Костимуляция — это вторичный сигнал, на который полагаются иммунные клетки для активации иммунного ответа в присутствии антиген -презентирующей клетки. [1] В случае Т-клеток для полной активации их иммунного ответа требуются два стимула. Во время активации лимфоцитов костимуляция часто имеет решающее значение для развития эффективного иммунного ответа . Костимуляция требуется в дополнение к антиген-специфическому сигналу от их антигенных рецепторов.
Т-клеткам требуется два сигнала для полной активации. Первый сигнал, который является антигенспецифическим , предоставляется через рецептор Т-клеток (TCR), который взаимодействует с молекулами пептидного MHC на мембране антигенпрезентирующей клетки (APC) . Второй сигнал, костимулирующий сигнал, является антигеннеспецифическим и предоставляется взаимодействием между костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на мембране APC и Т-клетки. Это взаимодействие способствует и усиливает сигнализацию TCR, но также может быть двунаправленным. [2] Костимулирующий сигнал необходим для пролиферации, дифференциации и выживания Т-клеток. Активация Т-клеток без костимуляции может привести к невосприимчивости Т-клеток (также называемой анергией ), апоптозу или приобретению иммунной толерантности . [3]
Аналогом костимулирующего сигнала является (ко-)ингибиторный сигнал, при котором ингибирующие молекулы взаимодействуют с различными сигнальными путями, чтобы остановить активацию Т-клеток. [2] Наиболее известными ингибирующими молекулами являются CTLA4 и PD1 , используемые в иммунотерапии рака. [2]
В биологии Т-клеток существует несколько костимулирующих молекул из разных семейств белков. В основном изучаются те, которые принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF) (например, CD28 , B7, ICOS , CD226 или CRTAM) и суперсемейству рецепторов TNF (TNFRSF) (например, 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF и другие). Кроме того, некоторые костимулирующие молекулы принадлежат к семейству TIM, семейству CD2/SLAM или семейству BTN/BTN-подобных. [2]
Поверхностная экспрессия различных костимулирующих молекул регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровне, а также эндоцитозом. [2] Динамика экспрессии рецепторов обычно зависит от состояния клеток. Некоторые молекулы постоянно экспрессируются на нестимулированных клетках, например, CD28, [4] другие только после запуска TCR, например, 41-BB или CD27. [2] [5]
Как правило, механизм функционирования костимулирующих молекул основан на перекрытии их сигнального пути с первичным (TCR) сигналом и индукции других, дистальных путей, часто использующих другие маршруты, что приводит к усилению сигнала TCR и экспрессии эффекторных генов. [2] Кроме того, костимулирующая сигнализация также может иметь уникальный результат. [4]
Примером молекулы IgSF является одна из важнейших костимулирующих молекул, экспрессируемых на Т-клетках, CD28 , которая взаимодействует преимущественно с CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), но также и с B7-H2 ( ICOS-L ) у людей, присутствующая на мембране активированных АПК. Она конститутивно локализована, среди других важных сигнальных молекул Т-клеток, в центральном SMAC (надмолекулярном активационном комплексе) иммунологического синапса . [4] Ее сигнализация участвует в привлечении протеинкиназы C θ (PKCθ), Ras GEF и Ras GRP в синапс. [4] [2] Более того, он индуцирует активность факторов транскрипции NFAT и NFκB посредством взаимодействия с специфичной для лимфоцитов протеинтирозинкиназой (LCK) и GRB2 и/или активации фосфоинозитол-3-киназы ( PI3K ), что приводит к активации киназы Akt, способствуя пролиферации Т-клеток и продукции IL-2. [2] [4] Кроме того, он участвует в других биохимических функциях клетки, включая метаболизм Т-клеток, посттрансляционные модификации белков или ремоделирование цитоскелета. [4]
Другим костимулирующим рецептором, экспрессируемым на Т-клетках, является ICOS ( индуцируемый костимулятор ), который взаимодействует с ICOS-L, экспрессируемым в основном на АПК. Этот рецептор генетически тесно связан с CD28, но не может заменить его функцию. [ 2] [6] Среди многих сходств с CD28, он также индуцирует активность Akt через активацию PI3K и способствует пролиферации. [2] [6] Однако существуют различия в этих путях, которые способствуют несоответствию между сигнализацией CD28 и ICOS. [2] [6]
Передача сигналов через костимулирующие молекулы от TNFRSF часто включает взаимодействие с адаптерными белками TRAF для усиления стимуляции Т-клеток. [7] Например, 41-BB (CD137; TNFRSF9) является сигнальной молекулой, экспрессируемой в основном на Т-клетках, но также и на NK-клетках . Благодаря связыванию внеклеточного галектина 9 комплексы 41-BB сохраняются предварительно собранными на мембране. [5] Он взаимодействует с адаптерными белками TRAF1 и TRAF2, которые участвуют в пути, в конечном итоге приводящем к транслокации NFκB в ядро, а также в пути MAPK/ERK . [5]
OX40 (CD134; TNFRSF4) — еще одна костимулирующая молекула, экспрессируемая после активации Т-клеток, но в более поздние временные точки, поскольку она ингибирует апоптоз и увеличивает выживаемость через несколько дней после стимуляции. [8]
CD28 важен практически для всех типов Т-клеток, но некоторые другие костимулирующие молекулы экспрессируются в некоторых типах клеток больше, чем в других.
Было показано, что CD2 стимулирует наивные Т-клетки (TN ) даже без CD28 или TCR. [2] Кроме того, CD27 является рецептором, постоянно экспрессирующимся на TN ( его экспрессия снижается при стимуляции TCR) и усиливает пролиферацию Т-клеток. [9]
Дифференциация Т-хелперных клеток (T H ) в различные подмножества также частично зависит от их костимулирующих молекул. Было показано, что TIM1, TIM4, ICOS, CD3 или DR3 и несколько молекул из семейства SLAM вызывают поляризацию в направлении T H 2. [2] [6] Напротив, CD27 и HVEM способствуют поляризации T H 1. [2] Экспрессия OX40 и ICOS была связана с дифференциацией и поддержанием T-фолликулярных хелперов (T FH ). [8] Регуляторным Т-клеткам (T REG ) необходим сигнал CD28 для их генерации и сигнал ICOS для их периферического поддержания и выживания. Напротив, HVEM, GITR и CD30 подавляют их активность. [2] [4] [6]
Эффекторные Т-клетки в основном регулируются молекулами TNFRSF, такими как 41-BB, CD27, OX40, DR3 или GITR, которые усиливают их пролиферацию и выживаемость. [2]
Клетки памяти T M также, как было показано, требуют костимулирующих сигналов. Помимо CD28, ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA или CD27 также, как было показано, играют роль в правильном формировании и последующей сигнализации T M . [2] [10]
В-клетка связывает антигены с помощью своего BCR (мембраносвязанного антитела ), который передает внутриклеточные сигналы В-клетке, а также побуждает В-клетку поглощать антиген, обрабатывать его и представлять его на молекулах MHC II. Последний случай вызывает распознавание антигенспецифическими клетками Th2 или клетками Tfh, что приводит к активации В-клетки посредством связывания TCR с комплексом MHC-антиген. За этим следует синтез и представление CD40L (CD154) на клетке Th2, который связывается с CD40 на В-клетке, таким образом, клетка Th2 может совместно стимулировать В-клетку. [11] Без этой совместной стимуляции В-клетка не может пролиферировать дальше. [12]
Совместная стимуляция В-клеток обеспечивается альтернативно рецепторами комплемента . Микробы могут активировать систему комплемента напрямую, и компонент комплемента C3b связывается с микробами. После того, как C3b распадается на фрагмент iC3b (неактивное производное C3b), затем расщепляется до C3dg и, наконец, до C3d, которые продолжают связываться с микробной поверхностью, В-клетки экспрессируют рецептор комплемента CR2 (CD21) для связывания с iC3b, C3dg или C3d. [13] Это дополнительное связывание делает В-клетки в 100–10 000 раз более чувствительными к антигену. [14] CR2 на зрелых В-клетках образует комплекс с CD19 и CD81 . Этот комплекс называется комплексом корецепторов В-клеток для такого повышения чувствительности к антигену. [15]
Абатацепт (Оренсия) — это модулятор костимуляции Т-клеток, одобренный для лечения ревматоидного артрита . Считается, что цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, как инициируют, так и распространяют иммунологически обусловленное воспаление, связанное с ревматоидным артритом. Оренсия, растворимый белок слияния , работает путем изменения костимуляционного сигнала, необходимого для полной активации Т-клеток. Белатацепт — это еще одна новая молекула, которая тестируется в качестве препарата против отторжения для использования при трансплантации почек.
Новый костимулирующий суперагонистический препарат TGN1412 был предметом клинического испытания в больнице Northwick Park в Лондоне . Испытание вызвало споры, поскольку шесть добровольцев серьезно заболели в течение нескольких минут после приема препарата .
По сути, костимулирующие молекулы функционируют как «мигающие красные огни», которые взаимодействуют с Т-клеткой, сообщая, что материал, представленный материалом дендритной клетки, указывает на опасность. Дендритные клетки, демонстрирующие костимулирующие молекулы во время представления антигена, способны активировать Т-клетки. Напротив, Т-клетки, распознающие антиген, представленный дендритной клеткой, не демонстрирующей костимулирующие молекулы, обычно доводятся до апоптоза или могут стать невосприимчивыми к будущим встречам с антигеном.