Система или комплекс человеческого лейкоцитарного антигена ( HLA ) представляет собой комплекс генов на хромосоме 6 человека, которые кодируют белки клеточной поверхности , ответственные за регуляцию иммунной системы . [1] Система HLA также известна как человеческая версия главного комплекса гистосовместимости (MHC), обнаруженного у многих животных. [2]
Мутации в генах HLA могут быть связаны с аутоиммунными заболеваниями , такими как диабет I типа и целиакия . Генный комплекс HLA расположен на участке длиной 3 Мб в хромосоме 6, p-плечо в положении 21,3. Гены HLA высоко полиморфны , а это означает, что они имеют множество различных аллелей , что позволяет им точно настраивать адаптивную иммунную систему . Белки, кодируемые определенными генами, также известны как антигены в результате их исторического открытия в качестве факторов при трансплантации органов . [3]
HLA, соответствующие классу MHC I ( A , B и C ), все из которых относятся к группе HLA Class1, представляют пептиды изнутри клетки. Например, если клетка заражена вирусом, система HLA переносит фрагменты вируса на поверхность клетки, чтобы иммунная система могла уничтожить клетку. Эти пептиды производятся из переваренных белков, которые расщепляются в протеасомах . В общем, эти конкретные пептиды представляют собой небольшие полимеры длиной около 8-10 аминокислот . [4] Чужеродные антигены, представленные MHC класса I, привлекают Т-лимфоциты, называемые Т-клетками-киллерами (также называемые CD8 -положительными или цитотоксическими Т-клетками), которые разрушают клетки. В некоторых новых работах было высказано предположение, что антигены длиной более 10 аминокислот, 11-14 аминокислот, могут быть представлены на MHC I, вызывая цитотоксический Т-клеточный ответ. [5] Белки MHC класса I ассоциированы с β2-микроглобулином , который, в отличие от белков HLA, кодируется геном на хромосоме 15 .
HLA, соответствующие классу MHC II ( DP , DM , DO , DQ и DR ), представляют антигены извне клетки Т-лимфоцитам. Эти конкретные антигены стимулируют размножение Т-хелперных клеток (также называемых CD4 -положительными Т-клетками), которые, в свою очередь, стимулируют В-клетки , продуцирующие антитела , к выработке антител к этому специфическому антигену. Аутоантигены подавляются регуляторными Т-клетками . Предсказать, какие антигены (фрагменты) будут представлены иммунной системе определенным типом HLA, сложно, но используемая технология совершенствуется. [6]
HLA, соответствующие MHC класса III, кодируют компоненты системы комплемента .
У HLA есть и другие роли. Они важны для защиты от болезней. Они являются основной причиной отторжения трансплантата . Они могут защитить от рака или не защитить (если их уровень снижается из-за инфекции). [7] HLA также может быть связан с восприятием людьми запаха других людей и может участвовать в выборе партнера, поскольку по крайней мере одно исследование выявило более низкий, чем ожидалось, уровень сходства HLA между супругами в изолированном сообществе. [8]
Помимо генов, кодирующих шесть основных антигенпрезентирующих белков, в комплексе HLA расположены многие другие гены, многие из которых участвуют в иммунной функции. Разнообразие HLA в человеческой популяции является одним из аспектов защиты от болезней, и в результате вероятность появления двух неродственных людей с идентичными молекулами HLA во всех локусах чрезвычайно мала. Гены HLA исторически были идентифицированы как результат способности успешно трансплантировать органы между HLA-подобными людьми. [9]
Белки , кодируемые HLA, находятся на внешней части клеток тела и (по сути) уникальны для этого человека. Иммунная система использует HLA для дифференциации собственных и чужих клеток. Любая клетка, отображающая тип HLA этого человека, принадлежит этому человеку и, следовательно, не является захватчиком.
Когда чужеродный патоген попадает в организм, специфические клетки , называемые антигенпрезентирующими клетками (АПК), поглощают возбудитель посредством процесса, называемого фагоцитозом . Белки патогена расщепляются на небольшие кусочки ( пептиды ) и загружаются на антигены HLA (точнее, MHC класса II ). Затем они экспонируются антигенпрезентирующими клетками CD4 + Т-хелперным клеткам [10] , которые затем производят различные эффекты и межклеточные взаимодействия для устранения патогена.
Посредством аналогичного процесса белки (как нативные, так и чужеродные, такие как белки вирусов), вырабатываемые внутри большинства клеток, отображаются на HLA (точнее, MHC класса I ) на поверхности клетки. Инфицированные клетки могут быть распознаны и уничтожены CD8+ Т-клетками . [10]
На изображении сбоку показан фрагмент ядовитого бактериального белка (пептид SEI), связанный внутри связывающей щели молекулы HLA-DR1. На иллюстрации ниже, другой вид: можно увидеть целый DQ со связанным пептидом в аналогичной щели, если смотреть сбоку. Пептиды, связанные с болезнями, вписываются в эти «слоты» так же, как рука в перчатку.
При связывании пептиды презентируются Т-клеткам. Т-клеткам требуется презентация через молекулы MHC для распознавания чужеродных антигенов — требование, известное как ограничение MHC . Т-клетки имеют рецепторы, подобные рецепторам В-клеток, и каждая Т-клетка распознает только несколько комбинаций пептидов MHC класса II. Как только Т-клетка распознает пептид в молекуле MHC класса II, она может стимулировать В-клетки, которые также распознают ту же молекулу в своих рецепторах В-клеток. Таким образом, Т-клетки помогают В-клеткам вырабатывать антитела к тем же чужеродным антигенам. Каждый HLA может связывать множество пептидов, и каждый человек имеет 3 типа HLA и может иметь 4 изоформы DP, 4 изоформы DQ и 4 изоформы DR (2 DRB1 и 2 DRB3, DRB4 или DRB5), всего 12 изоформ. У таких гетерозигот белкам, связанным с заболеванием, трудно избежать обнаружения.
Любая клетка, отображающая какой-либо другой тип HLA, является «чужой» и рассматривается иммунной системой организма как захватчик, что приводит к отторжению ткани, несущей эти клетки. Это особенно важно в случае трансплантированной ткани, поскольку может привести к отторжению трансплантата . Из-за важности HLA при трансплантации локусы HLA являются одними из наиболее часто типируемых с помощью серологии и ПЦР. Было показано, что типирование HLA с высоким разрешением (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 и HLA-DPB1) может быть актуальным при трансплантации для выявления полного совпадения, даже если донор связанный. [11]
Типы HLA передаются по наследству, а некоторые из них связаны с аутоиммунными нарушениями и другими заболеваниями. Люди с определенными антигенами HLA более склонны к развитию определенных аутоиммунных заболеваний, таких как диабет I типа , болезнь Бехтерева , ревматоидный артрит , [15] целиакия , СКВ (системная красная волчанка), миастения , миозит с включенными тельцами , синдром Шегрена и нарколепсия . [16]
Типирование HLA привело к некоторому улучшению и ускорению диагностики целиакии и диабета 1 типа; однако для того, чтобы типирование DQ2 было полезным, требуется либо типирование B1* с высоким разрешением (разрешение *02:01 из *02:02), типирование DQA1*, либо серотипирование DR . Текущее серотипирование позволяет решить проблему DQ8 за один шаг. Типирование HLA при аутоиммунитете все чаще используется в качестве инструмента диагностики. При целиакии это единственный эффективный способ отличить родственников первой степени родства, находящихся в группе риска, от тех, кто не подвержен риску, до появления иногда необратимых симптомов, таких как аллергия и вторичное аутоиммунное заболевание.
Некоторые HLA-опосредованные заболевания напрямую способствуют развитию рака. Чувствительная к глютену энтеропатия связана с увеличением распространенности Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, а гомозиготы DR3-DQ2 относятся к группе самого высокого риска: около 80% случаев Т-клеточной лимфомы, связанной с глютен-чувствительной энтеропатией. Однако чаще молекулы HLA играют защитную роль, распознавая увеличение количества антигенов, которые не переносятся из-за низких уровней в нормальном состоянии. Аномальные клетки могут стать мишенью апоптоза, который, как считается, является посредником во многих случаях рака до постановки диагноза.
Существуют доказательства неслучайного выбора партнера в отношении определенных генетических характеристик. [17] [18] Это привело к появлению области, известной как генетическое сватовство .
Белки MHC класса I образуют функциональный рецептор на большинстве ядросодержащих клеток организма. [1]
В HLA есть три основных и три второстепенных гена MHC класса I.
Майор MHC I класса
Минорные гены — HLA-E , HLA-F и HLA-G . β 2 -микроглобулин связывается с основными и второстепенными субъединицами гена, образуя гетеродимер.
Существует три основных и два второстепенных белка MHC класса II, кодируемых HLA. Гены класса II объединяются, образуя гетеродимерные (αβ) белковые рецепторы, которые обычно экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток .
Основные белки MHC класса II встречаются только на антигенпрезентирующих клетках , В-клетках и Т-клетках . [1]
Другие белки MHC класса II, DM и DO, используются во внутреннем процессинге антигенов, загружая антигенные пептиды, образующиеся из патогенов, на молекулы HLA антигенпредставляющей клетки .
Современные аллели HLA обычно отмечаются с разной степенью детализации. Большинство обозначений начинаются с HLA- и названия локуса, затем * и некоторого (четного) количества цифр, определяющих аллель. Первые две цифры обозначают группу аллелей, также известную как супертипы. Старые методы типирования часто не могли полностью различить аллели и поэтому останавливались на этом уровне. Цифры с третьей по четвертую обозначают несинонимичный аллель. Цифры с пятой по шестую обозначают любые синонимичные мутации в кодирующей рамке гена. Седьмая и восьмая цифры различают мутации за пределами кодирующей области. Такие буквы, как L, N, Q или S, могут следовать за обозначением аллели, чтобы указать уровень экспрессии или другие известные о нем негеномные данные. Таким образом, полностью описанный аллель может иметь длину до 9 цифр, не считая HLA-префикса и обозначения локуса. [19]
Локусы MHC являются одними из наиболее генетически вариабельных кодирующих локусов у млекопитающих, и локусы HLA человека не являются исключением. Несмотря на то, что человеческая популяция за свою историю несколько раз проходила через сужение, способное фиксировать многие локусы, локусы HLA, по-видимому, пережили такое сужение с большим количеством вариаций. [20] Из 9 упомянутых выше локусов большинство сохранило дюжину или более аллельных групп для каждого локуса, что представляет собой гораздо более сохранившуюся вариацию, чем подавляющее большинство человеческих локусов. Это согласуется с гетерозиготным или балансирующим коэффициентом отбора для этих локусов. Кроме того, некоторые локусы HLA относятся к числу наиболее быстро развивающихся кодирующих областей генома человека. Один механизм диверсификации был отмечен при изучении амазонских племен Южной Америки, которые, по-видимому, претерпели интенсивную конверсию генов между вариабельными аллелями и локусами внутри каждого класса генов HLA. [21] Реже были отмечены продуктивные рекомбинации большего радиуса действия через гены HLA, приводящие к образованию химерных генов.
Шесть локусов содержат более 100 аллелей, обнаруженных в человеческой популяции. Из них наиболее вариабельными являются HLA B и HLA DRB1. По состоянию на 2012 год количество определенных аллелей указано в таблице ниже. Чтобы интерпретировать эту таблицу, необходимо учитывать, что аллель представляет собой вариант последовательности нуклеотидов (ДНК) в локусе, такой, что каждая аллель отличается от всех других аллелей по крайней мере в одном положении (однонуклеотидный полиморфизм, SNP). Большинство этих изменений приводят к изменению аминокислотных последовательностей, что приводит к незначительным или значительным функциональным различиям в белке.
Существуют проблемы, которые ограничивают этот вариант. Определенные аллели, такие как DQA1*05:01 и DQA1*05:05, кодируют белки с идентично обработанными продуктами. Другие аллели, такие как DQB1*0201 и DQB1*0202, производят белки, функционально схожие. Для класса II (DR, DP и DQ) варианты аминокислот в пептидсвязывающей щели рецептора имеют тенденцию продуцировать молекулы с различной способностью связывания.
Однако частоты генов наиболее распространенных аллелей (>5%) HLA-A, -B, -C и HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1 и -DRB1 из Южной Америки были зарегистрированы в типирование и секвенирование, проводимые в ходе исследований генетического разнообразия, а также случаев и контроля. [22] Кроме того, собрана информация о частотах аллелей генов HLA-I и HLA-II для европейского населения. [23] [24] В обоих случаях распределение частот аллелей показывает региональные различия, связанные с историей популяций.
Количество вариантных аллелей в локусах класса I по данным базы данных IMGT-HLA, последнее обновление — октябрь 2018 г.:
Количество вариантов аллелей в локусах класса II (DM, DO, DP, DQ и DR):
Большая степень изменчивости генов HLA создает серьезные проблемы при исследовании роли генетических вариаций HLA в заболеваниях. Исследования ассоциации заболеваний обычно рассматривают каждый аллель HLA как единую целостную единицу, которая не освещает части молекулы, связанные с заболеванием. Карп Д.Р. и др. описывает новый подход типа варианта признака последовательности (SFVT) для генетического анализа HLA, который классифицирует белки HLA на биологически значимые меньшие признаки последовательности (SF) и их варианты типов (VT). [27] Характеристики последовательности представляют собой комбинации аминокислотных участков, определенные на основе структурной информации (например, бета-лист 1), функциональной информации (например, связывания пептидного антигена) и полиморфизма. Эти особенности последовательности могут перекрываться, быть непрерывными или прерывистыми в линейной последовательности. Типы вариантов для каждого признака последовательности определяются на основе всех известных полиморфизмов в описываемом локусе HLA. Классификация HLA по SFVT применяется при анализе генетических ассоциаций, чтобы можно было идентифицировать эффекты и роль эпитопов, общих для нескольких аллелей HLA. Особенности последовательностей и их варианты описаны для всех классических белков HLA; международный репозиторий HLA SFVT будет храниться в базе данных IMGT/HLA. [28] Инструмент для преобразования аллелей HLA в составляющие их SFVT можно найти на веб-сайте портала базы данных и анализа иммунологии (ImmPort). [29]
Хотя количество идентифицированных отдельных аллелей HLA велико, примерно 40% этих аллелей кажутся уникальными, поскольку были идентифицированы только у отдельных людей. [30] [31] Примерно треть аллелей наблюдалась более трех раз у неродственных людей. [31] [32] Из-за таких различий в частоте обнаружения отдельных аллелей HLA были предприняты попытки классифицировать аллели в каждом экспрессируемом локусе HLA с точки зрения их распространенности. Результатом стал каталог распространенных и хорошо документированных (CWD) аллелей HLA, [32] [33] , а также каталог редких и очень редких аллелей HLA. [30] [31]
Общие аллели HLA определяются как наблюдаемые с частотой не менее 0,001 в контрольных популяциях, насчитывающих не менее 1500 человек. [32] [33] Хорошо документированные аллели HLA первоначально определялись как обнаруженные как минимум три раза у неродственных лиц, [32] и теперь определяются как обнаруженные как минимум пять раз у неродственных лиц посредством применения последовательности. -методом типирования на основе SBT или не менее трех раз методом SBT и в определенном гаплотипе у неродственных особей. [33] Редкие аллели определяются как те, о которых сообщалось от одного до четырех раз, а очень редкие аллели — как те, о которых сообщалось только один раз. [30] [31]
Хотя текущие обозначения CWD и редкие или очень редкие обозначения были разработаны с использованием разных наборов данных и разных версий базы данных IMGT/HLA , [31] [33] приблизительная доля аллелей в каждом локусе HLA в каждой категории показана ниже.
К HLA применяются две параллельные системы номенклатуры. Первая и самая старая система основана на серологическом распознавании (на основе антител). В этой системе антигенам в конечном итоге были присвоены буквы и цифры (например, HLA-B27 или сокращенно B27). Была разработана параллельная система, позволившая более точно определить аллели. В этой системе «HLA» используется в сочетании с буквой * и четырех- или более цифровым номером (например, HLA-B*08:01, A*68:01, A*24:02). :01N N=Null) для обозначения конкретной аллели в данном локусе HLA . Локусы HLA можно дополнительно разделить на MHC класса I и MHC класса II (или, реже, локус D). Каждые два года создается номенклатура, которая помогает исследователям интерпретировать серотипы и аллели. [25]
Для создания реагента для типирования берется кровь животных или людей, клетки крови отделяются от сыворотки, а сыворотка разбавляется до оптимальной чувствительности и используется для типирования клеток от других людей или животных. Таким образом, серотипирование стало способом грубой идентификации рецепторов HLA и изоформ рецепторов. С годами серотипирующие антитела стали более совершенными по мере совершенствования методов повышения чувствительности и постоянного появления новых серотипирующих антител. Одной из целей анализа серотипов является заполнение пробелов в анализе. Можно прогнозировать на основе «квадратного корня», метода «максимального правдоподобия» или анализа семейных гаплотипов для учета адекватно типизированных аллелей. Эти исследования с использованием методов серотипирования часто выявляли, особенно в популяциях за пределами Европы или Северо-Восточной Азии, множество нулевых или пустых серотипов. До недавнего времени это было особенно проблематично для локуса Cw, и почти половина серотипов Cw не была типизирована в ходе обследования человеческой популяции в 1991 году.
Существует несколько типов серотипов. Широкий серотип антигена является грубым показателем идентичности клеток. Например, серотип HLA A9 распознает клетки людей, несущих A23 и A24. Он также может распознавать клетки, которые A23 и A24 пропускают из-за небольших различий. А23 и А24 являются расщепленными антигенами, но антитела, специфичные к каждому из них, обычно используются чаще, чем антитела к широким антигенам.
Репрезентативным клеточным анализом является смешанная культура лимфоцитов (MLC), используемая для определения типов HLA класса II. [34] Клеточные анализы более чувствительны при обнаружении различий HLA, чем серотипирование. Это связано с тем, что незначительные различия, не распознаваемые аллоантисыворотками, могут стимулировать Т-клетки. Такая типизация обозначается как типы Dw. Серотипированный DR1 на клеточном уровне определяется как Dw1 или Dw20 и т. д. для других серотипированных DR. В таблице [35] показаны связанные клеточные особенности аллелей DR. Однако клеточное типирование имеет противоречивые реакции между индивидуумами клеточного типа, иногда приводящие к результатам, отличным от прогнозируемых. Наряду с трудностью клеточного анализа в создании и поддержании реагентов для клеточного типирования, клеточный анализ заменяется методом типирования на основе ДНК. [34]
Незначительные реакции на субрегионы, демонстрирующие сходство с другими типами, можно наблюдать на генные продукты аллелей серотипической группы. Последовательность антигенов определяет реактивность антител, поэтому наличие хороших возможностей секвенирования (или типирования на основе последовательности) устраняет необходимость в серологических реакциях. Следовательно, реакции различных серотипов могут указывать на необходимость секвенирования HLA человека для определения новой последовательности гена.
Широкие типы антигенов по-прежнему полезны, например, для типирования очень разнообразных популяций со многими неидентифицированными аллелями HLA (Африка, Аравия, [36] Юго-Восточный Иран [37] и Пакистан, Индия [38] ). Африка, Южный Иран и Аравия демонстрируют трудности с типизацией территорий, которые были заселены ранее. Аллельное разнообразие делает необходимым использование широкого типирования антигенов с последующим секвенированием генов, поскольку существует повышенный риск ошибочной идентификации с помощью методов серотипирования.
В конце концов, семинар, основанный на последовательности, решает, какой новый аллель входит в какую серогруппу либо по последовательности, либо по реактивности. После проверки последовательности ей присваивается номер. Например, новый аллель B44 может получить серотип (т. е. B44) и идентификатор аллели, т. е. B*44:65, поскольку это 65-й обнаруженный аллель B44. Марш и др. (2005) [25] можно рассматривать как кодовую книгу серотипов и генотипов HLA, а также новую книгу, выходящую два раза в год с ежемесячными обновлениями в разделе «Тканевые антигены» .
Типирование генов отличается от секвенирования генов и серотипирования. При этой стратегии используются праймеры для ПЦР, специфичные к вариантному участку ДНК (так называемые праймеры, специфичные для последовательности). Если обнаружен продукт нужного размера, предполагается, что аллель HLA идентифицирован. Новые последовательности генов часто приводят к усилению неопределенности. Поскольку типирование генов основано на SSP-PCR, возможно, что новые варианты, особенно в локусах класса I и DRB1, могут быть пропущены.
Например, SSP-PCR в клинической ситуации часто используется для выявления фенотипов HLA. Примером расширенного фенотипа человека может быть:
A *01:01 / *03:01 , C *07:01 / *07:02 , B *07:02 / *08:01 , DRB1 *03:01 / *15:01 , DQA1 *05:01 / *01:02 , DQB1 *02:01 / *06:02
В целом он идентичен расширенному серотипу: A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1).
Во многих популяциях, таких как японская или европейская популяция, было типировано так много пациентов, что новые аллели встречаются относительно редко, и, таким образом, SSP-PCR более чем достаточна для разрешения аллелей. Гаплотипы можно получить путем типирования членов семьи в тех регионах мира, где SSP-PCR не может распознать аллели, а типирование требует секвенирования новых аллелей. Районы мира, где SSP-PCR или серотипирование могут оказаться неадекватными, включают Центральную Африку, Восточную Африку, части южной Африки, Аравию, Южный Иран, Пакистан и Индию.
Гаплотип HLA представляет собой серию «генов» HLA (локус-аллелей) в хромосоме, один из которых перешел от матери, а другой - от отца.
Приведенный выше фенотип является одним из наиболее распространенных в Ирландии и является результатом двух общих генетических гаплотипов :
А *01:01 ; С *07:01 ; Б *08:01 ; ДРБ1 *03:01 ; ДКА1 *05:01 ; DQB1 *02:01 (серотипированием A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 )
который называется «супер B8» или «предковый гаплотип» и
А *03:01 ; С *07:02 ; Б *07:02 ; ДРБ1 *15:01 ; ДКА1 *01:02 ; DQB1 *06:02 (путем серотипирования A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 или более старой версии «A3-B7-DR2-DQ1»)
Эти гаплотипы можно использовать для отслеживания миграций человеческой популяции, поскольку они часто напоминают отпечатки пальцев событий, произошедших в эволюции. Гаплотип Super-B8 увеличивается у западных ирландцев, снижается по мере удаления от этого региона и встречается только в тех регионах мира, куда мигрировали западные европейцы. «A3-B7-DR2-DQ1» распространен более широко: от Восточной Азии до Иберии. Гаплотип Super-B8 связан с рядом аутоиммунных заболеваний, связанных с питанием. Существует 100 000 расширенных гаплотипов, но лишь немногие из них демонстрируют видимый и узловой характер в человеческой популяции.
Исследования на людях и животных предполагают, что механизм гетерозиготного отбора, действующий на эти локусы, объясняет эту изменчивость. [39] Одним из предложенных механизмов является половой отбор, при котором самки способны обнаруживать самцов с HLA, отличным от их собственного типа. [40] Хотя локусы, кодирующие DQ и DP, имеют меньше аллелей, комбинации A1:B1 могут давать теоретический потенциал 7755 DQ и 5270 DP αβ гетеродимеров соответственно. Хотя в человеческой популяции не существует такого количества изоформ, каждый человек может нести 4 варьируемые изоформы DQ и DP, увеличивая потенциальное количество антигенов, которые эти рецепторы могут представить иммунной системе.
Исследования вариабельных положений DP, DR и DQ показывают, что контактные остатки пептида с антигеном на молекулах класса II чаще всего являются местом изменения первичной структуры белка. Таким образом, благодаря сочетанию интенсивных вариаций аллелей и/или спаривания субъединиц пептидные рецепторы класса II способны связывать почти бесконечные вариации пептидов длиной 9 аминокислот или более, защищая межпородные субпопуляции от зарождающихся или эпидемических заболеваний. Особи в популяции часто имеют разные гаплотипы, и это приводит к множеству комбинаций, даже в небольших группах. Это разнообразие увеличивает выживаемость таких групп и препятствует эволюции эпитопов патогенов, которые в противном случае могли бы быть защищены от иммунной системы.
Антитела HLA обычно не встречаются в природе и, за некоторыми исключениями, образуются в результате иммунологического воздействия чужеродного материала, содержащего чужеродные HLA, при переливании крови, беременности (антигены, унаследованные по отцовской линии) или трансплантации органов или тканей.
Антитела против ассоциированных с заболеванием гаплотипов HLA были предложены для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний. [41]
Было обнаружено, что донор-специфические антитела HLA связаны с недостаточностью трансплантата при трансплантации почек, сердца, легких и печени. Эти донор-специфичные HLA-антитела могут существовать до трансплантации вследствие сенсибилизации к предшествующим трансплантатам или во время беременности, но также могут возникать de novo после трансплантации. Существует четкая связь между риском сенсибилизации HLA-антител и несоответствием HLA (молекулярного) донора-реципиента. [42]
При некоторых заболеваниях, требующих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , может использоваться преимплантационная генетическая диагностика для рождения брата или сестры с совпадающим HLA, хотя существуют этические соображения. [43]