Примерно в половине всех случаев ВИЧ вирусы, использующие корецептор CCR5, по-видимому, способствуют немедленному инфицированию и передаче, в то время как вирусы, использующие рецептор CXCR4, не проявляются до более поздней стадии иммунологически подавленного заболевания. [12] Вирус часто переключается с использования CCR5 на CXCR4 в ходе инфекции, что служит индикатором прогрессирования заболевания. [13] Последние данные свидетельствуют о том, что некоторые формы ВИЧ также используют большой рецептор интегрина a4b7 для повышения эффективности связывания в слизистых тканях. [13]
Вирусу гепатита С для инфицирования требуется корецептор CD81 . Исследования показывают, что белок плотного соединения Claudin-1 (CLDN1) также может играть роль в проникновении HCV. [14] Аномалии семейства Claudin также распространены при гепатоцеллюлярной карциноме, которая может быть результатом инфицирования HPV . [14]
Можно выполнить блокаду корецептора CD4, используя антитела , чтобы снизить активацию Т-клеток и противодействовать аутоиммунным расстройствам . [15] Эта блокада, по-видимому, вызывает «доминантный» эффект, то есть, будучи заблокированными, Т-клетки не восстанавливают свою способность становиться активными. Этот эффект затем распространяется на собственные Т-клетки, которые затем переключаются на регуляторный фенотип CD4+CD25+GITR+FoxP3+ T. [15]
В настоящее время двумя наиболее важными областями исследований корецепторов являются исследования, касающиеся ВИЧ и рака. Исследования ВИЧ в значительной степени сосредоточены на адаптации штаммов ВИЧ к различным корецепторам хозяина. Исследования рака в основном сосредоточены на усилении иммунного ответа на опухолевые клетки, в то время как некоторые исследования также включают изучение рецепторов, экспрессируемых самими раковыми клетками.
Большинство исследований корецепторов на основе ВИЧ фокусируются на корецепторе CCR5. Большинство штаммов ВИЧ используют рецептор CCR5. [16] Штаммы ВИЧ-2 также могут использовать рецептор CXCR4 [17], хотя рецептор CCR5 является более предпочтительной мишенью из двух. Как корецепторы CCR5, так и корецепторы CXCR4 являются рецепторами, связанными с семью трансмембранными (7TM) G-белками . [18] Различные штаммы ВИЧ работают с различными корецепторами, хотя вирус может переключаться на использование других корецепторов. [16] Например, рецепторы R5X4 могут стать доминирующей мишенью корецепторов ВИЧ в основных штаммах. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 могут использовать корецептор CCR8 . [17] Пересечение целей корецепторов для разных штаммов и способность штаммов переключаться со своего доминирующего корецептора могут препятствовать клиническому лечению ВИЧ. Такие методы лечения, как WR321 mAb, могут ингибировать некоторые штаммы CCR5 ВИЧ-1, предотвращая инфицирование клеток. [18] mAb вызывает высвобождение b-хемокинов, ингибирующих ВИЧ-1, предотвращая инфицирование других клеток.
Исследования корецепторов, основанные на раке, включают исследование корецепторов, активируемых факторами роста , таких как корецепторы трансформирующего фактора роста ( TGF-β ). Экспрессия корецептора эндоглина , который экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, коррелирует с пластичностью клеток и развитием опухолей. [19] Другим корецептором TGF-β является CD8. [20] Хотя точный механизм до сих пор неизвестен, было показано, что корецепторы CD8 усиливают активацию Т-клеток и подавление иммунитета, опосредованное TGF-β. Было показано, что TGF-β влияет на пластичность клеток через интегрин и фокальную адгезионную киназу. [ 19] Корецепторы опухолевых клеток и их взаимодействие с Т-клетками обеспечивают важные соображения для иммунотерапии опухолей . Недавние исследования корецепторов для p75 , таких как корецептор сортилина, вовлекли сортилин в связь с нейротрофинами , типом фактора роста нервов. [21] Было обнаружено, что рецептор p75 и корецепторы влияют на агрессивность опухолей, в частности, через способность нейротрофинов спасать клетки от определенных форм клеточной смерти. [22] Сортилин, корецептор p75, был обнаружен в естественных клетках-киллерах , но только с низким уровнем рецептора нейротрофина. [23] Считается, что корецептор сортилина работает с гомологом нейротрофина, который также может заставлять нейротрофин изменять иммунный ответ.