stringtranslate.com

Креатинкиназа

Креатинкиназа ( КК ), также известная как креатинфосфокиназа ( КФК ) или фосфокреатинкиназа , представляет собой фермент ( КФ 2.7.3.2), экспрессируемый различными тканями и типами клеток. КК катализирует превращение креатина и использует аденозинтрифосфат (АТФ) для создания фосфокреатина (ФКр) и аденозиндифосфата (АДФ). Эта реакция фермента КК обратима, и, таким образом, АТФ может быть получен из ФКр и АДФ.

В тканях и клетках , которые быстро потребляют АТФ, особенно в скелетных мышцах , а также в мозге, фоторецепторных клетках сетчатки , волосковых клетках внутреннего уха , сперматозоидах и гладких мышцах , PCr служит энергетическим резервуаром для быстрой буферизации и регенерации АТФ in situ , а также для внутриклеточного переноса энергии с помощью челнока или цепи PCr. [2] Таким образом, креатинкиназа является важным ферментом в таких тканях. [3]

В клинических условиях креатинкиназа определяется в анализах крови как маркер повреждения тканей, богатых КК, например, при инфаркте миокарда (сердечном приступе), рабдомиолизе (тяжелом разрушении мышц), мышечной дистрофии , аутоиммунных миозитах и ​​остром повреждении почек . [4]

Типы

В клетках цитозольные ферменты CK состоят из двух субъединиц, которые могут быть либо B (мозгового типа), либо M (мышечного типа). Таким образом, существует три различных изофермента : CK-MM, CK-BB и CK-MB. Гены этих субъединиц расположены на разных хромосомах : B на 14q32 и M на 19q13. В дополнение к этим трем цитозольным изоформам CK, существуют два изофермента митохондриальной креатинкиназы, вездесущая форма и саркомерная форма. Функциональная сущность митохондриальных изоформ CK представляет собой октамер, состоящий из четырех димеров каждый. [5]

В то время как митохондриальная креатинкиназа напрямую участвует в образовании фосфокреатина из митохондриального АТФ, цитозольная CK регенерирует АТФ из АДФ, используя PCr. Это происходит во внутриклеточных участках, где АТФ используется в клетке, при этом CK действует как in situ регенератор АТФ.

Изоферментные паттерны различаются в тканях. Скелетные мышцы экспрессируют CK-MM (98%) и низкие уровни CK-MB (1%). Миокард (сердечная мышца), напротив, экспрессирует CK-MM на уровне 70% и CK-MB на уровне 25–30%. CK-BB преимущественно экспрессируется в мозге и гладких мышцах, включая сосудистую и маточную ткань.

Структура белка

Первой структурой креатинкиназы, решенной с помощью рентгеновской кристаллографии белка, была структура октамерной, саркомерной митохондриальной CK мышечного типа (s-mtCK) в 1996 году [6] , за которой последовала структура повсеместной митохондриальной CK (u-mtCK) в 2000 году [7] [8] Атомная структура бананообразной, димерной цитозольной BB-CK мозгового типа была решена в 1999 году с разрешением 1,4  Å . [9] Цитозольная BB-CK, а также мышечная MM-CK образуют симметричные димеры бананообразной формы с одним каталитическим активным центром в каждой субъединице. [10]

Функции

Митохондриальная креатинкиназа (CK m ) присутствует в митохондриальном межмембранном пространстве , где она регенерирует фосфокреатин (PCr) из митохондриально генерируемого АТФ и креатина (Cr), импортируемого из цитозоля . Помимо двух митохондриальных форм изофермента CK, то есть повсеместной mtCK (присутствующей в немышечных тканях) и саркомерной mtCK (присутствующей в саркомерных мышцах), в цитозоле присутствуют три цитозольные изоформы CK, в зависимости от ткани. В то время как MM-CK экспрессируется в саркомерных мышцах, то есть скелетных и сердечных мышцах, MB-CK экспрессируется в сердечных мышцах, а BB-CK экспрессируется в гладких мышцах и в большинстве немышечных тканей.

Митохондриальная mtCK и цитозольная CK соединены в так называемый PCr/Cr-шаттл или цепь. PCr, вырабатываемый mtCK в митохондриях, перемещается в цитозольную CK, которая связана с АТФ-зависимыми процессами, например, АТФазами, такими как актомиозиновая АТФаза и кальциевая АТФаза, участвующими в сокращении мышц, и натриевая/калиевая АТФаза, участвующая в задержке натрия в почках. Связанная цитозольная CK принимает PCr, перемещаемый через клетку, и использует АДФ для регенерации АТФ, который затем может использоваться АТФазами в качестве источника энергии (CK тесно связана с АТФазами, образуя функционально связанный микрокомпартмент ). PCr является не только энергетическим буфером, но и клеточной транспортной формой энергии между субклеточными участками производства энергии (АТФ) (митохондрии и гликолиз) и участками использования энергии (АТФазы). [2]

Таким образом, КК усиливает сократимость скелетных, сердечных и гладких мышц, а также участвует в формировании артериального давления . [11] Кроме того, действие креатинкиназы по очистке АДФ было связано с нарушениями свертываемости крови : люди с сильно повышенным уровнем КК в плазме могут быть склонны к серьезным кровотечениям. [12]

Лабораторные испытания

Уровень КК часто определяется в рутинной практике в медицинской лаборатории . Раньше его определяли специально у пациентов с болью в груди , чтобы распознать острый инфаркт миокарда, но этот тест был в значительной степени заменен тропонином . Нормальные значения в состоянии покоя обычно составляют от 60 до 400 МЕ/ л , [14] где одна единица — это активность фермента , а точнее количество фермента, которое будет катализировать 1 мкмоль субстрата в минуту при определенных условиях (температура, pH, концентрации субстрата и активаторы. [15] ) Этот тест не является специфическим для типа повышенного уровня КК.

Уровень креатинкиназы в крови может быть высоким как в здоровом состоянии, так и при болезни. Упражнения увеличивают отток креатинкиназы в кровоток на срок до недели, и это является наиболее распространенной причиной высокого уровня CK в крови. [16] Кроме того, высокий уровень CK в крови может быть связан с высоким уровнем внутриклеточной CK, например, у лиц африканского происхождения. [17]

Наконец, высокий уровень CK в крови может быть признаком повреждения богатой CK ткани, например, при рабдомиолизе , инфаркте миокарда , миозите и миокардите . Это означает, что креатинкиназа в крови может быть повышена при широком спектре клинических состояний, включая использование лекарств, таких как статины ; эндокринные расстройства, такие как гипотиреоз ; [18] и заболевания и расстройства скелетных мышц, включая злокачественную гипертермию , [19] и злокачественный нейролептический синдром . [20]

Кроме того, определение изофермента в прошлом широко использовалось как указание на повреждение миокарда при сердечных приступах. Измерение тропонина в значительной степени заменило его во многих больницах, хотя некоторые центры все еще полагаются на CK-MB.

Референтные диапазоны для анализов крови , сравнивающие содержание креатинкиназы в крови (показано оранжевым цветом, слева от аммиака [желтый]) с другими компонентами.

Номенклатура

Этот фермент часто упоминается в медицинской литературе под неправильным названием «креатининкиназа». Креатинин не является субстратом или продуктом фермента. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Bong SM, Moon JH, Nam KH, Lee KS, Chi YM, Hwang KY (ноябрь 2008 г.). «Структурные исследования креатинкиназы человеческого мозгового типа в комплексе с комплексом-аналогом переходного состояния АДФ-Mg2+-NO3- -креатина». FEBS Letters . 582 (28): 3959–65. doi :10.1016/j.febslet.2008.10.039. PMID  18977227. S2CID  21911841.
  2. ^ ab Wallimann T, Wyss M, Brdiczka D, Nicolay K, Eppenberger HM (январь 1992 г.). «Внутриклеточная компартментация, структура и функция изоферментов креатинкиназы в тканях с высокими и флуктуирующими потребностями в энергии: «фосфокреатиновый контур» для гомеостаза клеточной энергии». The Biochemical Journal . 281 ( Pt 1) (1): 21–40. doi :10.1042/bj2810021. PMC 1130636 . PMID  1731757. 
  3. ^ Wallimann T, Hemmer W (1994). «Креатинкиназа в немышечных тканях и клетках». Молекулярная и клеточная биохимия . 133–134 (1): 193–220. doi :10.1007/BF01267955. eISSN  1573-4919. PMID  7808454. S2CID  10404672.
  4. ^ Moghadam-Kia S, Oddis CV, Aggarwal R (январь 2016 г.). «Подход к бессимптомному повышению креатинкиназы». Cleveland Clinic Journal of Medicine . 83 (1): 37–42. doi :10.3949/ccjm.83a.14120. PMC 4871266. PMID 26760521  . 
  5. ^ Шлаттнер Ю, Токарска-Шлаттнер М, Валлиманн Т (февраль 2006 г.). «Митохондриальная креатинкиназа в здоровье и болезнях человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1762 (2): 164–80. doi :10.1016/j.bbadis.2005.09.004. ПМИД  16236486.
  6. ^ Фриц-Вольф К., Шнайдер Т., Валлиманн Т. и В. Кабш 1996 http://publicationslist.org/data/theo.wallimann/ref-135/Fritz-Wolf-sMtCK%20structure.pdf
  7. ^ Эдер М., Шлаттнер У., Беккер А., Валлиманн Т., Кабш В. и К. Фротц-Вольф 2000 http://publicationslist.org/data/theo.wallimann/ref-101/Eder-X-ray.uMtCK.pdf. Обе изоформы mt-CK образуют октамерные структуры (состоящие из 4 бананоподобных димеров) с четырехкратной симметрией и центральным каналом.
  8. ^ Шнайдер Т., Винклер Х., Гросс, Х. Эппенбергер ХМ и Т. Валлиманн 1991 http://publicationslist.org/data/theo.wallimann/ref-180/SchnyderT_Gross-MtCK-crystal-EMs.pdf
  9. ^ Эдер М., Шлаттнер У., Валлиманн Т., Беккер А., Кабш В., Фриц-Вольф К. (31.12.2008). «Кристаллическая структура креатинкиназы мозгового типа при разрешении 1,41 Å». Protein Science . 8 (11). Wiley: 2258–2269. doi :10.1110/ps.8.11.2258. ISSN  0961-8368. PMC 2144193 . PMID  10595529. 
  10. ^ Хорнеманн и др. 2000 http://publicationslist.org/data/theo.wallimann/ref-96/Hornmann-CK-dimer.pdf
  11. ^ Brewster LM, Mairuhu G, Bindraban NR, Koopmans RP, Clark JF, van Montfrans GA (ноябрь 2006 г.). «Активность креатинкиназы связана с артериальным давлением». Circulation . 114 (19): 2034–9. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.105.584490. PMID  17075013. S2CID  6006006.
  12. ^ Brewster LM (июнь 2020 г.). «Внеклеточная креатинкиназа креатина может модулировать пуринергическую сигнализацию». Purinergic Signalling . 16 (3): 305–312. doi :10.1007/s11302-020-09707-0. PMC 7524943 . PMID  32572751. 
  13. ^ ab "Креатинкиназа (CK)". labtestsonline.org . Получено 24.12.2019 .
  14. ^ Armstrong AW, Golan DE (2008). "Фармакология гемостаза и тромбоза". В Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AW (ред.). Принципы фармакологии: патофизиологическая основа лекарственной терапии . Филадельфия : Lippincott Williams & Wilkins . стр. 388. ISBN 978-0-7817-8355-2. OCLC  76262148.
  15. ^ Bishop ML, Fody EP, Schoeff LE, ред. (2004). Клиническая химия: принципы, процедуры, корреляции . Филадельфия : Lippincott Williams & Wilkins . стр. 243. ISBN 978-0-7817-4611-3. OCLC  56446391.
  16. ^ Джонсен С.Х., Лилленг Х., Вилсгаард Т., Беккелунд С.И. (январь 2011 г.). «Активность креатинкиназы и артериальное давление у нормального населения: исследование Тромсё». Журнал гипертонии . 29 (1): 36–42. дои : 10.1097/HJH.0b013e32834068e0. PMID  21063205. S2CID  7188988.
  17. ^ Brewster LM, Coronel CM, Sluiter W, Clark JF, van Montfrans GA (2012-03-16). Saks V (ред.). "Этнические различия в активности креатинкиназы тканей: наблюдательное исследование". PLOS ONE . ​​7 (3): e32471. Bibcode :2012PLoSO...732471B. doi : 10.1371/journal.pone.0032471 . PMC 3306319 . PMID  22438879. 
  18. ^ Хекимсой З., Октем И.К. (2005). «Уровни сывороточной креатинкиназы при явном и субклиническом гипотиреозе». Endocrine Research . 31 (3): 171–5. doi :10.1080/07435800500371706. PMID  16392619. S2CID  5619524.
  19. ^ Йохансен С., Берберих К., Меттерляйн Т., Рот К., Рейнерс К., Роуэр Н., Шустер Ф. (май 2013 г.). «Скрининговый тест на злокачественную гипертермию у пациентов с персистирующей гиперККемией: пилотное исследование». Muscle & Nerve . 47 (5): 677–81. doi :10.1002/mus.23633. PMID  23400941. S2CID  5126493.
  20. ^ O'Dwyer AM, Sheppard NP (май 1993). «Роль креатинкиназы в диагностике злокачественного нейролептического синдрома». Psychological Medicine . 23 (2): 323–6. doi :10.1017/s0033291700028415. PMID  8101383. S2CID  10818939.
  21. ^ Ник Флинн (2021). «CK – Что это означает?». Американский журнал неотложной медицины . 45 : 647. doi : 10.1016/j.ajem.2020.11.015. PMC 7656996. PMID 33214021  . 

Внешние ссылки