stringtranslate.com

Липид II

Липид II является молекулой-предшественником в синтезе клеточной стенки бактерий. Это пептидогликан , который является амфипатическим и назван в честь своей углеводородной цепи бактопренола , которая действует как липидный якорь, встраиваясь в мембрану бактериальной клетки . Липид II должен транслоцироваться через клеточную мембрану, чтобы доставить и включить свой дисахарид-пентапептидный «строительный блок» в сетку пептидогликана. Липид II является целью нескольких антибиотиков .

Ряд аналогичных соединений производится аналогичным путем в некоторых бактериях, что приводит к изменениям клеточной стенки. Для получения дополнительной информации см. EC 2.4.1.227 . [2]

Синтез

В пути биосинтеза пептидогликана

Липид II является конечным промежуточным продуктом в синтезе пептидогликана . Он образуется, когда трансфераза MurG катализирует добавление N -ацетилглюкозамина (GlcNAc) к липиду I, что приводит к образованию полного мономера дисахарида-пентапептида с якорем бактопренол-пирофосфата. Это происходит на внутренней стороне цитоплазматической мембраны, где цепь бактопренола встроена во внутренний листок бислоя. Затем липид II транспортируется через мембрану флиппазой , чтобы обнажить мономер дисахарида-пентапептида, который представляет собой пентапептидный стебель, состоящий из L -Ala-γ- D -Glu-m-DAP -D -Ala- D -Ala между GlcNAc и N -ацетилмурамовой кислотой (MurNAc), для полимеризации и сшивания в пептидогликан. Оставшийся бактопренол-пирофосфат затем возвращается во внутреннюю часть мембраны. Липид II называют «челночным переносчиком» пептидогликановых «строительных блоков». [3]

Основная флиппаза MurJ , которая перемещает липид II через цитоплазматическую мембрану, была опубликована только в июле 2014 года после десятилетий поисков. [4] Открытие остается несколько спорным, поскольку результаты анализов противоречивы; FtsW ( EC 2.4.1.129 ) был предложен в качестве альтернативы, и с 2019 года доказательства явно свидетельствуют в пользу MurJ. [5]

Искусственное производство

Описан метод искусственного получения липида II. Для синтеза липида II из пентапептида UDP-MurNAc и ундекапренола можно использовать ферменты MraY , MurG и ундекапренолкиназу . [6] Синтетические аналоги липида II используются в экспериментах по изучению того, как он взаимодействует с молекулами и связывается с ними. [7] Значительные количества важного предшественника пептидогликана также были выделены после накопления в бактериальных клетках. [8]

Функции

Полимеры липида II образуют линейную гликановую цепь. Эта реакция катализируется гликозилтрансферазами семейства 51 (GT51). Транспептидазы сшивают цепи и формируют сетчатую макромолекулу пептидогликана. Полученный гликопептид является неотъемлемой частью оболочки многих бактерий. Липид II, по оценкам, существует в концентрации менее 2000 молекул на бактериальную клетку. [9]

Биосинтез липида II является функциональным и необходимым даже для организмов без клеточной стенки, таких как Chlamydia и Wolbachia . Было высказано предположение, что поддержание биосинтеза липида II отражает его роль в делении прокариотических клеток . [10]

В открытии и механизме сборки пилей в грамположительных бактериях липид II был вовлечен как важнейшая структурная молекула. ​​Он закрепляет пили во время или после полимеризации компонентов пилей. [11]

Антибиотики

Поскольку липид II должен быть выведен за пределы цитоплазматической мембраны перед включением его дисахаридно-пептидной единицы в пептидогликан, он является относительно доступной мишенью для антибиотиков. Эти антибиотики борются с бактериями либо путем прямого ингибирования синтеза пептидогликана, либо путем связывания с липидом II для формирования деструктивных пор в цитоплазматической мембране. [12] Примеры антибиотиков, нацеленных на липид II, включают:

Связывание

Конец D-Ala-D-Ala используется гликопептидным антибиотиком ванкомицином для ингибирования синтеза пептидогликана, потребляющего липид I и липид II; в штаммах, устойчивых к ванкомицину, ванкомицин не может связываться, поскольку теряется важная водородная связь. Оритаванцин также использует конец D-Ala-D-Ala, но, кроме того, он использует поперечный мостик и D-изо-глутамин в положении 2 пептида стержня липида II, как это присутствует у ряда грамположительных патогенов, таких как стафилококки и энтерококки . Повышенное связывание оритаванцина посредством амидирования липида II может компенсировать потерю важной водородной связи в штаммах, устойчивых к ванкомицину, [15]

Лантибиотики распознают липид-II по его пирофосфату . [3]

Липид II взаимодействует с человеческими альфа-дефензинами , классом антимикробных пептидов , таких как дефензин альфа 1. Последний использовался для описания и прогнозирования связывания синтетических низкомолекулярных соединений, созданных в качестве возможных терапевтических агентов при лечении грамположительных инфекций. [16]

Пенициллинсвязывающий белок 4 обменивает d-аминокислоты на липид II (и липид I), действуя как транспептидаза in vitro. [17]


Ссылки

  1. ^ Сенф, Л.; Шмидт, У.; Гнев, Г. (1 октября 1977 г.). [339578-22-2 «[Расчет клиренса по уровню в крови после однократной инъекции 125-I-гиппурана]»]. Zeitschrift Fur Die Gesamte Innere Medizin Und Ihre Grenzgebiete . стр. 508–513. {{cite web}}: Проверить |url=значение ( помощь )
  2. ^ "MetaCyc EC 2.4.1.227". biocyc.org .
  3. ^ ab Антон Чугунов; Дарья Пыркова; Дмитрий Нольде; Антон Полянский; Владимир Пентковский; Роман Ефремов (16 апреля 2013 г.). "Липид-II формирует потенциальную "посадочную площадку" для лантибиотиков в симулированной бактериальной мембране". Sci. Rep . 3 : 1678. Bibcode : 2013NatSR...3E1678C. doi : 10.1038/srep01678. PMC 3627190. PMID 23588060  . 
  4. ^ Лок-То Шам; Эмили К. Батлер; Мэтью Д. Лебар; и др. (11 июля 2014 г.). «MurJ — это флиппаза липидно-связанных предшественников для биогенеза пептидогликана». Science . 345 (6193): 220–222. Bibcode :2014Sci...345..220S. doi :10.1126/science.1254522. PMC 4163187 . PMID  25013077. 
  5. ^ "TCDB 2.A.66.4.3". tcdb.org .
  6. ^ Huang LY, Huang SH, Chang YC, Cheng WC, Cheng TJ, Wong CH (28 июля 2014 г.). «Ферментативный синтез липида II и аналогов». Angew Chem Int Ed Engl . 53 (31): 8060–5. doi :10.1002/anie.201402313. PMID  24990652.
  7. ^ t Hart P, Oppedijk S, Breukink E, Martin NI (2016). «Новые знания об антибактериальном механизме низина, выявленные в ходе исследований связывания с аналогами синтетического липида II». Биохимия . 55 (1): 232–7. doi :10.1021/acs.biochem.5b01173. PMID  26653142.
  8. ^ Qiao Y, Srisuknimit V, Rubino F, Schaefer K, Nuiz R, Walker S, Kahne D (2017). «Избыточное производство липида II позволяет проводить прямой анализ ингибирования транспептидазы b-лактамами». Nature Chemical Biology . 13 (7): 793–798. doi :10.1038/nchembio.2388. PMC 5478438 . PMID  28553948. 
  9. ^ Ю. ван Хейеноорт; М. Гомес; М. Дерриен; Дж. Айала; Дж. ван Хейеноорт (1992). «Мембранные промежуточные продукты метаболизма пептидогликана Escherichia coli: возможная роль PBP 1b и PBP 3». Дж. Бактериол . 174 (11): 3549–3557. дои : 10.1128/jb.174.11.3549-3557.1992. ПМК 206040 . ПМИД  1592809. 
  10. ^ Henrichfreise B, Schiefer A, Schneider T и др. (сентябрь 2009 г.). «Функциональная консервация пути биосинтеза липида II в бактериях без клеточной стенки Chlamydia и Wolbachia: зачем нужен липид II?». Mol Microbiol . 73 (5): 913–23. doi : 10.1111/j.1365-2958.2009.06815.x . PMID  19656295.
  11. ^ Пили в грамположительных патогенах, Nature, т. 4, стр. 513
  12. ^ abc Heijenoort J (декабрь 2007 г.). «Липидные промежуточные продукты в биосинтезе бактериального пептидогликана». Microbiol Mol Biol Rev. 71 ( 4): 620–635. doi :10.1128/MMBR.00016-07. PMC 2168651. PMID  18063720. 
  13. ↑ де Круйфф Б., ван Дам В., Брейкинк Э. (12 ноября 2008 г.). «Липид II: центральный компонент синтеза клеточной стенки бактерий и мишень для антибиотиков». Простагландины Leukot Essent жирные кислоты . 79 (3–5): 117–21. doi :10.1016/j.plefa.2008.09.020. hdl : 1874/33263 . ПМИД  19008088.
  14. ^ Райт, Джерард (7 января 2015 г.). «Антибиотики: непреодолимый новичок». Nature . 517 (7535): 442–444. Bibcode :2015Natur.517..442W. doi : 10.1038/nature14193 . PMID  25561172. S2CID  4464402.
  15. ^ Münch D, Engels I, Müller A, Reder-Christ K, Falkenstein-Paul H, Bierbaum G, Grein F, Bendas G, Sahl HG, Schneider T (17 ноября 2014 г.). «Структурные вариации предшественника клеточной стенки липида II — влияние на связывание и активность липогликопептидного антибиотика оритаванцина». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 59 (2): 772–781. doi :10.1128/AAC.02663-14. PMC 4335874 . PMID  25403671. 
  16. ^ Varney KM, Bonvin AM, Pazgier M и др. (2013). «Превращение защиты в наступление: миметики дефензина как новые антибиотики, нацеленные на липид II». PLOS Pathog . 9 (11): e1003732. doi : 10.1371/journal.ppat.1003732 . PMC 3820767. PMID  24244161 . 
  17. ^ Qiao Y, Lebar MD, Schirner K, Schaefer K, Tsukamoto H, Kahne D, Walker S (22 октября 2014 г.). «Обнаружение липидно-связанных предшественников пептидогликана путем использования неожиданной реакции транспептидазы». J Am Chem Soc . 136 (42): 14678–81. doi :10.1021/ja508147s. PMC 4210121. PMID  25291014 . 

Внешние ссылки