Рецептор-активатор лиганда ядерного фактора каппа- В ( RANKL ), также известный как член суперсемейства 11 лигандов фактора некроза опухоли ( TNFSF11 ), TNF-связанный цитокин, индуцируемый активацией ( TRANCE ), лиганд остеопротегерина ( OPGL ) и фактор дифференцировки остеокластов ( ODF) ), представляет собой белок , который у человека кодируется геном TNFSF11 . [5] [6]
RANKL известен как мембранный белок типа II и является членом суперсемейства фактора некроза опухоли (TNF). [7] Было обнаружено, что RANKL влияет на иммунную систему и контролирует регенерацию и ремоделирование кости. RANKL является геном-регулятором апоптоза , партнером по связыванию остеопротегерина (OPG), лигандом рецептора RANK , и контролирует пролиферацию клеток путем изменения уровней белков Id4 , Id2 и циклина D1 . [8] [9] RANKL экспрессируется в нескольких тканях и органах, включая: скелетные мышцы, тимус, печень, толстую кишку, тонкую кишку, надпочечники, остеобласты, эпителиальные клетки молочной железы, предстательную железу и поджелудочную железу. [9] Вариации в уровнях концентрации RANKL в нескольких органах еще раз подтверждают важность RANKL для роста тканей (особенно роста костей) и иммунных функций в организме.
Уровень экспрессии RANKL не коррелирует линейно с действием этого лиганда. Высокая экспрессия белка RANKL обычно обнаруживается в легких , тимусе и лимфатических узлах . Низкая экспрессия белка обнаруживается в костном мозге , желудке , периферической крови , селезенке , плаценте , лейкоцитах , сердце , щитовидной железе и скелетных мышцах . [9] Хотя костный мозг экспрессирует низкие уровни RANKL, RANKL играет решающую роль в адекватном метаболизме костной ткани. Эта связанная с поверхностью молекула (также известная как CD254), обнаруженная на остеобластах , служит для активации остеокластов , которые играют решающую роль в резорбции кости . Активность остеокластов запускается через связанный с поверхностью RANKL остеобластов, активирующий связанный с поверхностью активатор рецептора ядерного фактора каппа-B (RANK) остеокластов . Недавние исследования показывают, что в постнатальных костях остеоциты являются основным источником RANKL, регулирующего ремоделирование кости. [10] [11] [12] [13] RANKL, полученный из других типов клеток, способствует потере костной массы при состояниях, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит , и при литических поражениях, вызванных раком , например, при множественной миеломе .
RANKL может экспрессироваться в трех различных молекулярных формах, состоящих из: (1) тримерного трансмембранного белка, (2) первично секретируемой формы и (3) укороченного эктодомена . [14] RANKL идентифицирован как часть семейства TNF; RANKL конкретно отнесен к TNFSF11, члену суперсемейства лигандов TNF. RANKL состоит из 314 аминокислот, и первоначально было описано, что его последовательность гена содержит 5 экзонов . [15] [16] Среди экзонов экзон 1 кодировал внутриклеточные и трансмембранные белковые домены, а экзоны 2–5 кодировали внеклеточные домены. [15] Внеклеточные домены RANKL подобны другим членам семейства TNF в отношении структурной гомологии и способны отрываться от клеточной поверхности. [15] Хотя функция и значение якорного белка 11 киназы А ( AKAP11 ) в настоящее время неизвестны, AKAP11 находится непосредственно выше RANKL для всех видов, имеющих ген RANKL. [16] Выше AKAP11 может указывать на наличие сложного регуляторного процесса, который регулирует уровень экспрессии RANKL.
RANKL является членом семейства цитокинов фактора некроза опухоли (TNF) . Он связывается с RANK на клетках миелоидного ряда и действует как ключевой фактор дифференциации и активации остеокластов . RANKL может также связываться с остеопротегерином , белком, секретируемым в основном клетками линии остеобластов, который является мощным ингибитором образования остеокластов, предотвращая связывание RANKL с RANK. RANKL также выполняет функцию в иммунной системе, где он экспрессируется Т-хелперными клетками и, как полагают, участвует в созревании дендритных клеток . Это фактор выживания дендритных клеток , который помогает регулировать Т-клеточно -зависимые иммунные реакции. Активация Т-клеток индуцирует экспрессию RANKL и может привести к усилению остеокластогенеза и потере костной массы. RANKL может также активировать антиапоптотическую киназу AKT/PKB через сигнальный комплекс, включающий киназу SRC и фактор 6, связанный с рецептором фактора некроза опухоли ( TRAF6 ), что указывает на то, что RANKL может играть роль в регуляции апоптоза . [17] Дополнительная роль RANKL в иммунитете была обнаружена в синусоидальных макрофагах в лимфатических узлах, которые предупреждают иммунную систему об антигенах , передающихся через лимфу . [18] В дополнение к прямой передаче сигналов через RANK для дифференцировки макрофагов, RANKL активирует соседние лимфатические эндотелиальные клетки, чтобы создать нишу для этих специализированных иммунных клеток. [18]
Целенаправленное разрушение родственного гена у мышей привело к тяжелому остеопетрозу и отсутствию остеокластов. Дефицитные мыши с инактивацией RANKL или его рецептора RANK обнаруживали дефекты ранней дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и не могли формировать дольчато-альвеолярные структуры молочной железы во время беременности. [9] [17] Было замечено, что во время беременности передача сигналов RANK-RANKL играла решающую роль в регуляции высвобождения скелетного кальция; в котором способствовал гормональному ответу, который стимулировал пролиферацию клеток молочной железы. [9] В конечном итоге нарушение лобулоальвеолярных структур молочной железы привело к гибели плода. [9] Те, кто страдает остеопорозом, часто имеют сердечно-сосудистые дефекты, такие как сердечная недостаточность. Некоторые исследования предполагают, что, поскольку путь RANK-RANKL регулирует высвобождение кальция и гомеостаз, сигнал RANK-RANKL может обратно влиять на сердечно-сосудистую систему; таким образом, это объяснение положительной корреляции между остеопорозом и сердечно-сосудистой недостаточностью. [9]
Первичные опухоли обычно метастазируют в кость. Рак молочной железы и простаты обычно имеют больше шансов вызвать вторичный рак костей. [19] Теория семян и почвы Стивена Пейджета предполагает, что микроокружение в кости создает достаточную «почву» для роста вторичных опухолей. Некоторые исследования предполагают, что экспрессия RANKL позволяет достаточным условиям микроокружения влиять на миграцию раковых клеток ( т.е. лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома ). [20] Среди пациентов с множественной миеломой активность RANKL была значительно повышена. Фактически сообщалось, что поверхностная экспрессия RANKL и секретируемая экспрессия RANKL повышаются на 80% и 50% соответственно. [20] Таким образом, RANKL считается ключевым регулятором сигнала, вызывающего потерю костной массы, вызванную раком.
Согласно гипотезе порочного цикла, после того, как клетки вторичной опухоли мигрировали в кость, опухолевая клетка будет секретировать цитокины и факторы роста, которые могут действовать на клетки линии остеобластов. Поскольку остеобласты контролируют регуляцию RANKL, стимуляция с помощью цитокинов и факторов роста будет затем стимулировать остеобласты к увеличению экспрессии RANKL, часто одновременно снижая костеобразование. Дополнительная частота и активность остеокластов, опосредованная RANKL, в свою очередь, увеличит секрецию факторов роста или факторов матрикса, что в конечном итоге может увеличить рост опухоли и активность разрушения кости.
RANKL, благодаря своей способности стимулировать образование и активность остеокластов, является важным медиатором резорбции кости и общей плотности кости. Перепроизводство RANKL связано с различными дегенеративными заболеваниями костей, такими как ревматоидный артрит и псориатический артрит . Помимо дегенеративных заболеваний костей, костные метастазы также могут вызывать боль и другие аномальные проблемы со здоровьем, которые могут значительно снизить качество жизни онкологических больных. Некоторыми примерами этих осложнений, которые являются следствием метастазирования в кости, являются: гиперкальциемия, патологические переломы и сдавление спинного мозга. [21] Некоторые результаты также показывают, что некоторые раковые клетки, особенно клетки рака простаты, могут активировать усиление ремоделирования кости и, в конечном итоге, увеличивать общее производство костной ткани. [21] Это увеличение ремоделирования кости и производства кости увеличивает общий рост костных метастазов. Общий контроль ремоделирования кости регулируется связыванием RANKL с его рецептором или его рецептором-ловушкой, соответственно, RANK и OPG. [21]
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к RANKL, одобренное FDA. В ходе доклинических испытаний его впервые использовали для лечения пациенток в постменопаузе, страдающих остеопорозом (ПМО). [21] [22] На третьем этапе клинического исследования FDA было показано, что деносумаб: (1) снижает обмен костной ткани, (2) уменьшает количество переломов у пациентов с PMO и (3) увеличивает минеральную плотность костной ткани. [21] Антитело против RANKL, деносумаб, также одобрено для использования при онкологических заболеваниях, и при этих показаниях оно имеет торговую марку Xgeva. Было показано, что деносумаб снижает потерю костной массы, вызванную лечением рака, как при раке простаты, так и при раке молочной железы. [21]
В исследовании HALT-рака простаты (также известном как NCT00089674) приняли участие 1468 пациентов с неметастатическим раком простаты, которые в настоящее время получали андрогенную депривацию . [23] Случайно выбранным пациентам давали либо 60 мг деносумаба, либо добавки кальция и витамина D. Это было сделано для измерения эффективности предотвращения потери костной массы, вызванной лечением. [21] У пациентов, получавших 60 мг деносумаба, минеральная плотность костей увеличилась на 5,6%, а частота переломов костей снизилась на 1,5%. [21]
Другое клиническое исследование (NCT00321620) было проведено для определения безопасности и эффективности использования деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой . [24] В этом исследовании они использовали 1901 пациента с костными метастатическими поражениями простаты, которые также страдали от других осложнений заболеваний костей. И снова пациенты были рандомизированы, и некоторым из них давали либо 120 мг деносумаба, либо 4 мг золедроновой кислоты. [21] У пациентов, получавших 120 мг деносумаба (по сравнению с теми, кто получал 4 мг золедроновой кислоты), наблюдалось большее увеличение гипокальциемии, большая резистентность к маркерам костного обмена uNTx, задержка реакции как при патологических переломах, так и при переломах позвоночника. компрессия шнура. [21] Однако показатели выживаемости в обеих клинических группах были сопоставимы. [21]
Пациенты с раком молочной железы с положительными рецепторами гормонов имеют значительно повышенный риск осложнений, таких как остеопения и остеопороз . Примерно двое из каждых трех пациентов с раком молочной железы имеют положительные рецепторы гормонов. [25] В последние несколько лет деносумаб использовался в клинических испытаниях, прежде всего потому, что у большой популяции больных раком молочной железы наблюдаются осложнения в костях.
В клиническом исследовании HALT-BC (также известном как NCT00089661) приняли участие 252 пациента. Помимо приема добавок витамина D и кальция, половине пациентов случайным образом давали 60 мг деносумаба, а другой половине — плацебо. [21] [26] У пациентов, получавших деносумаб, наблюдалось увеличение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника , снижение маркеров костного обмена без каких-либо существенных изменений в показателях выживаемости. [21]
NCT00321464 было еще одним РКИ III фазы . [27] Подобно NCT00321620 (простата), в этом исследовании оценивалась безопасность и эффективность деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой . Обе группы показали схожие показатели выживаемости и частоту нежелательных явлений. [21]
Пациенты, у которых диагностирована множественная миелома, имеют примерно 80-100% вероятность развития костных осложнений из-за увеличения активности и/или образования остеокластов и снижения активности остеобластов. [20] [21] В ходе клинического исследования II стадии деносумаб снижал маркеры обмена костной ткани, блокируя путь RANKL/RANK. [21] После завершения этого исследования 1176 пациентов с множественной миеломой или прогрессирующим раком были включены в клиническое исследование III стадии (известное как NCT00330759). [28] Основная цель исследования NCT00330759 заключалась в сравнении эффектов пациентов, которым давали 120 мг деносумаба, с пациентами, получавшими 4 мг золедроновой кислоты. В результате этого исследования в течение месяца у пациентов, получавших деносумаб, наблюдалось снижение частоты патологических переломов и компрессии спинного мозга; однако с течением времени выяснилось, что деносумаб значительно отсрочил развитие костных осложнений. [21] Как при раке молочной железы, так и при раке простаты пациенты в группах деносумаба и золедроновой кислоты имели сопоставимые побочные эффекты и показатели выживаемости. [21]
Женщинам в период менопаузы часто назначают различные виды гормональной терапии в постменопаузе для предотвращения остеопороза и уменьшения симптомов менопаузы. [29] Медроксипрогестерона ацетат (МПА) представляет собой синтетический прогестин и обычно используется в качестве противозачаточного средства или в качестве гормональной терапии при эндометриозе или остеопорозе. Недавние исследования показывают, что использование MPA увеличивает риск развития рака молочной железы у пациентов из-за увеличения экспрессии RANKL. [29] MPA вызывает значительную индукцию RANKL в эпителиальных клетках молочной железы, в то время как удаление RANKL снижает заболеваемость раком молочной железы, индуцированным MPA. Следовательно, ингибирование RANKL имеет потенциал для профилактики и лечения рака молочной железы. [30] [31]
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .