Левобупивакаин ( rINN ) — местный анестетик , показанный для малой и большой хирургической анестезии и лечения боли . Это длительно действующий местный анестетик амидного типа, который блокирует нервные импульсы, ингибируя приток ионов натрия в нервные клетки . [1] Левобупивакаин — это S- энантиомер рацемического бупивакаина и, следовательно, схожий по фармакологическим эффектам. [2] Препарат обычно начинает действовать в течение 15 минут и может длиться до 16 часов в зависимости от таких факторов, как место введения и дозировка. [1]
Левобупивакаин был разработан в конце 1970-х годов как более безопасная и эффективная альтернатива бупивакаину, который был связан с более высоким риском кардиотоксичности. [1] [2] По сравнению с бупивакаином, левобупивакаин связан с меньшей вазодилатацией и имеет более длительную продолжительность действия. Он примерно на 13 процентов менее эффективен (по молярности), чем рацемический бупивакаин, и имеет более длительное время наступления моторного блока . [3] Ропивакаин, наряду с левобупивакаином, является еще одной менее кардиотоксичной альтернативой бупивакаину. [4]
Гидрохлорид левобупивакаина обычно продается компанией AbbVie под торговым названием Chirocaine. [5] В Европе Chirocaine доступен только по рецепту в концентрациях от 0,625 мг/мл до 7,5 мг/мл. [6]
Левобупивакаин, S(-)-энантиомер бупивакаина, был разработан в качестве альтернативы рацемической смеси, поскольку было показано, что он имеет более низкую кардиотоксичность, чем бупивакаин. Согласно рекомендациям Европейского союза , его можно применять для малой и большой хирургической анестезии , а также для (послеоперационного) обезболивания . [7] В частности, он был признан подходящим для множественных процедур, таких как эпидуральная блокада . Он эффективен для пациентов, которым проводится плановое кесарево сечение или операция на нижней части тела, поскольку он не сильно отличается по продолжительности сенсорного и/или моторного блока по сравнению с бупивакаином. [7] Заслуживает внимания тот факт, что его усиленная моторная блокировка может быть недостатком для пациентов, получающих эпидуральную инъекцию во время родов , поскольку определенный уровень движения все еще может потребоваться. [7]
Помимо родов, левобупивакаин может применяться в хирургии верхних и нижних конечностей, а также в глазной хирургии , где он блокирует экстраокулярную мышцу , что очень эффективно и удобно для пациентов, перенесших операцию на переднем сегменте витреоретинального глаза или операцию по удалению катаракты. [8]
Левобупивакаин можно комбинировать с другими анальгетиками, включая опиоиды , для лечения послеоперационной боли. [9]
Использование 0,75% (7,5 мг/мл) левобупивакаина, аналогичного бупивакаину, противопоказано у акушерских пациентов. Использование в парацервикальных блокадах в акушерстве также противопоказано. Левобупивакаин также противопоказан у пациентов с известной гиперчувствительностью к левобупивакаину или другим местным анестетикам амидного типа, у пациентов с тяжелой гипотензией (например, сердечный или гиповолемический шок ) и для использования при внутривенной региональной анестезии (блокада Бира). [9] [10]
Возможные побочные эффекты в центральной нервной системе, вызванные использованием левобупивакаина, включают головокружение , шум в ушах , онемение языка и судороги , которые могут быть вызваны блокадой натриевых, калиевых и кальциевых каналов в тканях, которые не были предназначены в качестве целей. [11] Кардиотоксичность может быть результатом косвенных эффектов препарата, таких как блокада симпатических нервов миокарда, что приводит к задержке сокращения, или прямых эффектов, таких как блокада калиевых каналов. [7]
Эффекты такого рода приводят к снижению сократительной функции и аритмогенным эффектам, которые потенциально могут вызвать сердечно-сосудистый коллапс и смерть. [11] Следует отметить, что препарат также обладает вазоконстрикторной активностью, тем самым увеличивая продолжительность сенсорной блокады с относительно низким риском токсичности для центральной нервной системы, с одной стороны, а с другой стороны, он может оказывать такое же воздействие на маточно-плацентарный кровоток, что может нанести вред плоду . [7] В конечном счете, было показано, что левобупивакаин имеет более низкий риск токсичности для сердечно-сосудистой и центральной нервной системы по сравнению с бупивакаином в исследованиях на животных , не за счет силы действия и эффективности , и поэтому его следует рассматривать в качестве альтернативы. [7]
Левобупивакаин стал более благоприятной альтернативой для регионарной анестезии, чем бупивакаин, из-за его пониженной токсичности. Множество исследований, не проведенных на людях, установили более низкий риск сердечных и нейротоксических побочных эффектов левобупивакаина. [2] [12] [13] Большинство исследований на животных показывают, что летальная доза (LD 50 ) левобупивакаина примерно на 50% выше, чем у бупивакаина. [4] В целом, левовращающие изомеры, как правило, вызывают значительно меньше побочных эффектов и, таким образом, являются более безопасной фармакологической альтернативой. [12] [13] Левобупивакаин имеет 97%-ную скорость связывания с белками , что на 2% выше, чем у бупивакаина. [1] Более высокая скорость связывания с белками способствует его пониженному уровню токсичности. [14]
В исследованиях с участием добровольцев левобупивакаин неизменно продемонстрировал преимущество в безопасности по сравнению с бупивакаином. [15] [16] Факторы риска токсичности местной анестезии зависят от введения левобупивакаина в ткани миокарда и мозга , а также от предрасположенности этих тканей к негативным эффектам левобупивакаина. [1]
Возраст является важным фактором уязвимости к токсичности левобупивакаина. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют уже существующие состояния, влияющие на сердечную , почечную и печеночную системы , которые способствуют более медленной скорости абсорбции и концентрации в плазме ниже токсического уровня по сравнению с молодыми пациентами. [1] [17] С другой стороны, гомеостатический дисбаланс может усугубить токсические эффекты. [7]
Важно корректировать дозировку левобупивакаина у детей из-за их неразвитого метаболического процесса, чтобы предотвратить достижение токсических уровней. Дозировка местных анестетиков рассчитывается на основе веса пациента и индекса массы тела , однако сила ассоциации сильнее у детей, чем у взрослых. Более того, симптомы системной токсичности, такие как парестезия, сложнее заметить у детей. [1]
Левобупивакаин — это препарат, который оказывает анальгезирующее , блокирующее двигательное и сенсорное действие на организм человека, свойства которого определяются его химическими характеристиками, такими как pKa , значение которого равно 8,1. [ 8] pKa препарата может быть информативной информацией, указывающей на его ионизацию в физиологических условиях . Например, препараты с высоким pKa , такие как левобупивакаин, имеют тенденцию быть ионизированной формой в физиологическом состоянии, что означает, что они не будут легко пересекать гидрофобную плазматическую мембрану клеток. Этому, однако, противодействует высокая липидная растворимость левобупивакаина, что увеличивает легкость, с которой он может диффундировать через фосфолипидный бислой . [8] Кроме того, для левобупивакаина характерно высокое качество связывания с белками (97%), что усиливает его связывание с белками поверхности клетки, тем самым удлиняя связывание и, следовательно, время действия. [8]
S(-)-энантиомер левобупивакаина является высокоэффективным , длительно действующим анестетиком с относительно медленным началом действия . Действительно, в некоторых исследованиях было обнаружено, что в качестве хирургического анестетика он обладает сенсорно-моторной блокирующей активностью у более чем 90% взрослых пациентов, которым были назначены дозы, соответствующие их телосложению и продолжительности операции, с началом действия в течение 15 минут. [7]
Более конкретно, левобупивакаин достигает своего эффекта, воздействуя на чувствительные к напряжению натриевые каналы нейронов , где он предотвращает передачу нервных импульсов . [18] Нормальная функция этих натриевых каналов временно останавливается, поскольку препарат препятствует их открытию, тем самым подавляя проведение потенциалов действия в нервах, участвующих в симпатической, сенсорной и двигательной активности. [7] Это прерывание приводит к снижению мышечного контроля и общему анальгетическому эффекту, что позволяет левобупивакаину действовать как местный анестетик. [11]
Левобупивакаин немного различается по своим эффектам в зависимости от характеристик рассматриваемого нейрона. Например, в миелинизированных нейронах перехваты Ранвье являются мишенью и блокируются легче, чем немиелинизированные нейроны, а мелкие нервы блокируются легче, чем крупные. [7] [18]
При сравнении с рацемической смесью бупивакаина, левобупивакаин, как правило, демонстрирует схожие эффекты. Как анестетик, он схож по силе блокады нервов по сравнению со своим R(+)-энантиомером и рацемической смесью, хотя его эффекты зависят от пути введения и концентрации, однако, в конечном итоге они были схожи среди трех. [7] Некоторые исследования на животных показывают, что среди трех левобупивакаин показывает более продолжительную анестезию и/или большую силу, и есть доказательства того, что у людей он столь же силен, как бупивакаин. [7]
Концентрация левобупивакаина в плазме зависит как от дозировки, так и от способа введения . Кроме того, абсорбция зависит от васкуляризации ткани. Максимальная концентрация в плазме 1,2 мкг/мл достигается примерно через 30 минут после эпидуральной инъекции.
Левобупивакаин подвергается биотрансформации в печени ферментом цитохрома P450 , в частности изоформами CYP1A2 и CYP3A, как часть первой фазы биотрансформации, тем самым образуя неактивные метаболиты. Основным образующимся метаболитом является 3-гидрокси-левобупивакаин, а второстепенным — дезбутил-левобупивакаин. Впоследствии метаболиты левобупивакаина далее преобразуются в глюкуроновую кислоту и сульфатные эфирные конъюгаты как часть второй фазы. [7] [16] Метаболической инверсии левобупивакаина не наблюдается. Обширный метаболизм левобупивакаина печенью гарантирует, что неизмененный препарат не выводится с мочой . В результате у пациентов с почечной дисфункцией накапливаются только неактивные метаболиты вместо самого препарата.
Исследования по отслеживанию радиоактивно меченого левобупивакаина показали, что 71% было обнаружено в моче и 24% было обнаружено в кале [9]. После внутривенного введения 40 мг левобупивакаина период полувыведения составил приблизительно 80 минут, а скорость выведения составила 651 ± 221,5 мл/мин. [10] [16]
Левобупивакаин - аминоамидный анестетик , который по структуре похож на бупивакаин, а именно S-энантиомер бупивакаина. Липофильное ароматическое кольцо связано с углеводородной цепью амидной связью. Липофильные компоненты левобупивакаина позволяют ему проникать через клеточные мембраны и оказывать местный анестезирующий эффект , вызывая обратимую блокаду открытых нейрональных натриевых каналов.
Пятиступенчатый процесс синтеза левобупивакаина из N α -CBZ (S)-лизина, опубликованный в 1996 году [19] , изображен на схеме 1. Ключевые этапы этого процесса включают окислительную деанимацию и стереоспецифическое замыкание кольца для формирования структуры ядра пипеколамида. Этот метод считается эффективным, но, как было показано, опасен для массового производства из-за высокого риска взрыва промежуточных соединений соли диазония.
Более поздний патент от 2008 года [20] состоит из 3-этапного процесса (см. Схему 2) для синтеза гидрохлорида левобупивакаина с оптической чистотой не менее 99%. (S)-2,6-пипекохолксилид (I) реагирует с 1-бромбутаном и основанием (a), таким как карбонат калия , для получения раствора (S)-бупивакаина (II) и его энантиомеров. Перекристаллизация этого раствора с растворителем (b), предпочтительно циклогексаном , может привести к оптической чистоте не менее 98% левобупивакаина. Наконец, возможно добавление гидрохлорида ( c).