stringtranslate.com

Липид А

Химическая структура липида А, обнаруженного в E. coli [1]

Липид А — это липидный компонент эндотоксина, ответственного за токсичность грамотрицательных бактерий . Это самая внутренняя из трех областей липополисахарида ( ЛПС), также называемая молекулой эндотоксина , и ее гидрофобная природа позволяет ей прикреплять ЛПС к внешней мембране . [2] Хотя его токсическое воздействие может быть разрушительным, обнаружение липида А иммунной системой также может иметь решающее значение для возникновения иммунного ответа на грамотрицательную инфекцию и для последующей успешной борьбы с инфекцией. [3]

Химический состав

Липид А состоит из двух единиц глюкозамина ( аминосахара ), соединенных β(1→6) связью, с присоединенными ацильными цепями (« жирными кислотами »), и обычно содержит одну фосфатную группу на каждом углеводе . [1]

Считается, что оптимальная структура иммуноактивирующего липида А содержит 6 ацильных цепей. Четыре ацильные цепи, присоединенные непосредственно к сахарам глюкозамина, представляют собой бета-гидроксиацильные цепи, обычно длиной от 10 до 16 атомов углерода. Две дополнительные ацильные цепи часто присоединены к бета- гидроксигруппе . Например, липид А E. coli обычно имеет четыре гидроксиацильные цепи C14, присоединенные к сахарам, и одну C14 и одну C12, присоединенные к бета-гидроксигруппам. [1]

Биосинтетический путь липида А в E. coli был определен в ходе работы Кристиана Р. Х. Раетца за последние >32 года. [2] Структура липида А и его воздействие на эукариотические клетки были определены и изучены, в частности, группами Отто Вестфаля, Криса Галаноса, Эрнста Т. Ритшеля и Хадзимэ Такахаши, начиная с 1960-х годов (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).

Биосинтез

Ферменты, участвующие в синтезе липида А, сохраняются среди Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica и Salmonella . [4]

Синтез предшественника УДФ-диацилглюкозамина липида А [4]
Синтез липида IV a [4]

Торможение и активация иммунного ответа

Многие из иммуноактивирующих способностей ЛПС можно отнести к единице липида А. Это очень мощный стимулятор иммунной системы , активирующий клетки (например, моноциты или макрофаги ) в количествах пикограмм на миллилитр.

Присутствие в организме в высоких концентрациях во время грамотрицательной бактериальной инфекции может вызвать шок и смерть из-за «неконтролируемой» чрезмерной иммунной реакции.

Липид А с уменьшенным числом ацильных цепей (например, четыре) может служить ингибитором иммунной активации, вызванной грамотрицательными бактериями, и синтетические версии этих ингибиторов ( Эриторан ) проходили клинические испытания для предотвращения вредных эффектов, вызванных грамотрицательными бактериальными инфекциями. Однако испытания были недавно прекращены из-за отсутствия эффективности, наблюдаемой у пациентов с тяжелым сепсисом. [5]

С другой стороны, модифицированные версии липида А могут использоваться в качестве компонентов вакцин ( адъювантов ) для улучшения их эффекта. [6] Монофосфорилированный липид А (MPL) — это одобренный FDA адъювант, состоящий из гетерогенной смеси липида А из Salmonella minnesota R595. Основной вид липида А, присутствующий в MPL, не имеет одной из двух фосфатных групп и пяти ацильных цепей. Другие работы показали, что удаление одной или двух ацильных цепей из нативного липида А может значительно снизить активацию воспалительных реакций. [7]

Биологическая активность ЛПС зависит от химической структуры его липида А. В первую очередь, TLR4 требуется для активации врожденного иммунитета при распознавании ЛПС грамотрицательных бактерий . Способность системы TLR4 / MD-2 реагировать на отдельные виды липида А имеет клиническое значение. Патогенные бактерии могут использовать ЛПС с низкой биологической активностью его липида А, чтобы избежать надлежащего распознавания комплексом TLR4 / MD-2, ослабляя иммунный ответ хозяина и увеличивая риск бактериальной диссеминации. С другой стороны, такой липид А не сможет вызвать септический шок у восприимчивых пациентов, делая септические осложнения более управляемыми. Тем не менее, определение и понимание того, как даже самые незначительные структурные различия между очень похожими видами липида А могут влиять на активацию иммунного ответа , может обеспечить механизм для тонкой настройки последнего и новые знания об иммуномодуляторных процессах. [8]

Механизм активации клеток

Было показано, что липид А (и ЛПС) активирует клетки через Toll-подобный рецептор 4 ( TLR4 ), MD-2 и CD14 на поверхности клеток. [9] [10] [11] Следовательно, аналоги липида А, такие как эриторан, могут действовать как антагонисты TLR4 . Они разрабатываются как препараты для лечения чрезмерных воспалительных реакций на инфекции грамотрицательными бактериями. [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Raetz, Christian RH; Guan, Ziqiang; Ingram, Brian O.; Six, David A.; Song, Feng; Wang, Xiaoyuan; Zhao, Jinshi (2009). «Открытие новых биосинтетических путей: история липида A». Journal of Lipid Research . 50 Suppl (Suppl): S103–S108. doi : 10.1194/jlr.R800060-JLR200 . PMC  2674688 . PMID  18974037.
  2. ^ ab Raetz C, Whitfield C (2002). «Липополисахаридные эндотоксины». Annu Rev Biochem . 71 (1): 635–700. doi :10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414. PMC 2569852. PMID  12045108 . 
  3. ^ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (май 2002 г.). «Эндотоксин Neisseria meningitidis, состоящий только из интактного липида A: инактивация менингококковой 3-дезокси-D-манно-октулозоновой кислоты трансферазы». J. Bacteriol . 184 (9): 2379–88. doi :10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002. PMC 134985. PMID  11948150 . 
  4. ^ abc King, Jerry D; Kocíncová, Dana; Westman, Erin L; Lam, Joseph S (2009). «Биосинтез липополисахаридов у Pseudomonas aeruginosa». Innate Immunity . 15 (5): 261–312. doi : 10.1177/1753425909106436 . PMID  19710102. S2CID  23755382.
  5. ^ Опал, Стивен М.; Латерр, Пьер-Франсуа; Франсуа, Бруно; Лароса, Стивен П.; Ангус, Дерек К.; Мира, Жан-Поль; Виттеболе, Ксавье; Дюгернье, Тьерри; Перротен, Доминик; Тидсвелл, Марк; Хореги, Луис; Крелл, Кеннет; Пахл, Ян; Такахаши, Такеши; Пекельсен, Клаус; Кордаско, Эдвард; Чанг, Цзя-Шэн; Ойен, Сандра; Айкава, Наоки; Маруяма, Тацуя; Шейн, Роланд; Калил, Андре С.; Ван Нуффелен, Марк; Линн, Мелвин; Россиньоль, Дэниел П.; Гогате, Джагадиш; Робертс, Мэри Б.; Уилер, Дженис Л.; Винсент, Жан-Луи; Access Study Group, для (2013). «Влияние эриторана, антагониста MD2-TLR4, на смертность у пациентов с тяжелым сепсисом». JAMA . 309 (11): 1154–62. doi :10.1001/jama.2013.2194. hdl : 1854/LU-4222072 . PMID  23512062.
  6. ^ Coler RN; Bertholet S; Moutaftsi M; Guderian JA; Windish HP; et al. (2010). «Разработка и характеристика синтетической глюкопиранозиловой липидной адъювантной системы как вакцинного адъюванта». PLOS ONE . 6 (1): e16333. Bibcode : 2011PLoSO...616333C. doi : 10.1371/journal.pone.0016333 . PMC 3027669. PMID  21298114 . 
  7. ^ Needham, Brittany D.; Carroll, Sean M.; Giles, David K.; Georgiou, George; Whiteley, Marvin; Trent, M. Stephen (2013-01-22). «Модуляция врожденного иммунного ответа путем комбинаторной инженерии эндотоксина». Труды Национальной академии наук . 110 (4): 1464–1469. Bibcode : 2013PNAS..110.1464N. doi : 10.1073/pnas.1218080110 . ISSN  0027-8424. PMC 3557076. PMID 23297218  . 
  8. ^ Корнеев, К; Арбатский Н.; Молинаро, А; Пальмиджано, А; Шайхутдинова Р; Шнайдер, М; Пьер, Г; Кондакова А; Свиряева Е; Стуриале, Л; Гароццо, Д; Круглов А; Недоспасов С; Друцкая, М; Книрел, Ю; Купраш, Д (2015). «Структурная связь ацильных групп липида А с активацией мышиного Toll-подобного рецептора 4 липополисахаридами из патогенных штаммов Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa». Границы в иммунологии . 6 : 595. дои : 10.3389/fimmu.2015.00595 . ПМЦ 4655328 . PMID  26635809. 
  9. ^ Полторак, Александр; Хэ, Сяолун; Смирнова, Ирина; Лю, Му-Я; Хаффель, Кристоф Ван; Ду, Синь; Бердвелл, Дейл; Алехос, Эрика; Сильва, Мария (11 декабря 1998 г.). «Дефектная передача сигналов ЛПС у мышей C3H/HeJ и C57BL/10ScCr: мутации в гене Tlr4». Science . 282 (5396): 2085–2088. Bibcode :1998Sci...282.2085P. doi :10.1126/science.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. PMID  9851930.
  10. ^ Пак, Бом Сок; Сон, Дон Хён; Ким, Хо Мин; Чой, Бён Сок; Ли, Хайён; Ли, Джи-О (2009). «Структурная основа распознавания липополисахаридов комплексом TLR4–MD-2». Nature . 458 (7242): 1191–1195. Bibcode :2009Natur.458.1191P. doi :10.1038/nature07830. PMID  19252480. S2CID  4396446.
  11. ^ Beutler, B.; Poltorak, A. (2001-04-01). «Единственный путь к ответу на эндотоксин: как ЛПС был идентифицирован как Tlr4, и его роль во врожденном иммунитете». Drug Metabolism and Disposition . 29 (4 Pt 2): 474–478. ISSN  0090-9556. PMID  11259335.
  12. ^ Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; et al. (2010). «Фаза 2 испытания эриторана тетранатриевого (E5564), антагониста Toll-подобного рецептора 4, у пациентов с тяжелым сепсисом». Critical Care Medicine . 38 (1): 72–83. doi :10.1097/CCM.0b013e3181b07b78. PMID  19661804. S2CID  19160973. {{cite journal}}: |first10=имеет общее название ( помощь )

Внешние ссылки