stringtranslate.com

Малый опухолевый антиген

Структура части небольшого опухолевого антигена полиомавируса SV40 , показывающая домен J желтым цветом и уникальный регион STag синим цветом. Связанные ионы цинка показаны как розовые сферы. Координирующие остатки цистеина и остатки в интерфейсе домена показаны как палочки. [1]

Малый опухолевый антиген (также называемый малым Т-антигеном и сокращенно STag или ST ) — это белок, кодируемый в геномах полиомавирусов , которые представляют собой небольшие двухцепочечные ДНК-вирусы . STag экспрессируется на ранней стадии инфекционного цикла и обычно не является необходимым для вирусной пролиферации, хотя у большинства полиомавирусов он повышает эффективность репликации. Белок STag экспрессируется из гена, который перекрывает большой опухолевый антиген (LTag) таким образом, что два белка имеют общий N-концевой домен, подобный DnaJ , но имеют различные C-концевые области. Известно, что STag взаимодействует с белками клетки-хозяина , в первую очередь с протеинфосфатазой 2A (PP2A), и может активировать экспрессию клеточных белков, связанных с переходом клеточного цикла в S-фазу . У некоторых полиомавирусов, таких как хорошо изученный SV40 , который изначально заражает обезьян, STag не способен самостоятельно вызывать неопластическую трансформацию в клетке-хозяине, но его присутствие может повысить трансформирующую эффективность LTag. [2] У других полиомавирусов, таких как полиомавирус клеток Меркеля , который вызывает карциному клеток Меркеля у людей, STag, по-видимому, важен для репликации и сам по себе является онкобелком . [ 3]

Структура и выражение

Структура генома вируса WU , типичного человеческого полиомавируса. Ранние гены находятся слева, включая LTag (фиолетовый) и STag (синий); поздние гены находятся справа, а начало репликации показано в верхней части рисунка. [4]

Гены как малого, так и большого опухолевого антигена закодированы в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранней стадии инфекционного процесса. («Поздняя область» содержит гены, кодирующие вирусные капсидные белки .) Ранняя область обычно содержит по крайней мере два гена и транскрибируется как одна информационная РНК, обработанная альтернативным сплайсингом . Ген LTag обычно кодируется двумя экзонами , первый из которых перекрывается с геном STag (а иногда и других опухолевых антигенов, таких как средний опухолевый антиген мышиного полиомавируса ). [2] [5] [6] Белки STag полиомавируса обычно имеют длину около 170-200 остатков и состоят из двух отдельных областей в результате этого генетического кодирования. STag и LTag имеют общий N-концевой домен, называемый доменом J, который состоит примерно из 80-90 остатков, имеет гомологию с белками DnaJ и функционирует как молекулярный шаперон . [2] [7]

C-концевая часть белка STag отличается от LTag, но разделяет дополнительные ~100 остатков со средним опухолевым антигеном в тех вирусах, которые его экспрессируют, таких как мышиный полиомавирус . [8] C-концевая область STag содержит область связывания протеинфосфатазы 2A , за которой у полиомавирусов млекопитающих следует область связывания ионов металла на C-конце с консервативными мотивами последовательности, содержащими цистеин . [2] Считается, что они связывают цинк в STag SV40 и обеспечивают улучшенную стабильность белка , [2] [9] [10] но в STag полиомавируса клеток Меркеля сообщалось о том, что они связывают железо-серные кластеры . [3] Среди полиомавирусов, которые заражают птиц, классифицированных в роде Gammapolyomavirus , консервативные цистеины, характеризующие эти металлсвязывающие области, отсутствуют, и нет обнаруживаемой гомологии последовательностей между C-концами STag птиц и млекопитающих. [11]

Функция

Точная функциональная роль STag различается среди полиомавирусов. В вирусах SV40 и JC STag не требуется для вирусной пролиферации, но повышает эффективность. В SV40 STag играет аналогичную роль в клеточной трансформации. [2] В полиомавирусе клеток Меркеля он, по-видимому, играет значительную роль в онкогенезе , функцию, выполняемую в основном LTag в других полиомавирусах. [3] Там, где была охарактеризована субклеточная локализация опухолевых антигенов , STag обычно находится в цитоплазме . [8]

Репликация вируса

В большинстве хорошо изученных полиомавирусов STag повышает эффективность вирусной пролиферации, но не является необходимым . STag SV40 и мышиного полиомавируса, по-видимому, играют роль в стимулировании экспрессии генов в клетках-хозяевах под контролем определенных типов промоторов . Эта функция опосредована доменом J, предположительно косвенно, поскольку STag не обладает собственной способностью связываться с ДНК . Как STag, так и LTag взаимодействуют через свои домены J с Hsc70, увеличивая его активность АТФазы . [2]

Влияние на клеточный цикл

Поскольку репликация генома полиомавируса зависит от механизма репликации ДНК клетки-хозяина, клетка должна находиться в S-фазе (часть клеточного цикла, в которой геном клетки-хозяина обычно реплицируется), чтобы обеспечить необходимый молекулярный механизм для репликации вирусной ДНК. Таким образом, вирусные белки способствуют нарушению регуляции клеточного цикла и вступлению в S-фазу. Эта функция обычно в первую очередь обеспечивается LTag посредством его взаимодействия с белком ретинобластомы и p53 . [7] [13]

STag способствует этому процессу посредством взаимодействия с протеинфосфатазой 2A (PP2A). [14] Активная форма PP2A состоит из гетеротримерной сборки из трех субъединиц. Рентгеновская кристаллография белкового комплекса STag-PP2A показывает, что STag заменяет одну субъединицу в комплексе, тем самым инактивируя ее. [2] [1] [15] [16]

Клеточная трансформация

Некоторые, но не все, полиомавирусы являются онковирусами , способными вызывать неопластическую трансформацию в некоторых клетках. В онкогенных полиомавирусах опухолевые антигены отвечают за активность трансформации, хотя точные молекулярные механизмы различаются от одного вируса к другому. [13] [7] [17] STag обычно не способен вызывать эти эффекты сам по себе, но повышает эффективность трансформации или иногда является необходимым компонентом в дополнение к LTag. [2] В большинстве полиомавирусов влияние STag на трансформацию опосредовано его взаимодействием с PP2A. [16]

Отдельные функции полиомавируса клеток Меркеля

Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) — это вирус, причинно связанный с редким и агрессивным раком кожи человека, называемым карциномой клеток Меркеля . Генетический материал MCPyV часто обнаруживается интегрированным в геном опухолевой клетки, обычно с мутациями в генах опухолевых антигенов, которые отменяют геликазную активность LTag, которая необходима для нормальной репликации вируса. [3] [18] В MCPyV основным онкобелком является STag, а не LTag , он встречается в карциномах клеток Меркеля чаще, чем LTag, требуется для роста опухоли и имеет дополнительные протрансформационные эффекты, независимые от его активности связывания с PP2A. Считается, что STag MCPyV вызывает нарушение регуляции кэп-зависимой трансляции , способствуя фосфорилированию эукариотического фактора инициации трансляции 4E-BP1 . [19] Исследования in vivo на моделях животных- грызунов показывают, что одного STag MCPyV может быть достаточно для запуска трансформации. [20]

Ссылки

  1. ^ abc Cho, Uhn Soo; Morrone, Seamus; Sablina, Anna A.; Arroyo, Jason D.; Hahn, William C.; Xu, Wenqing (2007-08-01). "Структурная основа ингибирования PP2A малым антигеном t". PLOS Biology . 5 (8): e202. doi : 10.1371/journal.pbio.0050202 . ISSN  1545-7885. PMC  1945078 . PMID  17608567.
  2. ^ abcdefghi Khalili, K; Sariyer, IK; Safak, M (май 2008 г.). «Малый опухолевый антиген полиомавирусов: роль в жизненном цикле вируса и трансформации клеток». Журнал клеточной физиологии . 215 (2): 309–19. doi :10.1002/jcp.21326. PMC 2716072. PMID  18022798 . 
  3. ^ abcd Tsang, Sabrina H.; Wang, Ranran; Nakamaru-Ogiso, Eiko; Knight, Simon AB; Buck, Christopher B.; You, Jianxin; Banks, L. (1 февраля 2016 г.). «Онкогенный небольшой опухолевый антиген полиомавируса клеток Меркеля — это железо-серный кластерный белок, который усиливает репликацию вирусной ДНК». Journal of Virology . 90 (3): 1544–1556. doi :10.1128/JVI.02121-15. PMC 4719616 . PMID  26608318. 
  4. ^ Гейнор, Энн М.; Ниссен, Майкл Д.; Уайли, Дэвид М.; Маккей, Ян М.; Ламберт, Стивен Б.; Ву, Гуан; Бреннан, Дэниел К.; Сторч, Грегори А.; Слоотс, Тео П. (2007-05-04). «Идентификация нового полиомавируса у пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей». PLOS Pathogens . 3 (5): e64. doi : 10.1371/journal.ppat.0030064 . ISSN  1553-7374. PMC 1864993. PMID  17480120 . 
  5. ^ Moens, U.; Van Ghelue, M.; Johannessen, M. (5 мая 2007 г.). «Онкогенный потенциал регуляторных белков человеческого полиомавируса». Cellular and Molecular Life Sciences . 64 (13): 1656–1678. doi :10.1007/s00018-007-7020-3. PMC 11136119 . PMID  17483871. S2CID  31314244. 
  6. ^ Ван Гелу, Марийке; Хан, Махмуд Тарек Хасан; Элерс, Бернхард; Моенс, Уго (ноябрь 2012 г.). «Анализ генома новых полиомавирусов человека». Обзоры по медицинской вирусологии . 22 (6): 354–377. дои : 10.1002/rmv.1711 . ПМИД  22461085.
  7. ^ abc Топалис, Д.; Андрей, Г.; Сноек, Р. (февраль 2013 г.). «Большой опухолевый антиген: белок «швейцарского армейского ножа», обладающий функциями, необходимыми для жизненного цикла полиомавируса». Antiviral Research . 97 (2): 122–136. doi :10.1016/j.antiviral.2012.11.007. PMID  23201316.
  8. ^ ab Cheng, Jingwei; DeCaprio, James A.; Fluck, Michele M.; Schaffhausen, Brian S. (2009). «Клеточная трансформация антигенами вируса обезьян 40 и полиомавируса мышей T». Семинары по биологии рака . 19 (4): 218–228. doi :10.1016/j.semcancer.2009.03.002. PMC 2694755. PMID  19505649 . 
  9. ^ Турк, Б.; Поррас, А.; Мамби, М.С.; Ранделл, К. (июнь 1993 г.). «Simian virus 40 small-t antibodies binds two zinc ions». Журнал вирусологии . 67 (6): 3671–3. doi :10.1128/jvi.67.6.3671-3673.1993. PMC 237723. PMID  8388518 . 
  10. ^ Госвами, Р.; Турк, Б.; Эндерле, К.; Хоу, А.; Ранделл, К. (март 1992 г.). «Влияние ионов цинка на биохимическое поведение антигена обезьяньего вируса 40 small-t, экспрессируемого в бактериях». Журнал вирусологии . 66 (3): 1746–51. doi :10.1128/jvi.66.3.1746-1751.1992. PMC 240925. PMID  1310775 . 
  11. ^ Бак, Кристофер Б.; Ван Дорслаер, Коенраад; Перетти, Альберто; Геогеган, Эйлин М.; Тиса, Майкл Дж.; Ан, Пинг; Кац, Джошуа П.; Пипас, Джеймс М .; Макбрайд, Элисон А.; Камю, Элвин К.; Макдермотт, Алекса Дж.; Дилл, Дженнифер А.; Делварт, Эрик; Нг, Терри ФФ; Фаркас, Ката; Остин, Шарлотта; Крабергер, Симона; Дэвисон, Уильям; Пастрана, Диана В.; Варсани, Арвинд; Галлоуэй, Дениз А. (19 апреля 2016 г.). «Древняя эволюционная история полиомавирусов». ПЛОС Патогены . 12 (4): e1005574. дои : 10.1371/journal.ppat.1005574 . ПМЦ 4836724 . ПМИД  27093155. 
  12. ^ Чо, Ун Су; Сюй, Вэньцин (2007-01-04). «Кристаллическая структура гетеротримерного голофермента протеинфосфатазы 2A». Nature . 445 (7123): 53–57. Bibcode :2007Natur.445...53C. doi :10.1038/nature05351. ISSN  1476-4687. PMID  17086192. S2CID  4408160.
  13. ^ ab An, Ping; Sáenz Robles, Maria Teresa; Pipas, James M. (13 октября 2012 г.). «Большие T-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Annual Review of Microbiology . 66 (1): 213–236. doi :10.1146/annurev-micro-092611-150154. PMID  22994493.
  14. ^ Паллас, Дэвид К.; Шахрик, Лилиан К.; Мартин, Брюс Л.; Джасперс, Стивен; Миллер, Томас Б.; Бротиган, Дэвид Л.; Робертс, Томас М. (январь 1990 г.). «Малый и средний антигены Т полиомы и малый антиген Т SV40 образуют стабильные комплексы с протеинфосфатазой 2A». Cell . 60 (1): 167–176. doi :10.1016/0092-8674(90)90726-U. PMID  2153055. S2CID  2007706.
  15. ^ Chen, Y; Xu, Y; Bao, Q; Xing, Y; Li, Z; Lin, Z; Stock, JB; Jeffrey, PD; Shi, Y (июнь 2007 г.). «Структурное и биохимическое понимание регуляции протеинфосфатазы 2A малым антигеном t вируса SV40». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (6): 527–34. doi :10.1038/nsmb1254. PMID  17529992. S2CID  82822.
  16. ^ ab Sablina, Anna A.; Hahn, William C. (23 января 2008 г.). "SV40 small T antibodies and PP2A phosphatase in cell transformation". Cancer and Metastasis Reviews . 27 (2): 137–146. doi :10.1007/s10555-008-9116-0. PMID  18214640. S2CID  7715684.
  17. ^ Стакайтите, Габриэле; Вуд, Дженнифер Дж.; Найт, Лаура М.; Абдул-Сада, Хусейн; Азахар, Нур Сухана; Нвогу, Нненна; Макдональд, Эндрю; Уайтхаус, Адриан (27 июня 2014 г.). «Полиомавирус клеток Меркеля: молекулярный взгляд на самый недавно обнаруженный вирус опухоли человека». Раки . 6 (3): 1267–1297. дои : 10.3390/cancers6031267 . ПМК 4190541 . ПМИД  24978434. 
  18. ^ Wendzicki, Justin A.; Moore, Patrick S.; Chang, Yuan (2015-04-01). «Большие T и малые T антигены полиомавируса клеток Меркеля». Current Opinion in Virology . 11 : 38–43. doi :10.1016/j.coviro.2015.01.009. ISSN  1879-6265. PMC 4456251 . PMID  25681708. 
  19. ^ Шуда, Масахиро; Квун, Хён Джин; Фэн, Хуэйчэнь; Чанг, Юань; Мур, Патрик С. (1 сентября 2011 г.). «Малый антиген Т полиомавируса клеток Меркеля человека является онкобелком, нацеленным на регулятор трансляции 4E-BP1». Журнал клинических исследований . 121 (9): 3623–3634. doi :10.1172/JCI46323. PMC 3163959. PMID  21841310 . 
  20. ^ Verhaegen, Monique E.; Mangelberger, Doris; Harms, Paul W.; Vozheiko, Tracy D.; Weick, Jack W.; Wilbert, Dawn M.; Saunders, Thomas L.; Ermilov, Alexandre N.; Bichakjian, Christopher K. (2015). «Merkel Cell Polyomavirus Small T Antigen Is Oncogenic in Transgenic Mice». Journal of Investigative Dermatology . 135 (5): 1415–1424. doi : 10.1038/jid.2014.446. PMC 4397111. PMID  25313532.