BPI-фолд, содержащий семейство A, член 4 (BPIFA4), представляет собой нечеловеческий белок, кодируемый геном Bpifa4 у млекопитающих, таких как обезьяны, кошки и коровы, но не встречается у грызунов и людей. [3] [4] Он также известен как латерин у лошадей, кодируется геном Lath/Bpifa4 , но несколько отличается от других видов. [5] [6] [7] Латерин/BPIFA4 — это секретируемый белок, обнаруженный в слюне и поте.
У людей функциональный белок не экспрессируется, поэтому BPIFB4P называют псевдогеном . [7] [8] [9] Однако нефункциональный белок все же появляется; он известен как белок BASE , секретируемый клеточными линиями рака молочной железы и тканью слюнных желез (см. раздел ниже). [10] [11]
BPIFA3 является членом суперсемейства белков складки BPI , определяемого наличием складки белка, оказывающей бактерицидное действие/повышение проницаемости (складки BPI), которая образована двумя сходными доменами в форме «бумеранга». [12] Это суперсемейство также известно как семейство BPI/LBP/PLUNC или семейство BPI / LPB / CETP . [13] Складка BPI создает аполярные связывающие карманы, которые могут взаимодействовать с гидрофобными и амфипатическими молекулами, такими как ацильные углеродные цепи липополисахарида , обнаруженные на грамотрицательных бактериях , но члены этого семейства могут выполнять множество других функций.
Гены суперсемейства BPI/LBP/PLUNC обнаружены у всех видов позвоночных, включая отдаленные гомологи у видов беспозвоночных, таких как насекомые, моллюски и круглые черви. [7] [14] В эту широкую группу входит семейство генов BPIF, члены которого кодируют структурный мотив складки BPI и обнаруживаются сгруппированными на одной хромосоме, например, хромосома 20 у человека, хромосома 2 у мыши, хромосома 3 у крысы, хромосома 2 у человека, хромосома 2 у мыши, хромосома 3 у крысы, хромосома 2 У свиньи 17 хромосома, у коровы 13 хромосома. Семейство генов BPIF разделено на две группы: BPIFA и BPIFB. У человека BIPFA состоит из 3 белков, кодирующих гены BPIFA1 , BPIFA2 , BPIFA3 , и 1 псевдогена BPIFA4P ; тогда как BPIFB состоит из 5 белков, кодирующих гены BPIFB1 , BPIFB2 , BPIFB3 , BPIFB4 , BPIFB6 и 2 псевдогенов BPIFB5P , BPIFB9P . То, что у людей выглядит как псевдогены, у других видов может выглядеть как полностью функциональные гены.
Хотя BPIFA4P идентифицирован как псевдоген у людей, [7] [9] последовательность РНК предполагаемого белка была обнаружена на умеренных уровнях в нескольких железах (включая слюнные и маммиллярные), коже и раке молочной железы. [15] [11] Эта закономерность согласуется с экспрессией нормального BPIFA4/латерина, обнаруженного в слюне и поте других видов, таких как коровы, [4] лошади, [5] [6] и овцы. [16] Функция BPIFA4 у этих видов связана со свойствами членов семейства генов BPIFA быть поверхностно-активным веществом и связываться с бактериальными липополисахаридами . Пот помогает животным остыть, а у животных со шкурами/мехом BPIFA4/Latherin значительно снижает поверхностное натяжение пота, действуя как смачивающий агент, облегчая испарительное охлаждение. Кроме того, предполагается, что присутствие поверхностно-активного белка в слюне жвачных животных (например, коровы, лошади, овцы) может способствовать пережевыванию больших количеств растительных веществ в их рационе. [6] BPIFA4 в слюне также может действовать как первая линия защиты от бактерий, выполняя бактерицидные функции, аналогичные другим членам семейства BIPFA и BIPFB.
Экспрессия продукта псевдогена у людей вызвала нерешенные проблемы, связанные с BPIFA4 у людей. Эту необычную ситуацию резюмировали Бингл и его коллеги из Университета Шеффилда , которые проделали обширную работу над семейством BPI/LBP/PLUNC:
«Человеческий BPIFA4, по-видимому, является примером псевдогена (и его следует правильно идентифицировать как BPIFA4P ), который, возможно, лучше описать как «умирающий» ген, поскольку он, по-видимому, одновременно транскрибируется и транслируется, но больше не кодирует функциональный белковый продукт. ." [17]
Этот нефункциональный белок стал известен как белок BASE ( рак молочной железы и экспрессия слюнных желез ) . [11] Используя метод скрининга для идентификации человеческих генов, кодирующих мембранные белки , исследователи из Национального института рака обнаружили в 2003 году ранее не охарактеризованный ген в клеточных линиях рака молочной железы. С помощью методов RT-PCR и Нозерн-блоттинга они обнаружили экспрессию BASE РНК в нескольких линиях клеток рака молочной железы, но не в нормальной ткани молочной железы. Отдельно экспрессия BASE-РНК была обнаружена в опухолях слюнных желез и нормальной ткани слюнных желез. [11] [18] Таким образом, аббревиатура была разработана, чтобы отразить эту закономерность. Впоследствии исследователи из EMBL подтвердили экспрессию BASE/BPIFA4P примерно в 50% реальных образцов опухолей молочной железы, которые они протестировали. [19] В частности, экспрессия BASE/BPIFA4P присутствовала в опухолях с высоким уровнем эстрогенового рецептора ERα , но не в опухолях с низким уровнем ERα. Однако экспериментально было показано, что эстроген подавляет экспрессию гена BASE/BPIFA4P, тогда как транскрипционный фактор FOXA1 активирует экспрессию BASE/BPIFA4P. Неопределенное взаимодействие между ERα и FOXA1, вероятно, будет важным при заболеваниях, позитивных по рецепторам гормонов, и приобретенной антигормональной резистентности. [20] Хотя потенциальная функция белка BASE никогда не исследовалась, присутствие гена BASE/BPIFA4P, тем не менее, считалось потенциально полезным маркером для скрининга рака молочной железы.
Ген BASE , депонированный в базах данных США и Европы, в конечном итоге был признан членом семейства BPI/LBP/PLUNC и впоследствии переименован в BPIFA4P . [7] Далее было признано, что в отличие от других генов приматов, отвечающих за BPIFA4, в человеческом гене BASE/BPIFA4P отсутствует один нуклеотид в экзоне 6. Эта делеция вызывает мутацию сдвига рамки считывания , которая приводит к образованию «преждевременного» стоп-кодона . [17] Полученный человеческий белок BASE намного короче функциональных белков BPIFA4 и Latherin других видов. Первоначальный анализ предсказал, что размер белка BASE составит 19,5 кДа , [9] но вестерн-блоттинг показывает, что белок мигрирует при размере, превышающем 22 кДа. [21] В этом усеченном белке BASE человека отсутствуют ключевые структурные элементы функционального белка BPIFA4, а именно длинный α-спиральный сегмент, который создает складку BPI. Без этого BASE не может функционировать как любой другой член семейства BPI/LBP/PLUNC и поэтому считается бесполезным.
Номер доступа_026760