Лаборатория на чипе ( LOC ) — это устройство, которое объединяет одну или несколько лабораторных функций на одной интегральной схеме (обычно называемой «чипом») размером от нескольких миллиметров до нескольких квадратных сантиметров для достижения автоматизации и высокопроизводительного скрининга. . [1] LOC могут обрабатывать чрезвычайно малые объемы жидкости (до менее пиколитра) . Устройства «лаборатория на чипе» представляют собой подмножество устройств микроэлектромеханических систем (MEMS), которые иногда называют « системами тотального микроанализа » (µTAS). LOC могут использовать микрофлюидику , физику, манипулирование и изучение мельчайших количеств жидкостей. Однако, строго говоря, «лаборатория на чипе» обычно означает масштабирование одного или нескольких лабораторных процессов до формата чипа, тогда как «µTAS» предназначен для интеграции полной последовательности лабораторных процессов для выполнения химического анализа.
После изобретения микротехнологии ( ~1954 г.) для создания интегрированных полупроводниковых структур для микроэлектронных чипов эти технологии, основанные на литографии , вскоре стали применяться и в производстве датчиков давления (1966 г.). Благодаря дальнейшему развитию этих обычно ограниченных КМОП -совместимостью процессов стал доступен набор инструментов для создания механических структур микрометрового или субмикрометрового размера в кремниевых пластинах : началась эра микроэлектромеханических систем (МЭМС).
Наряду с датчиками давления, датчиками подушек безопасности и другими механически подвижными конструкциями были разработаны устройства для работы с жидкостями. Примеры: каналы (капиллярные соединения), смесители, клапаны, насосы и дозирующие устройства. Первой системой анализа LOC был газовый хроматограф , разработанный в 1979 году С.К. Терри из Стэнфордского университета. [2] [3] Однако только в конце 1980-х и начале 1990-х годов исследования LOC начали серьезно расти, поскольку несколько исследовательских групп в Европе разработали микронасосы, датчики расхода и концепции комплексной обработки жидкости для систем анализа. [4] Эти концепции µTAS продемонстрировали, что интеграция этапов предварительной обработки, обычно выполняемых в лабораторных масштабах, может расширить функциональность простого датчика до полного лабораторного анализа, включая дополнительные этапы очистки и разделения.
Большой импульс исследованиям и коммерческому интересу пришелся на середину 1990-х годов, когда оказалось, что технологии µTAS предоставляют интересные инструменты для приложений геномики , таких как капиллярный электрофорез и микрочипы ДНК . Большой импульс в поддержке исследований также пришел со стороны военных, особенно со стороны DARPA (Агентства перспективных оборонных исследовательских проектов), из-за их интереса к портативным системам, помогающим в обнаружении биологических и химических боевых агентов. Добавленная стоимость ограничивалась не только интеграцией лабораторных процессов анализа, но также характерными возможностями отдельных компонентов и их применением в других, не связанных с анализом, лабораторных процессах. Отсюда и появился термин «лаборатория на чипе».
Хотя применение LOC все еще является новым и скромным, растущий интерес компаний и групп прикладных исследований наблюдается в различных областях, таких как химический анализ, мониторинг окружающей среды, медицинская диагностика и целломика , а также в синтетической химии, такой как быстрый скрининг и микрореакторы для фармацевтика. Ожидается, что помимо дальнейших разработок приложений исследования в области LOC-систем будут расширяться и в сторону уменьшения размеров структур, работающих с жидкостями, за счет использования нанотехнологий . Субмикрометровые и наноразмерные каналы, ДНК-лабиринты, обнаружение и анализ одиночных клеток [5] и наносенсоры могут стать возможными, открывая новые способы взаимодействия с биологическими видами и большими молекулами. Было написано множество книг, охватывающих различные аспекты этих устройств, включая транспорт жидкости, [6] [7] [8] свойства системы, [9] методы зондирования, [10] и биоаналитические приложения. [11] [12]
Размер мирового рынка лабораторных чипов оценивается в 5 698 миллионов долларов США в 2021 году и, по прогнозам, увеличится до 14 772 миллионов долларов США к 2030 году при среднегодовом темпе роста 11,5% с 2022 по 2030 год [13].
Основой большинства процессов изготовления LOC является фотолитография . Первоначально большинство процессов проводилось в кремнии, поскольку эти хорошо развитые технологии были непосредственно заимствованы из производства полупроводников . Из-за требований, например, к конкретным оптическим характеристикам, био- или химической совместимости, более низким производственным затратам и более быстрому прототипированию, были разработаны новые процессы, такие как травление стекла, керамики и металлов , осаждение и склеивание, обработка полидиметилсилоксаном (ПДМС) (например, мягкая литография ). ), обработка нестехиометрических тиол-еновых полимеров (OSTEmer), толстопленочная и стереолитографическая 3D-печать [14] , а также методы быстрого репликации посредством гальваники , литья под давлением и тиснения . Потребность в дешевом и простом прототипировании LOC привела к появлению простой методологии изготовления микрофлюидных устройств PDMS: ESCARGOT (открытая технология Embedded SCAFfold RemovinG). [15] Этот метод позволяет создавать микрофлюидные каналы в одном блоке PDMS с помощью растворимого каркаса (сделанного, например, с помощью 3D-печати ). [16] Кроме того, область LOC все больше и больше выходит за границы между микросистемной технологией на основе литографии, нанотехнологиями и точным машиностроением. Печать считается хорошо зарекомендовавшим себя, но развивающимся методом быстрого прототипирования при производстве чипов. [17]
Разработка LOC-устройств с использованием подложек печатных плат (PCB) является интересной альтернативой благодаря этим отличительным характеристикам: коммерчески доступные подложки со встроенной электроникой, датчиками и исполнительными механизмами; одноразовые устройства по низкой цене и с очень высоким потенциалом коммерциализации. Эти устройства известны как Lab-on-PCB (LOP). [18] Ниже приведены некоторые преимущества технологии печатных плат: а) Проектирование схем на основе печатных плат обеспечивает большую гибкость и может быть адаптировано к конкретным требованиям. [19] b) Технология печатных плат позволяет интегрировать электронные и сенсорные модули на одной платформе, уменьшая размер устройства при сохранении точности обнаружения. в) Стандартизированный и отлаженный процесс производства печатных плат позволяет экономически эффективное крупномасштабное производство устройств обнаружения на основе печатных плат. г) Развитие технологии гибких печатных плат привело к разработке носимых устройств обнаружения. В результате за последнее десятилетие появилось множество сообщений о применении Lab-on-PCB в различных биомедицинских областях. д) ПХД совместимы с методами мокрого осаждения, что позволяет изготавливать датчики с использованием новых наноматериалов (например, графена). [20]
LOC могут предоставлять преимущества, специфичные для их применения. Типичными преимуществами [10] являются:
Наиболее заметными недостатками [23] «лабораторий на кристалле» являются:
Технология «лаборатория на чипе» вскоре может стать важной частью усилий по улучшению глобального здравоохранения , [26] особенно за счет разработки устройств для тестирования в местах оказания медицинской помощи . [27] В странах с небольшими ресурсами здравоохранения инфекционные заболевания , которые поддаются лечению в развитой стране, часто бывают смертельными. В некоторых случаях в бедных медицинских клиниках есть лекарства для лечения определенного заболевания, но не хватает диагностических инструментов для выявления пациентов, которые должны получать лекарства. Многие исследователи полагают, что технология LOC может стать ключом к созданию новых мощных диагностических инструментов. Целью этих исследователей является создание микрофлюидных чипов, которые позволят медицинским работникам в плохо оборудованных клиниках проводить диагностические тесты, такие как микробиологические культуральные анализы , иммуноанализы и анализы нуклеиновых кислот , без лабораторной поддержки.
Чтобы чипы можно было использовать в регионах с ограниченными ресурсами, необходимо преодолеть множество проблем. В развитых странах наиболее ценными качествами диагностических инструментов являются скорость, чувствительность и специфичность; но в странах, где инфраструктура здравоохранения менее развита, необходимо также учитывать такие характеристики, как простота использования и срок годности. Например, реагенты, поставляемые вместе с чипом, должны быть разработаны таким образом, чтобы они оставались эффективными в течение нескольких месяцев, даже если чип не хранится в среде с контролируемым климатом . Разработчики микросхем также должны учитывать стоимость , масштабируемость и возможность вторичной переработки при выборе материалов и технологий изготовления.
Одним из наиболее известных и известных устройств LOC, вышедших на рынок, является комплект для домашнего теста на беременность, устройство, в котором используется технология микрофлюидики на бумажной основе . Другая активная область исследований LOC включает способы диагностики и лечения распространенных инфекционных заболеваний , вызываемых бактериями . бактериурия или вирус , например. грипп . Золотым стандартом диагностики бактериурии ( инфекций мочевыводящих путей ) является посев микробов . Недавнее исследование Digital Dipstick, основанное на технологии «лаборатория на чипе», [28] миниатюризировало микробиологическую культуру в формат измерительной полоски и позволило использовать ее в местах оказания медицинской помощи . Когда дело доходит до вирусных инфекций, хорошим примером является ВИЧ- инфекция. Сегодня в мире около 36,9 миллиона человек инфицированы ВИЧ, и 59% этих людей получают антиретровирусное лечение. Только 75% людей, живущих с ВИЧ, знали свой ВИЧ-статус. [29] Измерение количества CD4+ Т-лимфоцитов в крови человека является точным способом определить, есть ли у человека ВИЧ, и отслеживать прогресс ВИЧ - инфекции . На данный момент проточная цитометрия является золотым стандартом для получения количества CD4, но проточная цитометрия — это сложный метод, который недоступен в большинстве развивающихся регионов, поскольку требует обученных технических специалистов и дорогостоящего оборудования. Недавно такой цитометр был разработан всего за 5 долларов. [30] Еще одной активной областью исследований LOC является контролируемое разделение и смешивание. С помощью таких устройств можно быстро диагностировать и потенциально лечить заболевания. Как упоминалось выше, большой мотивацией для их разработки является то, что потенциально их можно производить по очень низкой цене. [21] Еще одна область исследований, которая изучается в отношении LOC, — это домашняя безопасность. Автоматический мониторинг летучих органических соединений (ЛОС) является желательной функцией LOC. Если это приложение станет надежным, эти микроустройства можно будет установить в глобальном масштабе и уведомлять домовладельцев о потенциально опасных соединениях. [31]
Устройства «лаборатория на чипе» можно использовать для характеристики направления пыльцевых трубок у Arabidopsis thaliana . В частности, «растение на чипе» — это миниатюрное устройство, в котором можно инкубировать ткани пыльцы и семяпочки для исследований в области наук о растениях. [32]
