stringtranslate.com

Малая молекула

В молекулярной биологии и фармакологии малая молекула или микромолекула — это низкомолекулярное (≤ 1000 дальтон [1] ) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс, с размером порядка 1 нм [ требуется ссылка ] . Многие лекарственные препараты являются малыми молекулами; эти термины эквивалентны в литературе. Более крупные структуры, такие как нуклеиновые кислоты и белки , и многие полисахариды не являются малыми молекулами, хотя их составляющие мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются малыми молекулами. Малые молекулы могут использоваться в качестве исследовательских инструментов для изучения биологической функции , а также в качестве лидеров в разработке новых терапевтических средств . Некоторые из них могут ингибировать определенную функцию белка или нарушать белок-белковые взаимодействия . [2]

Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию цели . Малые молекулы могут иметь множество биологических функций или применений, выступая в качестве сигнальных молекул клеток , лекарств в медицине , пестицидов в сельском хозяйстве и во многих других ролях. Эти соединения могут быть естественными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут оказывать благоприятное воздействие против болезни (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогены и канцерогены ).

Молекулярная масса отсечки

Верхний предел молекулярной массы для малой молекулы составляет приблизительно 900 дальтон, что позволяет ей быстро диффундировать через клеточные мембраны, чтобы она могла достичь внутриклеточных участков действия. [1] [3] Этот предел молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности , поскольку он допускает трансцеллюлярный транспорт через эпителиальные клетки кишечника. В дополнение к кишечной проницаемости молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде и адекватной растворимостью в воде и умеренным или низким метаболизмом первого прохождения . Несколько более низкий предел молекулярной массы в 500 дальтон (как часть « правила пяти ») был рекомендован для пероральных кандидатов на маломолекулярные препараты на основе наблюдения, что клинические показатели отсева значительно снижаются, если молекулярная масса поддерживается ниже этого предела. [4] [5]

Наркотики

Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые препараты могут быть белками (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разрушаются при пероральном приеме и чаще всего не могут пересекать клеточные мембраны . Малые молекулы с большей вероятностью будут абсорбированы, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если они назначаются в виде пролекарств . Одним из преимуществ, которые имеют маломолекулярные препараты (ММП) по сравнению с «крупномолекулярными» биопрепаратами, является то, что многие маломолекулярные препараты можно принимать перорально, тогда как биопрепараты обычно требуют инъекции или другого парентерального введения. [6] Маломолекулярные препараты также обычно проще в производстве и дешевле для покупателя. Недостатком является то, что не все мишени поддаются модификации с помощью маломолекулярных препаратов; бактерии и раковые клетки часто устойчивы к их воздействию. [7]

Вторичные метаболиты

Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят вторичные метаболиты малых молекул, также известные как натуральные продукты , которые играют роль в клеточной сигнализации, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и, следовательно, часто используются в качестве исследовательских инструментов и направляют на открытие лекарств. [8] Примеры вторичных метаболитов включают:

Инструменты исследования

Пример клеточной культуры малой молекулы как инструмента вместо белка. В клеточной культуре для получения линии поджелудочной железы из мезодермальных стволовых клеток необходимо активировать сигнальный путь ретиноевой кислоты , в то время как путь звукового ежа должен быть ингибирован, что можно сделать, добавив в среду антитела против shh , белок взаимодействия Hedgehog или циклопамин , где первые две молекулы являются белками, а последняя — малой молекулой. [9]

Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но также могут ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным сайтом или с аллостерическим сайтом .

Примером может служить тератоген и канцероген форбол 12-миристат 13-ацетат , который является растительным терпеном, активирующим протеинкиназу С , способствующую развитию рака, что делает его полезным инструментом для исследований. [10] Также существует интерес к созданию малых молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , примерами являются верчнолол (молекула в форме гаечного ключа). [11]

Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , микромасштабный термофорез [12] или двойная поляризационная интерферометрия, для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых вызванных конформационных изменений .

Антигеномная терапия

Маломолекулярная антигеномная терапия , или SMAT, относится к технологии биологической защиты , которая нацелена на ДНК- сигнатуры, обнаруженные во многих биологических боевых агентах. SMAT — это новые препараты широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальные, противовирусные и противомалярийные действия в единый терапевтический препарат, который предлагает значительные преимущества с точки зрения затрат и логистики для врачей и военных. [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Macielag MJ (2012). «Химические свойства антибактериальных препаратов и их уникальность». В Dougherty TJ, Pucci MJ (ред.). Antibiotic Discovery and Development . Springer. стр. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1. Большинство [пероральных] препаратов из общего референтного набора имеют молекулярную массу ниже 550. Напротив, распределение молекулярной массы пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.
  2. ^ Arkin MR, Wells JA (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: прогресс на пути к мечте». Nature Reviews Drug Discovery . 3 (4): 301–17. doi :10.1038/nrd1343. PMID  15060526. S2CID  13879559.
  3. ^ Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на пероральную биодоступность кандидатов на лекарственные препараты». J. Med. Chem . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi :10.1021/jm020017n. PMID  12036371. 
  4. ^ Липински CA (декабрь 2004 г.). «Свинцовые и лекарственно-подобные соединения: революция правила пяти». Drug Discovery Today: Technologies . 1 (4): 337–341. doi :10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID  24981612.
  5. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews Drug Discovery . 6 (11): 881–90. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  6. ^ Samanen J (2013). "Глава 5.2 Чем SMDs отличаются от биомолекулярных препаратов?". В Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (ред.). Введение в исследования и разработки биологических и малых молекулярных препаратов: теория и примеры (ред. Kindle). Нью-Йорк: Academic Press. стр. 161–203. doi :10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4. ISBN 978-0-12-397176-0. Таблица 5.13: Путь введения: Малые молекулы: пероральный прием обычно возможен; Биомолекулы: Обычно вводятся парентерально
  7. ^ Нго, Хай X.; Гарно-Цодикова, Сильви (23 апреля 2018 г.). «Каковы лекарства будущего?». MedChemComm . 9 (5): 757–758. doi :10.1039/c8md90019a. ISSN  2040-2503. PMC 6072476. PMID  30108965 . 
  8. ^ Atta-ur-Rahman, ред. (2012). Исследования по химии натуральных продуктов . Том 36. Амстердам: Elsevier. ISBN 978-0-444-53836-9.
  9. ^ Mfopou JK, De Groote V, Xu X, Heimberg H, Bouwens L (май 2007 г.). «Sonic hedgehog и другие растворимые факторы из дифференцирующихся эмбриональных тел подавляют развитие поджелудочной железы». Stem Cells . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . PMID  17272496. S2CID  32726998.
  10. ^ Voet JG, Voet D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: Дж. Уайли и сыновья. ISBN 978-0-471-58651-7.
  11. ^ Koh JT, Zheng J (сентябрь 2007 г.). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции». ACS Chem. Biol . 2 (9): 599–601. doi : 10.1021/cb700183s . PMID  17894442.
  12. ^ Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, ​​Duhr S (2010). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза». Nat Commun . 1 (7): 100. Bibcode :2010NatCo...1..100W. doi : 10.1038/ncomms1093 . PMID  20981028.
  13. ^ Левин Д.С. (2003). «Биозащитная компания возобновляет работу». San Francisco Business Times . Получено 6 сентября 2006 г.

Внешние ссылки