stringtranslate.com

Канцерогенез

Рак и опухоли вызываются серией мутаций. Каждая мутация несколько изменяет поведение клетки.

Канцерогенез , также называемый онкогенезом или туморогенезом, представляет собой образование рака, при котором нормальные клетки трансформируются в раковые клетки . Этот процесс характеризуется изменениями на клеточном , генетическом и эпигенетическом уровнях и аномальным делением клеток . Деление клеток — это физиологический процесс, который происходит практически во всех тканях и при различных обстоятельствах. Обычно баланс между пролиферацией и запрограммированной гибелью клеток в форме апоптоза поддерживается для обеспечения целостности тканей и органов . Согласно общепринятой теории канцерогенеза, теории соматических мутаций, мутации в ДНК и эпимутации , которые приводят к раку, нарушают эти упорядоченные процессы, вмешиваясь в программирование, регулирующее процессы, нарушая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток. [1] [2] [3] [4] [5] Это приводит к неконтролируемому делению клеток и эволюции этих клеток путем естественного отбора в организме. Только определенные мутации приводят к раку, тогда как большинство мутаций — нет. [ необходима ссылка ]

Варианты унаследованных генов могут предрасполагать людей к раку. Кроме того, факторы окружающей среды, такие как канцерогены и радиация, вызывают мутации, которые могут способствовать развитию рака. Наконец, случайные ошибки в нормальной репликации ДНК могут приводить к мутациям, вызывающим рак. [6] Обычно требуется серия из нескольких мутаций в определенных классах генов, прежде чем нормальная клетка трансформируется в раковую клетку . [7] [8] [9] [10] [11] Недавняя комплексная классификация на уровне пациента и количественная оценка событий-драйверов в когортах TCGA показали, что в среднем на опухоль приходится 12 событий-драйверов, из которых 0,6 являются точечными мутациями в онкогенах , 1,5 являются амплификациями онкогенов, 1,2 являются точечными мутациями в супрессорах опухолей , 2,1 являются делециями супрессоров опухолей, 1,5 являются потерями хромосом- драйверов, 1 является приобретением хромосомы -драйвера , 2 являются потерями плеч хромосом -драйверов и 1,5 являются приобретениями плеч хромосом- драйверов . [12] Мутации в генах, которые регулируют деление клеток, апоптоз (гибель клеток) и восстановление ДНК , могут привести к неконтролируемой пролиферации клеток и раку.

Рак по сути является заболеванием регуляции роста тканей. Для того чтобы нормальная клетка трансформировалась в раковую, гены , которые регулируют рост и дифференциацию клеток, должны быть изменены. [13] Генетические и эпигенетические изменения могут происходить на многих уровнях: от приобретения или потери целых хромосом до мутации, затрагивающей один нуклеотид ДНК , или до подавления или активации микроРНК, которая контролирует экспрессию от 100 до 500 генов. [14] [15] Существуют две широкие категории генов, на которые влияют эти изменения. Онкогены могут быть нормальными генами, которые экспрессируются на ненадлежаще высоких уровнях, или измененными генами, которые обладают новыми свойствами. В любом случае экспрессия этих генов способствует злокачественному фенотипу раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей — это гены, которые подавляют деление клеток, выживание или другие свойства раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей часто отключаются генетическими изменениями, способствующими развитию рака. Наконец, Oncovirinae , вирусы , содержащие онкоген , классифицируются как онкогенные, поскольку они вызывают рост опухолевых тканей у хозяина . Этот процесс также называется вирусной трансформацией . Также считается, что рак вызывается хромосомными аномалиями, как объясняется в хромосомной теории рака . [16]

Причины

Генетический и эпигенетический

Существует разнообразная схема классификации различных геномных изменений, которые могут способствовать образованию раковых клеток . Многие из этих изменений являются мутациями или изменениями в нуклеотидной последовательности геномной ДНК. Существует также множество эпигенетических изменений, которые изменяют экспрессию генов или нет. Анеуплоидия , наличие аномального числа хромосом, является одним из геномных изменений, которое не является мутацией и может включать либо приобретение, либо потерю одной или нескольких хромосом из-за ошибок в митозе . Крупномасштабные мутации включают либо делецию , либо дупликацию части хромосомы. Геномная амплификация происходит, когда клетка приобретает много копий (часто 20 или более) небольшой хромосомной области, обычно содержащей один или несколько онкогенов и смежный генетический материал. Транслокация происходит, когда две отдельные хромосомные области становятся аномально слитыми, часто в характерном месте. Известным примером этого является хромосома Филадельфия , или транслокация хромосом 9 и 22, которая происходит при хроническом миелоидном лейкозе и приводит к образованию белка слияния BCR - abl , онкогенной тирозинкиназы . К мелкомасштабным мутациям относятся точечные мутации , делеции и вставки , которые могут возникать в промоторе гена и влиять на его экспрессию , или могут возникать в кодирующей последовательности гена и изменять функцию или стабильность его белкового продукта. Нарушение одного гена может также быть результатом интеграции геномного материала из ДНК-вируса или ретровируса , и такое событие может также приводить к экспрессии вирусных онкогенов в пораженной клетке и ее потомках. [ необходима цитата ]

повреждение ДНК

Центральная роль повреждения ДНК и эпигенетических дефектов в генах репарации ДНК в канцерогенезе

Повреждение ДНК считается основной причиной рака. [17] В среднем в день на одну клетку человека возникает более 60 000 новых случаев естественного повреждения ДНК из-за эндогенных клеточных процессов (см. статью Повреждение ДНК (естественное) ).

Дополнительное повреждение ДНК может возникнуть из-за воздействия экзогенных агентов. В качестве одного из примеров экзогенного канцерогенного агента табачный дым вызывает повышенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК, вероятно, приводит к увеличению рака легких из-за курения. [18] В других примерах, ультрафиолетовый свет от солнечного излучения вызывает повреждение ДНК, которое важно при меланоме , [19] Инфекция Helicobacter pylori производит высокие уровни активных форм кислорода , которые повреждают ДНК и способствуют раку желудка , [20] а метаболит Aspergillus flavus афлатоксин является повреждающим ДНК агентом, который является причиной рака печени. [21]

Повреждение ДНК также может быть вызвано веществами, вырабатываемыми в организме . Макрофаги и нейтрофилы в воспаленном эпителии толстой кишки являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждение ДНК, которое инициирует возникновение опухолей толстой кишки , [22] а желчные кислоты, в больших количествах присутствующие в толстой кишке людей, употребляющих пищу с высоким содержанием жиров, также вызывают повреждение ДНК и способствуют развитию рака толстой кишки. [23]

Такие экзогенные и эндогенные источники повреждения ДНК указаны в полях в верхней части рисунка в этом разделе. Центральная роль повреждения ДНК в прогрессировании рака указана на втором уровне рисунка. Центральные элементы повреждения ДНК, эпигенетические изменения и недостаточное восстановление ДНК в прогрессировании рака показаны красным цветом.

Дефицит репарации ДНК может привести к накоплению большего количества повреждений ДНК и повышению риска рака. Например, люди с наследственным нарушением в любом из 34 генов репарации ДНК (см. статью Расстройство дефицита репарации ДНК ) подвержены повышенному риску рака, при этом некоторые дефекты вызывают до 100% вероятности рака в течение жизни (например, мутации p53 ). [24] Такие мутации зародышевой линии показаны в рамке слева от рисунка с указанием их вклада в дефицит репарации ДНК. Однако такие мутации зародышевой линии (которые вызывают синдромы высокопенетрантного рака ) являются причиной лишь около одного процента случаев рака. [25]

Большинство видов рака называются ненаследственными или «спорадическими видами рака». Около 30% спорадических видов рака имеют некоторый наследственный компонент, который в настоящее время не определен, в то время как большинство, или 70% спорадических видов рака, не имеют никакого наследственного компонента. [26]

При спорадических видах рака дефицит репарации ДНК иногда возникает из-за мутации в гене репарации ДНК; гораздо чаще сниженная или отсутствующая экспрессия генов репарации ДНК возникает из-за эпигенетических изменений , которые снижают или подавляют экспрессию генов . Это показано на рисунке на 3-м уровне сверху. Например, из 113 случаев колоректального рака, исследованных последовательно, только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как большинство имели сниженную экспрессию MGMT из-за метилирования промоутерной области MGMT (эпигенетическое изменение). [27]

Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, это вызывает дефицит репарации ДНК. Это показано на рисунке на 4-м уровне сверху. При дефиците репарации ДНК повреждение ДНК сохраняется в клетках на более высоком, чем обычно, уровне (5-й уровень сверху на рисунке); это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и/или эпимутаций (6-й уровень сверху на рисунке). Экспериментально установлено, что частота мутаций существенно увеличивается в клетках, дефектных в репарации несоответствий ДНК [28] [29] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [30] Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличиваются в клетках с дефектом HRR [31] Во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК или репарации других повреждений ДНК не полностью очищенные участки репарации могут вызывать эпигенетическое подавление генов. [32] [33]

Соматические мутации и эпигенетические изменения, вызванные повреждением ДНК и недостатками в репарации ДНК, накапливаются в дефектах поля . Дефекты поля представляют собой нормально выглядящие ткани с множественными изменениями (обсуждаются в разделе ниже) и являются обычными предшественниками развития неупорядоченного и чрезмерно размножающегося клона ткани при раке. Такие дефекты поля (второй уровень снизу рисунка) могут иметь многочисленные мутации и эпигенетические изменения.

Невозможно определить первоначальную причину большинства конкретных видов рака. В некоторых случаях существует только одна причина: например, вирус HHV-8 вызывает все саркомы Капоши . Однако с помощью методов и информации эпидемиологии рака можно произвести оценку вероятной причины во многих других ситуациях. Например, рак легких имеет несколько причин, включая употребление табака и радоновый газ . Мужчины, которые в настоящее время курят табак, заболевают раком легких в 14 раз чаще, чем мужчины, которые никогда не курили табак: вероятность того, что рак легких у нынешнего курильщика вызван курением, составляет около 93%; существует 7% вероятность того, что рак легких у курильщика был вызван радоновым газом или какой-то другой, нетабачной причиной. [34] Эти статистические корреляции позволили исследователям сделать вывод, что определенные вещества или поведение являются канцерогенными. Табачный дым вызывает повышенное экзогенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК является вероятной причиной рака легких из-за курения. Среди более чем 5000 соединений в табачном дыме генотоксичными ДНК-повреждающими агентами, которые встречаются в самых высоких концентрациях и оказывают самые сильные мутагенные эффекты, являются акролеин , формальдегид , акрилонитрил , 1,3-бутадиен , ацетальдегид , оксид этилена и изопрен . [18]

Используя методы молекулярной биологии , можно охарактеризовать мутации, эпимутации или хромосомные аберрации в опухоли, и быстрый прогресс достигается в области прогнозирования прогноза для определенных онкологических пациентов на основе спектра мутаций. Например, до половины всех опухолей имеют дефектный ген p53. Эта мутация связана с плохим прогнозом, поскольку эти опухолевые клетки с меньшей вероятностью перейдут в апоптоз или запрограммированную клеточную смерть при повреждении терапией. Мутации теломеразы устраняют дополнительные барьеры, увеличивая количество раз, когда клетка может делиться. Другие мутации позволяют опухоли выращивать новые кровеносные сосуды для обеспечения большего количества питательных веществ или метастазировать , распространяясь в другие части тела. Однако после того, как рак образовался, он продолжает развиваться и производить субклоны. В 2012 году сообщалось, что в одном образце рака почки, взятом из девяти различных областей, было обнаружено 40 «повсеместных» мутаций, обнаруженных во всех девяти областях, 59 мутаций, общих для некоторых, но не для всех девяти областей, и 29 «частных» мутаций, обнаруженных только в одной области. [35]

Линии клеток, в которых накапливаются все эти изменения ДНК, трудно проследить, но две недавние линии доказательств предполагают, что нормальные стволовые клетки могут быть клетками происхождения рака. [36] [37] Во-первых, существует высокая положительная корреляция (коэффициент корреляции Спирмена = 0,81; P < 3,5 × 10−8) между риском развития рака в ткани и числом делений нормальных стволовых клеток, происходящих в этой же ткани. Корреляция применялась к 31 типу рака и распространялась на пять порядков величины . [38] Эта корреляция означает, что если нормальные стволовые клетки из ткани делятся один раз, риск рака в этой ткани составляет приблизительно 1X. Если они делятся 1000 раз, риск рака составляет 1000X. А если нормальные стволовые клетки из ткани делятся 100 000 раз, риск рака в этой ткани составляет приблизительно 100 000X. Это убедительно свидетельствует о том, что основным фактором возникновения рака является тот факт, что «нормальные» стволовые клетки делятся, что подразумевает, что рак возникает в нормальных, здоровых стволовых клетках. [37]

Во-вторых, статистика показывает, что большинство случаев рака у людей диагностируется у пожилых людей. Возможным объяснением является то, что рак возникает из-за того, что клетки накапливают повреждения с течением времени. ДНК — единственный клеточный компонент, который может накапливать повреждения на протяжении всей жизни, а стволовые клетки — единственные клетки, которые могут передавать ДНК от зиготы к клеткам в конце жизни. Другие клетки, полученные из стволовых клеток, не сохраняют ДНК с начала жизни до возникновения возможного рака. Это подразумевает, что большинство видов рака возникают из нормальных стволовых клеток. [36] [37]

Вклад дефектов поля

Продольно открытый свежерезецированный сегмент толстой кишки, показывающий рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, указывающая на вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. Диаграмма указывает на субклоны и суб-субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин « полевая канцеризация » впервые был использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было предварительно обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, чтобы предрасположить его к развитию рака. [39] С тех пор термины «полевая канцеризация» и «полевой дефект» использовались для описания предраковой ткани, в которой, вероятно, возникнут новые раковые опухоли. [ необходима цитата ]

Дефекты поля были выявлены в связи с раком и играют важную роль в прогрессировании рака. [40] [41] Однако Рубин [42] указал, что «подавляющее большинство исследований в области изучения рака было проведено на четко определенных опухолях in vivo или на дискретных неопластических очагах in vitro. Тем не менее, есть доказательства того, что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в человеческих колоректальных опухолях с фенотипом мутатора, происходят до начала терминальной клональной экспансии…» [43] Более половины соматических мутаций, обнаруженных в опухолях, произошли в преднеопластической фазе (в дефекте поля), во время роста, по-видимому, нормальных клеток. Также можно было бы ожидать, что многие из эпигенетических изменений, присутствующих в опухолях, могли произойти в преднеопластических дефектах поля. [44]

В толстой кишке дефект поля, вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток в основании одной из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может привести к возникновению участка аномальной ткани. Рисунок в этом разделе включает фотографию свежерезецированного и продольно вскрытого сегмента толстой кишки, показывающего рак толстой кишки и четыре полипа. Под фотографией приведена схематическая диаграмма того, как мог образоваться большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, показанный большой областью желтого цвета на диаграмме. Внутри этого первого большого участка на диаграмме (большой клон клеток) может произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобретает преимущество по сравнению со своими соседями, и эта измененная стволовая клетка может клонально расширяться, образуя вторичный участок или субклон внутри исходного участка. На схеме это обозначено четырьмя меньшими пятнами разных цветов внутри большой желтой исходной области. Внутри этих новых пятен (субклонов) процесс может повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие пятна внутри четырех вторичных пятен (с еще разными цветами на схеме), которые клонально расширяются, пока не возникнут стволовые клетки, которые генерируют либо небольшие полипы, либо злокачественное новообразование (рак). На фотографии видимый дефект поля в этом сегменте толстой кишки породил четыре полипа (помечены размером полипов, 6 мм, 5 мм и два по 3 мм, и рак около 3 см в поперечнике в самом длинном измерении). Эти новообразования также обозначены (на схеме под фотографией) четырьмя маленькими желтовато-коричневыми кругами (полипы) и большей красной областью (рак). Рак на фотографии возник в слепой кишке толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фотографии находится снаружи наружной стенки толстой кишки. На представленном здесь участке толстой кишки толстая кишка была разрезана продольно, чтобы обнажить ее внутреннюю поверхность и продемонстрировать рак и полипы, находящиеся во внутреннем эпителиальном слое толстой кишки. [ необходима ссылка ]

Если общий процесс, посредством которого возникают спорадические раки толстой кишки, заключается в формировании предопухолевого клона, который распространяется путем естественного отбора, за которым следует формирование внутренних субклонов внутри исходного клона и суб-субклонов внутри них, то рак толстой кишки, как правило, должен быть связан с полями возрастающей аномалии и предшествовать им, отражая последовательность предраковых событий. Самая обширная область аномалии (самая внешняя желтая нерегулярная область на диаграмме) будет отражать самое раннее событие в формировании злокачественной опухоли.

В экспериментальной оценке специфических дефицитов репарации ДНК при раке было также показано, что многие специфические дефициты репарации ДНК возникают в дефектах поля, окружающих эти раковые опухоли. В таблице ниже приведены примеры, для которых было показано, что дефицит репарации ДНК при раке вызван эпигенетическим изменением, и несколько более низкие частоты, с которыми тот же эпигенетически вызванный дефицит репарации ДНК обнаруживался в дефекте поля, окружающем эти раковые опухоли.

Некоторые из небольших полипов в области дефекта, показанные на фотографии открытого сегмента толстой кишки, могут быть относительно доброкачественными новообразованиями. В исследовании 1996 года полипов размером менее 10 мм, обнаруженных во время колоноскопии, и сопровождавшихся повторными колоноскопиями в течение 3 лет, 25% остались неизменными в размере, 35% регрессировали или уменьшились в размере и 40% увеличились в размере. [55]

Нестабильность генома

Известно, что раковые заболевания проявляют нестабильность генома или «мутаторный фенотип». [56] Белок-кодирующая ДНК в ядре составляет около 1,5% от общей геномной ДНК. [57] В этой белок-кодирующей ДНК (называемой экзомом ) средний рак молочной железы или толстой кишки может иметь около 60-70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «пассажирскими» мутациями. [44] Однако среднее число мутаций последовательности ДНК во всем геноме (включая некодирующие белок регионы ) в образце ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [58] В среднем образце ткани меланомы (меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома ), [44] общее число мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [59] Эти высокие частоты мутаций в общих нуклеотидных последовательностях в раковых клетках предполагают, что часто раннее изменение в дефекте поля, приводящее к раку (например, желтая область на диаграмме в предыдущем разделе), является дефицитом репарации ДНК. Обнаружено, что большие дефекты поля, окружающие рак толстой кишки (простирающиеся примерно до 10 см с каждой стороны рака) [48] , часто имеют эпигенетические дефекты в двух или трех белках репарации ДНК ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) и/или PMS2 ) во всей области дефекта поля. Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, повреждения ДНК накапливаются в клетках с более высокой, чем обычно, скоростью, и это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и/или эпимутаций. Скорость мутаций сильно возрастает в клетках, дефектных в репарации несоответствий ДНК [28] [29] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [30] Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а подверженный ошибкам синтез транслезионных повреждений некоторых поврежденных участков может привести к мутациям. Кроме того, неправильное восстановление этих накопленных повреждений ДНК может привести к эпимутациям. Эти новые мутации и/или эпимутации могут обеспечить пролиферативное преимущество, создавая дефект поля. Хотя мутации/эпимутации в генах репарации ДНК сами по себе не дают селективного преимущества, они могут переноситься в качестве пассажиров в клетках, когда клетка приобретает дополнительную мутацию/эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество. [ необходима цитата ]

Нетрадиционные теории

Существует ряд теорий канцерогенеза и лечения рака, которые выходят за рамки основного научного мнения из-за отсутствия научного обоснования, логики или доказательной базы. Эти теории могут использоваться для обоснования различных альтернативных методов лечения рака. Их следует отличать от тех теорий канцерогенеза, которые имеют логическую основу в рамках основной биологии рака и из которых можно сделать условно проверяемые гипотезы. [ необходима цитата ]

Однако несколько альтернативных теорий канцерогенеза основаны на научных данных и все чаще признаются. Некоторые исследователи полагают, что рак может быть вызван анеуплоидией (численными и структурными аномалиями в хромосомах) [60], а не мутациями или эпимутациями. Рак также рассматривался как метаболическое заболевание, при котором клеточный метаболизм кислорода отклоняется от пути, который генерирует энергию ( окислительное фосфорилирование ) на путь, который генерирует активные формы кислорода . [61] Это вызывает переключение энергии с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз ( эффект Варбурга ) и накопление активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу («теория окислительного стресса рака»). [61] Другая концепция развития рака основана на воздействии слабых магнитных и электромагнитных полей и их влиянии на окислительный стресс , известном как магнитоканцерогенез. [62]

Ряд авторов подвергли сомнению предположение о том, что рак является результатом последовательных случайных мутаций, как чрезмерно упрощенное, предположив вместо этого, что рак является результатом неспособности организма подавлять врожденную, запрограммированную пролиферативную тенденцию. [63] Связанная теория предполагает, что рак является атавизмом , эволюционным возвратом к более ранней форме многоклеточной жизни . [64] Гены, ответственные за неконтролируемый рост клеток и сотрудничество между раковыми клетками, очень похожи на те, которые позволили первым многоклеточным формам жизни группироваться и процветать. Эти гены все еще существуют в геномах более сложных метазоа , таких как люди, хотя более недавно эволюционировавшие гены держат их под контролем. Когда новые контролирующие гены по какой-либо причине выходят из строя, клетка может вернуться к своему более примитивному программированию и размножаться бесконтрольно. Эта теория является альтернативой представлению о том, что рак начинается с клеток-изгоев, которые подвергаются эволюции внутри организма. Вместо этого они обладают фиксированным числом примитивных генов, которые постепенно активируются, что дает им конечную изменчивость. [65] Другая эволюционная теория возвращает корни рака к происхождению эукариотической (ядросодержащей) клетки путем массивного горизонтального переноса генов , когда геномы заражающих вирусов расщеплялись (и тем самым ослаблялись) хозяином, но их фрагменты интегрировались в геном хозяина в качестве иммунной защиты. Таким образом, рак возникает, когда редкая соматическая мутация рекомбинирует такие фрагменты в функциональный драйвер пролиферации клеток. [66]

Биология раковых клеток

Ткань может быть организована в непрерывный спектр от нормальной до раковой.

Часто множественные генетические изменения, которые приводят к раку, могут накапливаться в течение многих лет. В течение этого времени биологическое поведение предраковых клеток медленно меняется от свойств нормальных клеток к свойствам, подобным раковым. Предраковая ткань может иметь отличительный вид под микроскопом . Среди отличительных черт предракового поражения - увеличенное количество делящихся клеток , изменение размера и формы ядра , изменение размера и формы клеток , потеря специализированных клеточных особенностей и потеря нормальной организации ткани. Дисплазия - это ненормальный тип чрезмерной пролиферации клеток, характеризующийся потерей нормального расположения ткани и структуры клеток в предраковых клетках. Эти ранние неопластические изменения следует отличать от гиперплазии , обратимого увеличения деления клеток, вызванного внешним стимулом, таким как гормональный дисбаланс или хроническое раздражение. [ необходима цитата ]

Наиболее тяжелые случаи дисплазии называются карциномой in situ . На латыни термин in situ означает «на месте»; карцинома in situ относится к неконтролируемому росту диспластических клеток, которые остаются на своем первоначальном месте и не проявляют инвазии в другие ткани. Карцинома in situ может развиться в инвазивную злокачественную опухоль и обычно удаляется хирургическим путем при обнаружении.

Клональная эволюция

Так же, как популяция животных претерпевает эволюцию , неконтролируемая популяция клеток также может претерпевать «эволюцию». Этот нежелательный процесс называется соматической эволюцией , и именно так возникает рак и со временем становится более злокачественным. [67]

Большинство изменений в клеточном метаболизме, которые позволяют клеткам расти беспорядочно, приводят к гибели клеток. Однако, как только начинается рак, раковые клетки подвергаются процессу естественного отбора : несколько клеток с новыми генетическими изменениями, которые повышают их выживаемость или воспроизводство, размножаются быстрее и вскоре начинают доминировать в растущей опухоли, поскольку клетки с менее благоприятными генетическими изменениями вытесняются. [68] Это тот же механизм, посредством которого патогенные виды, такие как MRSA, могут стать устойчивыми к антибиотикам , и посредством которого ВИЧ может стать устойчивым к лекарствам , и посредством которого болезни растений и насекомые могут стать устойчивыми к пестицидам . Эта эволюция объясняет, почему рецидив рака часто вовлекает клетки, которые приобрели устойчивость к противораковым препаратам или устойчивость к радиотерапии .

Биологические свойства раковых клеток

В статье Ханахана и Вайнберга 2000 года биологические свойства клеток злокачественных опухолей были обобщены следующим образом: [69]

Выполнение этих многочисленных шагов было бы очень редким событием без:

Эти биологические изменения являются классическими для карцином ; другие злокачественные опухоли могут не нуждаться в достижении всех из них. Например, учитывая, что инвазия тканей и смещение в отдаленные места являются нормальными свойствами лейкоцитов , эти шаги не нужны при развитии лейкемии . Также различные шаги не обязательно представляют собой отдельные мутации. Например, инактивация одного гена, кодирующего белок p53 , вызовет геномную нестабильность, уклонение от апоптоза и повышенный ангиогенез. Кроме того, не все раковые клетки делятся. Скорее, подмножество клеток в опухоли, называемые раковыми стволовыми клетками , реплицируют себя, поскольку они генерируют дифференцированные клетки. [70]

Рак как дефект клеточных взаимодействий

Обычно, как только ткань повреждена или инфицирована, поврежденные клетки вызывают воспаление, стимулируя определенные паттерны активности ферментов и экспрессии генов цитокинов в окружающих клетках. [71] [72] Отдельные кластеры («цитокиновые кластеры») молекул секретируются, которые действуют как медиаторы, вызывая активность последующих каскадов биохимических изменений. [73] Каждый цитокин связывается со специфическими рецепторами на различных типах клеток, и каждый тип клеток в свою очередь реагирует, изменяя активность внутриклеточных путей передачи сигнала в зависимости от рецепторов, которые экспрессирует клетка, и сигнальных молекул, присутствующих внутри клетки. [74] [75] В совокупности этот процесс перепрограммирования вызывает поэтапное изменение фенотипов клеток, что в конечном итоге приведет к восстановлению функции ткани и к восстановлению необходимой структурной целостности. [76] [77] Таким образом, ткань может заживать в зависимости от продуктивной коммуникации между клетками, присутствующими в месте повреждения, и иммунной системой. [78] Одним из ключевых факторов заживления является регуляция экспрессии генов цитокинов, которая позволяет комплементарным группам клеток реагировать на воспалительные медиаторы таким образом, что постепенно вызывает существенные изменения в физиологии тканей. [79] [80] [81] Раковые клетки имеют либо постоянные (генетические), либо обратимые (эпигенетические) изменения в своем геноме, которые частично подавляют их связь с окружающими клетками и с иммунной системой. [82] [83] Раковые клетки не взаимодействуют со своим тканевым микроокружением таким образом, чтобы защитить целостность ткани; вместо этого перемещение и выживание раковых клеток становятся возможными в местах, где они могут нарушить функцию ткани. [84] [85] Раковые клетки выживают, «перестраивая» сигнальные пути, которые обычно защищают ткань от иммунной системы. Это изменение иммунного ответа очевидно и на ранних стадиях злокачественности. [86] [87]

Одним из примеров перестройки функции ткани при раке является активность фактора транскрипции NF-κB . [88] NF-κB активирует экспрессию многочисленных генов, участвующих в переходе между воспалением и регенерацией, которые кодируют цитокины, факторы адгезии и другие молекулы, которые могут изменять судьбу клеток. [89] Это перепрограммирование клеточных фенотипов обычно позволяет развивать полностью функциональную неповрежденную ткань. [90] Активность NF-κB строго контролируется несколькими белками, которые в совокупности гарантируют, что только дискретные кластеры генов индуцируются NF-κB в данной клетке и в данное время. [91] Эта жесткая регуляция обмена сигналами между клетками защищает ткань от чрезмерного воспаления и гарантирует, что различные типы клеток постепенно приобретают дополнительные функции и определенные положения. Нарушение этой взаимной регуляции между генетическим перепрограммированием и взаимодействиями клеток позволяет раковым клеткам давать начало метастазам. Раковые клетки аберрантно реагируют на цитокины и активируют каскады сигналов, которые могут защитить их от иммунной системы. [88] [92]

В рыбе

Роль йода в морской рыбе (богатой йодом) и пресноводной рыбе (с дефицитом йода) до конца не изучена, но сообщается, что пресноводная рыба более восприимчива к инфекционным и, в частности, неопластическим и атеросклеротическим заболеваниям, чем морская рыба. [93] [94] Морские пластиножаберные рыбы, такие как акулы, скаты и т. д., гораздо меньше подвержены раку, чем пресноводные рыбы, и поэтому стимулировали медицинские исследования для лучшего понимания канцерогенеза. [95]

Механизмы

Для того чтобы клетки начали бесконтрольно делиться, гены, регулирующие рост клеток, должны быть разрегулированы. [96] Протоонкогены — это гены, которые способствуют росту клеток и митозу , тогда как гены-супрессоры опухолей препятствуют росту клеток или временно останавливают деление клеток для проведения репарации ДНК . Обычно требуется серия из нескольких мутаций этих генов, прежде чем нормальная клетка трансформируется в раковую . [10] Эту концепцию иногда называют «онкоэволюцией». Мутации этих генов подают сигналы опухолевым клеткам, чтобы начать бесконтрольно делиться. Но неконтролируемое деление клеток, которое характерно для рака, также требует, чтобы делящаяся клетка дублировала все свои клеточные компоненты для создания двух дочерних клеток. Активация аэробного гликолиза ( эффект Варбурга ), которая не обязательно вызвана мутациями в протоонкогенах и генах-супрессорах опухолей, [97] обеспечивает большую часть строительных блоков, необходимых для дублирования клеточных компонентов делящейся клетки и, следовательно, также необходима для канцерогенеза. [61]

Онкогены

Онкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут вырабатывать гормоны , «химического посредника» между клетками, который стимулирует митоз , эффект которого зависит от передачи сигнала принимающей ткани или клеток. Другими словами, когда стимулируется рецептор гормона на клетке-реципиенте, сигнал передается с поверхности клетки к ядру клетки , чтобы повлиять на некоторые изменения в регуляции транскрипции генов на ядерном уровне. Некоторые онкогены являются частью самой системы передачи сигнала или рецепторов сигнала в самих клетках и тканях, таким образом контролируя чувствительность к таким гормонам. Онкогены часто вырабатывают митогены или участвуют в транскрипции ДНК при синтезе белка , что создает белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах, которые обычно являются покоящимися аналогами онкогенов , могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, протоонкогены становятся онкогенами , и этот переход нарушает нормальный баланс регуляции клеточного цикла в клетке, делая возможным неконтролируемый рост. Вероятность рака не может быть снижена путем удаления протоонкогенов из генома , даже если бы это было возможно, поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. Только когда они мутируют, сигналы для роста становятся чрезмерными.

Одним из первых онкогенов , определенных в исследованиях рака, является онкоген ras . Мутации в семействе протоонкогенов Ras (включая H-Ras, N-Ras и K-Ras) очень распространены и обнаруживаются в 20–30 % всех опухолей человека. [98] Ras был первоначально идентифицирован в геноме вируса саркомы Харви, и исследователи были удивлены тем, что этот ген не только присутствует в геноме человека, но и при лигировании к стимулирующему элементу управления может вызывать рак в культурах клеточных линий. [99] Недавно были предложены новые механизмы, согласно которым трансформация клеток во время канцерогенеза определяется общим порогом сетей онкогенов (таких как сигнализация Ras), а не статусом отдельного онкогена. [100]

Протоонкогены

Протоонкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут вырабатывать гормоны , «химические посредники» между клетками, которые стимулируют митоз, эффект которого зависит от передачи сигнала принимающей ткани или клеток. Некоторые отвечают за систему передачи сигнала и рецепторы сигнала в самих клетках и тканях, таким образом контролируя чувствительность к таким гормонам. Они часто вырабатывают митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белка , который создает белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, они становятся онкогенами , и, таким образом, у клеток повышается вероятность чрезмерного и неконтролируемого деления. Вероятность рака не может быть снижена путем удаления протоонкогенов из генома , поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. Только когда они мутируют, сигналы для роста становятся чрезмерными. Важно отметить, что ген, обладающий ролью стимуляции роста, может увеличить канцерогенный потенциал клетки при условии, что все необходимые клеточные механизмы, которые обеспечивают рост, активированы. [101] Это условие также включает инактивацию специфических генов-супрессоров опухолей (см. ниже). Если условие не выполняется, клетка может перестать расти и может начать умирать. Это делает идентификацию стадии и типа раковой клетки , которая растет под контролем данного онкогена, решающей для разработки стратегий лечения.

Гены-супрессоры опухолей

Многие гены-супрессоры опухолей влияют на пути передачи сигналов, которые регулируют апоптоз , также известный как «запрограммированная гибель клеток».

Гены-супрессоры опухолей кодируют антипролиферативные сигналы и белки, которые подавляют митоз и рост клеток. Как правило, супрессоры опухолей являются факторами транскрипции , которые активируются клеточным стрессом или повреждением ДНК. Часто повреждение ДНК вызывает наличие свободно плавающего генетического материала, а также другие признаки, и запускает ферменты и пути, которые приводят к активации генов-супрессоров опухолей . Функция таких генов заключается в остановке прогрессирования клеточного цикла для выполнения репарации ДНК, предотвращая передачу мутаций дочерним клеткам. Белок p53 , один из наиболее важных изученных генов-супрессоров опухолей, является фактором транскрипции, активируемым многими клеточными стрессорами, включая гипоксию и повреждение ультрафиолетовым излучением .

Несмотря на то, что почти половина всех видов рака, возможно, связана с изменениями в p53, его функция супрессора опухолей изучена недостаточно. p53, очевидно, имеет две функции: одна — ядерная роль как фактор транскрипции, а другая — цитоплазматическая роль в регуляции клеточного цикла, деления клеток и апоптоза.

Эффект Варбурга заключается в преимущественном использовании гликолиза для получения энергии с целью поддержания роста раковых клеток. Было показано, что p53 регулирует переход от дыхательного к гликолитическому пути. [102]

Однако мутация может повредить сам ген-супрессор опухоли или сигнальный путь, который его активирует, «выключая» его. Неизменным следствием этого является то, что репарация ДНК затрудняется или подавляется: повреждения ДНК накапливаются без репарации, что неизбежно приводит к раку.

Мутации генов-супрессоров опухолей, которые происходят в клетках зародышевой линии , передаются потомству и увеличивают вероятность диагностики рака в последующих поколениях. У членов этих семей повышена заболеваемость и снижена латентность множественных опухолей. Типы опухолей типичны для каждого типа мутации гена-супрессора опухолей, при этом некоторые мутации вызывают определенные виды рака, а другие мутации вызывают другие. Способ наследования мутантных супрессоров опухолей заключается в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Например, у людей, которые наследуют один мутантный аллель p53 (и, следовательно, гетерозиготны по мутированному p53 ), могут развиться меланомы и рак поджелудочной железы , известный как синдром Ли-Фраумени . Другие унаследованные синдромы гена-супрессора опухолей включают мутации Rb , связанные с ретинобластомой , и мутации гена APC , связанные с аденополипозным раком толстой кишки . Аденополипозный рак толстой кишки связан с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, что приводит к раку толстой кишки в относительно раннем возрасте. Наконец, наследственные мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .

В 1971 году было высказано предположение, что развитие рака зависит по крайней мере от двух мутационных событий. В том, что стало известно как гипотеза двух ударов Кнудсона , унаследованная мутация зародышевой линии в гене-супрессоре опухоли может вызвать рак только в том случае, если позже в жизни организма произойдет другое мутационное событие, инактивирующее другой аллель этого гена-супрессора опухоли . [103]

Обычно онкогены являются доминантными , поскольку содержат мутации с усилением функции , в то время как мутировавшие супрессоры опухолей являются рецессивными , поскольку содержат мутации с потерей функции . Каждая клетка имеет две копии одного и того же гена, по одной от каждого родителя, и в большинстве случаев мутации с усилением функции всего в одной копии конкретного протоонкогена достаточно, чтобы сделать этот ген истинным онкогеном. С другой стороны, мутации с потерей функции должны произойти в обеих копиях гена-супрессора опухолей, чтобы сделать этот ген полностью нефункциональным. Однако существуют случаи, в которых одна мутировавшая копия гена- супрессора опухолей может сделать другую, дикую копию, нефункциональной. Это явление называется доминантно-негативным эффектом и наблюдается во многих мутациях p53.

Модель двух ударов Кнудсона недавно была оспорена несколькими исследователями. Инактивация одного аллеля некоторых генов-супрессоров опухолей достаточна для возникновения опухолей. Это явление называется гаплонедостаточностью и было продемонстрировано рядом экспериментальных подходов. Опухоли, вызванные гаплонедостаточностью, обычно имеют более поздний возраст возникновения по сравнению с опухолями, вызванными двух ударным процессом. [104]

Множественные мутации

Множественные мутации в раковых клетках

В целом, для возникновения рака необходимы мутации в обоих типах генов. Например, мутация, ограниченная одним онкогеном, будет подавлена ​​нормальными генами контроля митоза и супрессорами опухолей, впервые выдвинутыми гипотезой Кнудсона . [8] Мутация только одного гена-супрессора опухолей также не вызовет рак из-за наличия множества « резервных » генов, которые дублируют его функции. Только когда достаточное количество протоонкогенов мутировало в онкогены, а достаточное количество генов-супрессоров опухолей деактивировано или повреждено, сигналы для роста клеток подавляют сигналы для его регулирования, и рост клеток быстро выходит из-под контроля. [10] Часто, поскольку эти гены регулируют процессы, которые предотвращают большую часть повреждения самих генов, скорость мутаций увеличивается по мере того, как человек становится старше, потому что повреждение ДНК образует петлю обратной связи .

Мутация генов-супрессоров опухолей, которые передаются следующему поколению не только клеток, но и их потомков , может привести к увеличению вероятности наследования рака. Члены этих семей имеют повышенную заболеваемость и сниженную латентность множественных опухолей. Способ наследования мутантных супрессоров опухолей заключается в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Поскольку мутации в супрессорах опухолей действуют рецессивно (заметьте, однако, что есть исключения), потеря нормальной копии создает фенотип рака . Например, люди, гетерозиготные по мутациям p53, часто становятся жертвами синдрома Ли-Фраумени , а гетерозиготные по мутациям Rb развивают ретинобластому . Аналогичным образом мутации в гене аденоматозного полипоза толстой кишки связаны с аденополипозным раком толстой кишки , при котором в молодом возрасте в толстой кишке образуются тысячи полипов, тогда как мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .

Новая идея, объявленная в 2011 году, представляет собой экстремальную версию множественных мутаций, называемую ее сторонниками хромотрипсисом . Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака, хотя до 25% случаев рака костей, включает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем их неправильное сшивание. Это разрушение, вероятно, происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального деления клеток , но причина разрушения неизвестна. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не медленного накопления множественных мутаций. [105]

Немутагенные канцерогены

Многие мутагены также являются канцерогенами , но некоторые канцерогены не являются мутагенами. Примерами канцерогенов, которые не являются мутагенами, являются алкоголь и эстроген . Считается, что они способствуют возникновению рака посредством их стимулирующего воздействия на скорость митоза клеток . Более высокая скорость митоза все больше оставляет меньше возможностей для ферментов репарации для восстановления поврежденной ДНК во время репликации ДНК , увеличивая вероятность генетической ошибки. Ошибка, допущенная во время митоза, может привести к получению дочерними клетками неправильного количества хромосом , что приводит к анеуплоидии и может привести к раку.

Роль инфекций

Бактериальный

Helicobacter pylori может вызывать рак желудка . Хотя данные различаются в разных странах, в целом у 1–3 % людей, инфицированных Helicobacter pylori, в течение жизни развивается рак желудка по сравнению с 0,13 % людей, у которых не было инфекции H. pylori . [106] [107] Инфекция H. pylori очень распространена. По оценкам 2002 года, она присутствует в тканях желудка 74 % взрослых среднего возраста в развивающихся странах и 58 % в развитых странах. [108] Поскольку у 1–3 % инфицированных людей может развиться рак желудка, [109] рак желудка, вызванный H. pylori , является третьей по величине причиной смертности от рака в мире по состоянию на 2018 год. [110]

Инфекция H. pylori не вызывает никаких симптомов примерно у 80% инфицированных. [111] Примерно у 75% людей, инфицированных H. pylori , развивается гастрит . [112] Таким образом, обычным последствием инфекции H. pylori является хронический бессимптомный гастрит. [113] Из-за обычного отсутствия симптомов, когда рак желудка наконец диагностируется, он часто находится на довольно поздней стадии. Более половины пациентов с раком желудка имеют метастазы в лимфатических узлах, когда им первоначально ставят диагноз. [114]

Гастрит, вызванный H. pylori , сопровождается воспалением , характеризующимся инфильтрацией нейтрофилов и макрофагов в эпителий желудка, что способствует накоплению провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода / активных форм азота (ROS/RNS). [115] Значительное присутствие ROS/RNS вызывает повреждение ДНК, включая 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). [115] Если инфицирующие H. pylori несут цитотоксический ген cagA (присутствует примерно у 60% западных изолятов и более высокого процента азиатских изолятов), они могут увеличить уровень 8-OHdG в клетках желудка в 8 раз, в то время как если H. pylori не несет ген cagA, увеличение 8-OHdG составляет примерно 4 раза. [116] Помимо окислительного повреждения ДНК 8-OHdG, инфекция H. pylori вызывает другие характерные повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы ДНК. [117]

H. pylori также вызывает множество эпигенетических изменений, связанных с развитием рака. [118] [119] Эти эпигенетические изменения обусловлены метилированием CpG-сайтов в промоторах генов, вызванным H. pylori [118] , и измененной экспрессией множества микроРНК , вызванной H. pylori . [119]

Как было рассмотрено Сантосом и Рибейро [120], инфекция H. pylori связана с эпигенетически сниженной эффективностью механизма репарации ДНК, что способствует накоплению мутаций и геномной нестабильности, а также желудочному канцерогенезу. В частности, Раза и др. [121] показали, что экспрессия двух белков репарации ДНК, ERCC1 и PMS2 , была значительно снижена, как только инфекция H. pylori прогрессировала и стала причиной диспепсии . Диспепсия возникает примерно у 20% инфицированных людей. [122] Кроме того, как было рассмотрено Раза и др. [121] , человеческая желудочная инфекция H. pylori вызывает эпигенетически сниженную экспрессию белков репарации ДНК MLH1 , MGMT и MRE11 . Сниженная репарация ДНК при наличии повышенного повреждения ДНК увеличивает канцерогенные мутации и, вероятно, является значимой причиной канцерогенеза H. pylori .

Другие бактерии также могут играть роль в канцерогенезе. Контроль контрольных точек клеточного цикла и апоптоза p53 подавляется бактерией микоплазмы , [123] позволяя клеткам с повреждением ДНК « проходить апоптотический красный свет» и продолжать клеточный цикл.

Популярный

Кроме того, многие виды рака возникают из-за вирусной инфекции ; это особенно актуально для животных, таких как птицы , но в меньшей степени для людей . 12% случаев рака у людей можно отнести к вирусной инфекции. [124] Способ возникновения опухолей, вызванных вирусами, можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся . В остро трансформирующихся вирусах вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только v-onc экспрессируется. Напротив, в медленно трансформирующихся вирусах геном вируса вставляется, особенно потому, что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов , рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промотор или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома неспецифична для протоонкогенов, а вероятность вставки вблизи этого протоонкогена низка, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень длительный латентный период развития опухоли по сравнению с остро трансформирующимся вирусом, который уже несет вирусный онкоген.

Вирусы, которые, как известно, вызывают рак, такие как ВПЧ ( рак шейки матки ), гепатит В ( рак печени ) и ВЭБ (тип лимфомы ), являются ДНК-вирусами. Считается, что когда вирус заражает клетку, он вставляет часть своей собственной ДНК рядом с генами роста клетки, вызывая деление клетки. Группа измененных клеток, которые образуются при первом делении клетки, имеет одинаковую вирусную ДНК рядом с генами роста клетки. Группа измененных клеток теперь является особой, потому что один из нормальных контролей роста был утрачен.

В зависимости от их расположения, клетки могут быть повреждены радиацией, химикатами сигаретного дыма и воспалением от бактериальной инфекции или других вирусов. У каждой клетки есть шанс быть поврежденной. Клетки часто умирают, если они повреждены, из-за сбоя жизненно важного процесса или иммунной системы, однако иногда повреждение выбивает один ген рака. У старого человека есть тысячи, десятки тысяч или сотни тысяч выбитых клеток. Вероятность того, что любая из них сформирует рак, очень мала. [ необходима цитата ]

Когда повреждение происходит в любой области измененных клеток, происходит что-то другое. Каждая из клеток имеет потенциал для роста. Измененные клетки будут делиться быстрее, когда область повреждена физическими, химическими или вирусными агентами. Был создан порочный круг : повреждение области приведет к тому, что измененные клетки начнут делиться, что увеличит вероятность того, что они испытают нокауты.

Эта модель канцерогенеза популярна, потому что она объясняет, почему рак растет. Можно было бы ожидать, что клетки, поврежденные радиацией, умрут или, по крайней мере, будут в худшем состоянии, потому что у них меньше работающих генов; вирусы увеличивают количество работающих генов.

Одна из мыслей заключается в том, что мы можем оказаться с тысячами вакцин для предотвращения каждого вируса, который может изменить наши клетки. Вирусы могут оказывать разное воздействие на разные части тела. Возможно, можно предотвратить ряд различных видов рака путем иммунизации против одного вирусного агента. Вероятно, что ВПЧ, например, играет роль в раке слизистых оболочек рта.

Гельминтозы

Известно, что некоторые паразитические черви являются канцерогенными. [125] К ним относятся:

Эпигенетика

Эпигенетика — это изучение регуляции экспрессии генов посредством химических, немутационных изменений в структуре ДНК. Теория эпигенетики в патогенезе рака заключается в том, что немутационные изменения ДНК могут приводить к изменениям в экспрессии генов. Обычно онкогены молчат, например, из-за метилирования ДНК . Потеря этого метилирования может вызвать аберрантную экспрессию онкогенов , что приводит к патогенезу рака. Известные механизмы эпигенетических изменений включают метилирование ДНК и метилирование или ацетилирование гистоновых белков, связанных с хромосомной ДНК в определенных местах. Классы лекарств, известные как ингибиторы HDAC и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы , могут повторно регулировать эпигенетическую сигнализацию в раковой клетке .

Эпимутации включают метилирование или деметилирование CpG-островков промоторных областей генов, что приводит к репрессии или дерепрессии, соответственно, экспрессии генов. [127] [128] [129] Эпимутации также могут происходить путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования или других изменений гистонов, создавая гистоновый код , который репрессирует или активирует экспрессию генов, и такие эпимутации гистонов могут быть важными эпигенетическими факторами при раке. [130] [131] Кроме того, канцерогенная эпимутация может происходить из-за изменений в архитектуре хромосом, вызванных такими белками, как HMGA2 . [132] Еще одним источником эпимутации является повышенная или пониженная экспрессия микроРНК (miRNA). Например, дополнительная экспрессия miR-137 может вызвать подавление экспрессии 491 гена, а miR-137 эпигенетически подавляется в 32% случаев колоректального рака> [15]

Раковые стволовые клетки

Новый способ рассмотрения канцерогенеза возникает благодаря интеграции идей биологии развития в онкологию . Гипотеза раковых стволовых клеток предполагает, что различные виды клеток в гетерогенной опухоли возникают из одной клетки, называемой раковой стволовой клеткой. Раковые стволовые клетки могут возникать в результате трансформации взрослых стволовых клеток или дифференцированных клеток в организме. Эти клетки сохраняются как субкомпонент опухоли и сохраняют ключевые свойства стволовых клеток. Они дают начало различным клеткам, способны к самообновлению и гомеостатическому контролю. [133] Кроме того, рецидив рака и появление метастазов также приписываются этим клеткам. Гипотеза раковых стволовых клеток не противоречит более ранним концепциям канцерогенеза. Гипотеза раковых стволовых клеток была предложенным механизмом, который способствует гетерогенности опухоли .

Клональная эволюция

В то время как генетические и эпигенетические изменения в генах-супрессорах опухолей и онкогенах изменяют поведение клеток, эти изменения, в конечном итоге, приводят к раку из-за их воздействия на популяцию неопластических клеток и их микроокружение. [67] Мутантные клетки в новообразованиях конкурируют за пространство и ресурсы. Таким образом, клон с мутацией в гене-супрессоре опухолей или онкогене будет расширяться в новообразовании только в том случае, если эта мутация даст клону конкурентное преимущество перед другими клонами и нормальными клетками в его микроокружении. [134] Таким образом, процесс канцерогенеза формально является процессом дарвиновской эволюции , известным как соматическая или клональная эволюция . [68] Кроме того, в свете дарвиновских механизмов канцерогенеза было высказано предположение, что различные формы рака можно отнести к категориям пубертатных и геронтологических. В настоящее время проводятся антропологические исследования рака как естественного эволюционного процесса, посредством которого естественный отбор уничтожает экологически неполноценные фенотипы, поддерживая другие. Согласно этой теории, рак бывает двух отдельных типов: от рождения до конца полового созревания (приблизительно 20 лет) телеологически склонный к поддерживающей групповой динамике, и от середины жизни до смерти (приблизительно 40+ лет) телеологически склонный от перенаселенной групповой динамики. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Majérus, Marie-Ange (1 июля 2022 г.). «Причина рака: объединяющая теория». Advances in Cancer Biology - Metastasis . 4 : 100034. doi : 10.1016/j.adcanc.2022.100034 . ISSN  2667-3940. S2CID  247145082.
  2. ^ Ноуэлл, Питер К. (1 октября 1976 г.). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток: приобретенная генетическая лабильность допускает пошаговый отбор вариантов сублиний и лежит в основе прогрессирования опухоли». Science . 194 (4260): 23–28. Bibcode :1976Sci...194...23N. doi :10.1126/science.959840. ISSN  0036-8075. PMID  959840. S2CID  38445059.
  3. ^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (7 января 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81683-9 . ISSN  0092-8674. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  4. ^ Хан, Уильям К.; Вайнберг, Роберт А. (14 ноября 2002 г.). «Правила создания человеческих опухолевых клеток». New England Journal of Medicine . 347 (20): 1593–1603. doi :10.1056/NEJMra021902. ISSN  0028-4793. PMID  12432047.
  5. ^ Калкинс, Гэри Н. (11 декабря 1914 г.). «Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Т. Бовери. Йена, Густав Фишер. 1914. 64 страницы». Наука . 40 (1041): 857–859. дои : 10.1126/science.40.1041.857. ISSN  0036-8075.
  6. ^ Томасетти С, Ли Л, Фогельштейн Б (23 марта 2017 г.). «Деление стволовых клеток, соматические мутации, этиология рака и профилактика рака». Science . 355 (6331): 1330–1334. Bibcode :2017Sci...355.1330T. doi :10.1126/science.aaf9011. PMC 5852673 . PMID  28336671. 
  7. ^ Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ и др. (ноябрь 2007 г.). «Геномные ландшафты рака молочной железы и колоректального рака человека». Science . 318 (5853): 1108–13. Bibcode :2007Sci...318.1108W. CiteSeerX 10.1.1.218.5477 . doi :10.1126/science.1145720. PMID  17932254. S2CID  7586573. 
  8. ^ ab Knudson AG (ноябрь 2001 г.). «Два генетических удара (более или менее) по раку». Nature Reviews. Cancer . 1 (2): 157–62. doi :10.1038/35101031. PMID  11905807. S2CID  20201610.
  9. ^ Fearon ER, Vogelstein B (июнь 1990). «Генетическая модель колоректального опухолегенеза». Cell . 61 (5): 759–67. doi : 10.1016/0092-8674(90)90186-I . PMID  2188735. S2CID  22975880.
  10. ^ abc Беликов АВ (сентябрь 2017). «Количество ключевых канцерогенных событий можно предсказать по заболеваемости раком». Scientific Reports . 7 (1): 12170. Bibcode :2017NatSR...712170B. doi :10.1038/s41598-017-12448-7. PMC 5610194 . PMID  28939880. 
  11. ^ Беликов АВ, Вяткин А, Леонов СВ (6 августа 2021 г.). «Распределение Эрланга аппроксимирует возрастное распределение заболеваемости раком в детском и молодом возрасте». PeerJ . 9 : e11976. doi : 10.7717/peerj.11976 . PMC 8351573 . PMID  34434669. 
  12. ^ Вяткин, Алексей Д.; Отнюков, Данила В.; Леонов, Сергей В.; Беликов, Алексей В. (14 января 2022 г.). «Комплексная классификация на уровне пациента и количественная оценка событий, связанных с драйверами, в когортах TCGA PanCanAtlas». PLOS Genetics . 18 (1): e1009996. doi : 10.1371/journal.pgen.1009996 . PMC 8759692 . PMID  35030162. 
  13. ^ Croce CM (январь 2008 г.). «Онкогены и рак». The New England Journal of Medicine . 358 (5): 502–11. doi :10.1056/NEJMra072367. PMID  18234754.
  14. ^ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (февраль 2005 г.). «Анализ микрочипов показывает, что некоторые микроРНК подавляют большое количество целевых мРНК». Nature . 433 (7027): 769–73. Bibcode :2005Natur.433..769L. doi :10.1038/nature03315. PMID  15685193. S2CID  4430576.
  15. ^ ab Balaguer F, Link A, Lozano JJ, Cuatrecasas M, Nagasaka T, Boland CR, Goel A (август 2010 г.). «Эпигенетическое молчание миР-137 является ранним событием колоректального канцерогенеза». Исследования рака . 70 (16): 6609–18. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0622. ПМЦ 2922409 . ПМИД  20682795. 
  16. ^ «Как дисбаланс хромосом может приводить к раку | Гарвардская медицинская школа». hms.harvard.edu . 6 июля 2023 г. . Получено 2 апреля 2024 г. .
  17. ^ Kastan MB (апрель 2008 г.). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в болезнях человека: лекция на церемонии вручения премии GHA Clowes Memorial Award 2007». Molecular Cancer Research . 6 (4): 517–24. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  18. ^ ab Cunningham FH, Fiebelkorn S, Johnson M, Meredith C (ноябрь 2011 г.). «Новое применение подхода Margin of Exposure: сегрегация токсичных веществ табачного дыма». Food and Chemical Toxicology . 49 (11): 2921–33. doi :10.1016/j.fct.2011.07.019. PMID  21802474.
  19. ^ Kanavy HE, Gerstenblith MR (декабрь 2011 г.). «Ультрафиолетовое излучение и меланома». Семинары по кожной медицине и хирургии . 30 (4): 222–8. doi :10.1016/j.sder.2011.08.003 (неактивен 7 октября 2024 г.). PMID  22123420.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2024 г. ( ссылка )
  20. ^ Handa O, Naito Y, Yoshikawa T (2011). «Окислительно-восстановительная биология и желудочный канцерогенез: роль Helicobacter pylori». Redox Report . 16 (1): 1–7. doi : 10.1179/174329211X12968219310756 . PMC 6837368. PMID  21605492 . 
  21. ^ Smela ME, Hamm ML, Henderson PT, Harris CM, Harris TM, Essigmann JM (май 2002 г.). «Аддукт формамидопиримидина афлатоксина B(1) играет важную роль в возникновении типов мутаций, наблюдаемых при гепатоцеллюлярной карциноме человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (10): 6655–60. Bibcode : 2002PNAS...99.6655S. doi : 10.1073/pnas.102167699 . PMC 124458. PMID  12011430 . 
  22. ^ Katsurano M, Niwa T, Yasui Y, Shigematsu Y, Yamashita S, Takeshima H, Lee MS, Kim YJ, Tanaka T, Ushijima T (январь 2012 г.). «Формирование дефекта эпигенетического поля на ранней стадии в модели колита у мышей и несущественные роли Т- и В-клеток в индукции метилирования ДНК». Oncogene . 31 (3): 342–51. doi : 10.1038/onc.2011.241 . PMID  21685942.
  23. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Архивы токсикологии . 85 (8): 863–71. doi :10.1007/s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID  21267546 . 
  24. ^ Малкин Д. (апрель 2011 г.). «Синдром Ли-фраумени». Гены и рак . 2 (4): 475–84. doi :10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID  21779515 . 
  25. ^ Fearon ER (ноябрь 1997 г.). «Синдромы рака у человека: ключи к происхождению и природе рака». Science . 278 (5340): 1043–50. Bibcode :1997Sci...278.1043F. doi :10.1126/science.278.5340.1043. PMID  9353177.
  26. ^ Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K (июль 2000 г.). «Экологические и наследственные факторы в причинах рака — анализ когорт близнецов из Швеции, Дании и Финляндии». The New England Journal of Medicine . 343 (2): 78–85. doi : 10.1056/NEJM200007133430201 . PMID  10891514.
  27. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O(6)-метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G:C>A:T». Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  28. ^ ab Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (апрель 1997 г.). "Повышенные уровни мутаций во множественных тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствий ДНК Pms2". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073 /pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID  9096356. 
  29. ^ ab Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM (декабрь 2006 г.). «Различные закономерности генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации несоответствий Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6». Carcinogenesis . 27 (12): 2402–8. doi :10.1093/carcin/bgl079. PMC 2612936 . PMID  16728433. 
  30. ^ ab Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением». EMBO Reports . 3 (3): 255–60. doi : 10.1093/embo-reports/kvf037. PMC 1084010. PMID  11850397. 
  31. ^ German J (март 1969). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи пациентов». American Journal of Human Genetics . 21 (2): 196–227. PMC 1706430. PMID  5770175 . 
  32. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (август 2008 г.). Lee JT (ред.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  33. ^ Куоццо С, Порчеллини А, Ангрисано Т, Морано А, Ли Б, Ди Пардо А, Мессина С, Юлиано Р, Фуско А, Сантильо М.Р., Мюллер М.Т., Кьяриотти Л., Готтесман М.Э., Авведименто Э.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
  34. ^ Villeneuve PJ, Mao Y (ноябрь 1994 г.). «Вероятность развития рака легких в течение жизни в зависимости от статуса курения, Канада». Канадский журнал общественного здравоохранения . 85 (6): 385–8. PMID  7895211.
  35. ^ Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E и др. (март 2012 г.). «Внутритуморальная гетерогенность и разветвленная эволюция, выявленные с помощью секвенирования нескольких регионов». The New England Journal of Medicine . 366 (10): 883–92. doi :10.1056/NEJMoa1113205. PMC 4878653. PMID  22397650 . 
  36. ^ ab López-Lázaro M (август 2015 г.). «Теория деления стволовых клеток при раке». Cell Cycle . 14 (16): 2547–8. doi :10.1080/15384101.2015.1062330. PMC 5242319 . PMID  26090957. 
  37. ^ abc López-Lázaro M (май 2015 г.). «Способность миграции стволовых клеток может объяснить существование рака неизвестного первичного места. Переосмысление метастазов». Oncoscience . 2 (5): 467–75. doi :10.18632/oncoscience.159. PMC 4468332 . PMID  26097879. 
  38. ^ Томасетти С, Фогельштейн Б (январь 2015 г.). «Этиология рака. Различия в риске рака среди тканей можно объяснить числом делений стволовых клеток». Science . 347 (6217): 78–81. doi :10.1126/science.1260825. PMC 4446723 . PMID  25554788. 
  39. ^ Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W (сентябрь 1953 г.). «Полевая канцеризация в многослойном плоском эпителии полости рта; клинические проявления многоцентрового происхождения». Cancer . 6 (5): 963–8. doi : 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::AID-CNCR2820060515>3.0.CO;2-Q . PMID  13094644. S2CID  6736946.
  40. ^ Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H (февраль 2008 г.). «Полевые дефекты при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта». обзор. Cancer Letters . 260 (1–2): 1–10. doi :10.1016/j.canlet.2007.11.027. PMC 2744582. PMID  18164807 . 
  41. ^ Нгуен Х, Лустаунау С, Фациста А, Рэмси Л, Хассуна Н, Тейлор Х, Круз Р, Пейн СМ, Цикитис ВЛ, Гольдшмид С, Банерджи Б, Перини РФ, Бернштейн С (2010). «Дефицит Pms2, ERCC1, Ku86, CcOI в дефектах поля во время прогрессирования рака толстой кишки». Журнал визуализированных экспериментов (41): 1931. doi : 10.3791/1931. ПМК 3149991 . ПМИД  20689513. 
  42. ^ Рубин Х (март 2011 г.). «Поля и канцеризация полей: предраковые истоки рака: бессимптомные гиперпластические поля являются предшественниками неоплазии, и их прогрессирование в опухоли можно отслеживать по плотности насыщения в культуре». BioEssays . 33 (3): 224–31. doi :10.1002/bies.201000067. PMID  21254148. S2CID  44981539.
  43. ^ Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция историй отдельных колоректальных опухолей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (3): 1236–41. Bibcode : 2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073/pnas.97.3.1236 . PMC 15581. PMID  10655514 . 
  44. ^ abc Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (март 2013 г.). "Cancer genome Landscapes". обзор. Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  45. ^ Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, Houlihan PS, Krouse RS, Prasad AR, Einspahr JG, Buckmeier J, Alberts DS, Hamilton SR, Issa JP (сентябрь 2005 г.). «MGMT промоутер метилирование и дефект поля при спорадическом колоректальном раке». Журнал Национального института рака . 97 (18): 1330–8. doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID  16174854.
  46. ^ ab Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (октябрь 2011 г.). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, связанный с последовательностью аденома-карцинома». Архивы хирургии Лангенбека . 396 (7): 1017–26. doi :10.1007/s00423-011-0812-9. PMID  21706233. S2CID  8069716.
  47. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I и др. (ноябрь 2010 г.). «Толерантность к метилированию из-за дефекта поля O6-метилгуанин ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в слизистой оболочке толстой кишки: начальный этап развития колоректального рака с дефицитом репарации несоответствий». Gut . 59 (11): 1516–26. doi :10.1136/gut.2009.194787. PMID  20947886. S2CID  206950452.
  48. ^ abcd Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C (апрель 2012 г.). "Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК при раннем прогрессировании спорадического рака толстой кишки". Genome Integrity . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028 . PMID  22494821. 
  49. ^ Палущак Дж., Мисиак П., Вежбицка М., Возняк А., Баер-Дубовска В. (февраль 2011 г.). «Частое гиперметилирование DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A и FHIT при плоскоклеточном раке гортани и прилегающей нормальной слизистой оболочке». Оральная онкология . 47 (2): 104–7. doi : 10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. ПМИД  21147548.
  50. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (октябрь 2009 г.). «Повышенная нестабильность микросателлитов и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Отоларингология–Хирургия головы и шеи . 141 (4): 484–90. doi :10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID  19786217. S2CID  8357370.
  51. ^ Тауфик ХМ, Эль-Максуд НМ, Хак БХ, Эль-Шербини ЙМ (2011). «Плоскоклеточный рак головы и шеи: иммуногистохимия репарации несоответствий и гиперметилирование промотора гена hMLH1». Американский журнал отоларингологии . 32 (6): 528–36. doi : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005. PMID  21353335.
  52. ^ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (ноябрь 2009 г.). «Промоторное гиперметилирование множественных генов при ранней аденокарциноме желудка и предраковых поражениях». Human Pathology . 40 (11): 1534–42. doi :10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID  19695681.
  53. ^ Вани М., Афрозе Д., Махдуми М., Хамид И., Вани Б., Бхат Г., Вани Р., Вани К. (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у пациентов с карциномой желудка в долине Кашмира» (PDF) . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (8): 4177–81. doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID  23098428.
  54. ^ Агарвал А, Полинени Р, Хуссейн З, Вигода И, Бхагат ТД, Бхаттачарья С, Майтра А, Верма А (2012). «Роль эпигенетических изменений в патогенезе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода». Международный журнал клинической и экспериментальной патологии . 5 (5): 382–96. PMC 3396065. PMID  22808291 . Обзор.
  55. ^ Hofstad B, Vatn MH, Andersen SN, Huitfeldt HS, Rognum T, Larsen S, Osnes M (сентябрь 1996 г.). «Рост колоректальных полипов: повторное обнаружение и оценка нерезецированных полипов в течение трех лет». Gut . 39 (3): 449–56. doi :10.1136/gut.39.3.449. PMC 1383355 . PMID  8949653. 
  56. ^ Schmitt MW, Prindle MJ, Loeb LA (сентябрь 2012 г.). «Последствия генетической гетерогенности при раке». Annals of the New York Academy of Sciences . 1267 (1): 110–6. Bibcode : 2012NYASA1267..110S. doi : 10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID  22954224. 
  57. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (Февраль 2001). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  58. ^ Yost SE, Smith EN, Schwab RB, Bao L, Jung H, Wang X, Voest E, Pierce JP, Messer K, Parker BA, Harismendy O, Frazer KA (август 2012 г.). «Идентификация высоконадежных соматических мутаций в последовательности всего генома образцов рака молочной железы, фиксированных формалином». Nucleic Acids Research . 40 (14): e107. doi :10.1093/nar/gks299. PMC 3413110. PMID  22492626. 
  59. ^ Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A и др. (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2». Nature . 485 (7399): 502–6. Bibcode :2012Natur.485..502B. doi :10.1038/nature11071. PMC 3367798 . PMID  22622578. 
  60. ^ Rasnick D, Duesberg PH (июнь 1999). «Как анеуплоидия влияет на метаболический контроль и вызывает рак». The Biochemical Journal . 340 (3): 621–30. doi :10.1042/0264-6021:3400621. PMC 1220292. PMID  10359645 . 
  61. ^ abc Лопес-Ласаро М (март 2010 г.). «Новый взгляд на канцерогенез и альтернативный подход к терапии рака». Молекулярная медицина . 16 (3–4): 144–53. doi :10.2119/molmed.2009.00162. ПМК 2802554 . ПМИД  20062820. 
  62. ^ Juutilainen J, Herrala M, Luukkonen J, Naarala J, Hore PJ (май 2018 г.). «Магнитоканцерогенез: существует ли механизм канцерогенных эффектов слабых магнитных полей?». Труды. Биологические науки . 285 (1879): 20180590. doi :10.1098/rspb.2018.0590. PMC 5998098. PMID  29794049 . 
  63. ^ Soto AM, Sonnenschein C (октябрь 2004 г.). «Теория соматической мутации рака: растущие проблемы с парадигмой?». BioEssays . 26 (10): 1097–107. doi :10.1002/bies.20087. PMID  15382143.
  64. ^ Davies PC, Lineweaver CH (февраль 2011 г.). «Раковые опухоли как Metazoa 1.0: использование генов древних предков». Physical Biology . 8 (1): 015001. Bibcode :2011PhBio...8a5001D. doi :10.1088/1478-3975/8/1/015001. PMC 3148211 . PMID  21301065. 
  65. ↑ Дин, Тим. «Рак напоминает жизнь 1 миллиард лет назад, говорят астробиологи», Australian Life Scientist , 8 февраля 2011 г. Получено 15 февраля 2011 г.
  66. ^ Sterrer, W (август 2016 г.). "Рак - мутационное воскрешение эндофоссилий прокариот" (PDF) . Гипотезы рака . 1 (1): 1–15. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2022 г. . Получено 8 мая 2019 г. .
  67. ^ ab Nowell PC (октябрь 1976 г.). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Science . 194 (4260): 23–8. Bibcode :1976Sci...194...23N. doi :10.1126/science.959840. PMID  959840. S2CID  38445059.
  68. ^ ab Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC (декабрь 2006 г.). «Рак как эволюционный и экологический процесс». Nature Reviews. Рак . 6 (12): 924–35. doi :10.1038/nrc2013. PMID  17109012. S2CID  8040576.
  69. ^ Hanahan D, Weinberg RA (январь 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931.
  70. ^ Cho RW, Clarke MF (февраль 2008 г.). «Последние достижения в области раковых стволовых клеток». Current Opinion in Genetics & Development . 18 (1): 48–53. doi :10.1016/j.gde.2008.01.017. PMID  18356041.
  71. ^ Taniguchi K, Wu LW, Grivennikov SI, de Jong PR, Lian I, Yu FX, Wang K, Ho SB, Boland BS, Chang JT, Sandborn WJ, Hardiman G, Raz E, Maehara Y, Yoshimura A, Zucman-Rossi J, Guan KL, Karin M (март 2015 г.). "Модуль gp130-Src-YAP связывает воспаление с регенерацией эпителия". Nature . 519 (7541): 57–62. Bibcode :2015Natur.519...57T. doi :10.1038/nature14228. PMC 4447318 . PMID  25731159. 
  72. ^ You H, Lei P, Andreadis ST (декабрь 2013 г.). "JNK — новый регулятор межклеточной адгезии". Tissue Barriers . 1 (5): e26845. doi :10.4161/tisb.26845. PMC 3942331 . PMID  24868495. 
  73. ^ Busillo JM, Azzam KM, Cidlowski JA (ноябрь 2011 г.). «Глюкокортикоиды сенсибилизируют врожденную иммунную систему посредством регуляции инфламмасомы NLRP3». Журнал биологической химии . 286 (44): 38703–13. doi : 10.1074/jbc.M111.275370 . PMC 3207479. PMID  21940629 . 
  74. ^ Wang Y, Bugatti M, Ulland TK, Vermi W, Gilfillan S, Colonna M (март 2016 г.). «Неизбыточные роли IL-34, полученного из кератиноцитов, и CSF1, полученного из нейтрофилов, в обновлении клеток Лангерганса в устойчивом состоянии и во время воспаления». European Journal of Immunology . 46 (3): 552–9. doi :10.1002/eji.201545917. PMC 5658206 . PMID  26634935. 
  75. ^ Сикейра Миетто Б., Кронер А., Джиролами Э.И., Сантос-Ногейра Э., Чжан Дж., Дэвид С. (декабрь 2015 г.). «Роль IL-10 в разрешении воспаления и функциональном восстановлении после травмы периферических нервов». Журнал неврологии . 35 (50): 16431–42. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2119-15.2015. ПМК 6605511 . ПМИД  26674868. 
  76. ^ Seifert AW, Maden M (2014). «Новые идеи регенерации кожи позвоночных». International Review of Cell and Molecular Biology . Vol. 310. pp. 129–69. doi :10.1016/B978-0-12-800180-6.00004-9. ISBN 978-0-12-800180-6. PMID  24725426. S2CID  22554281.
  77. ^ Kwon MJ, Shin HY, Cui Y, Kim H, Thi AH, Choi JY, Kim EY, Hwang DH, Kim BG (декабрь 2015 г.). «CCL2 опосредует нейронно-макрофагальные взаимодействия для управления прорегенеративной активацией макрофагов после травмы прекондиционирования». Журнал нейронауки . 35 (48): 15934–47. doi :10.1523/JNEUROSCI.1924-15.2015. PMC 6605453. PMID  26631474 . 
  78. ^ Hajishengallis G, Chavakis T (январь 2013 г.). «Эндогенные модуляторы набора воспалительных клеток». Trends in Immunology . 34 (1): 1–6. doi :10.1016/j.it.2012.08.003. PMC 3703146. PMID 22951309  . 
  79. ^ Nelson AM, Katseff AS, Ratliff TS, Garza LA (февраль 2016 г.). «Интерлейкин 6 и STAT3 регулируют экспрессию изоформы p63 в кератиноцитах во время регенерации». Experimental Dermatology . 25 (2): 155–7. doi :10.1111/exd.12896. PMC 4724264 . PMID  26566817. 
  80. ^ Видал П.М., Лемменс Э., Дули Д., Хендрикс С. (февраль 2013 г.). «Роль «противовоспалительных» цитокинов в регенерации аксонов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 24 (1): 1–12. doi :10.1016/j.cytogfr.2012.08.008. PMID  22985997.
  81. ^ Hsueh YY, Chang YJ, Huang CW, Handayani F, Chiang YL, Fan SC, Ho CJ, Kuo YM, Yang SH, Chen YL, Lin SC, Huang CC, Wu CC (октябрь 2015 г.). "Синергия эндотелиальных и нейральных прогениторных клеток из стволовых клеток, полученных из жировой ткани, для сохранения нейроваскулярных структур при гипоксически-ишемическом повреждении мозга у крыс". Scientific Reports . 5 : 14985. Bibcode :2015NatSR...514985H. doi :10.1038/srep14985. PMC 4597209 . PMID  26447335. 
  82. ^ Янив М (сентябрь 2014 г.). «Ремоделирование хроматина: от транскрипции до рака». Cancer Genetics . 207 (9): 352–7. doi :10.1016/j.cancergen.2014.03.006. PMID  24825771.
  83. ^ Zhang X, He N, Gu D, Wickliffe J, Salazar J, Boldogh I, Xie J (октябрь 2015 г.). «Генетические доказательства взаимодействия XPC-KRAS во время развития рака легких». Журнал генетики и геномики = Yi Chuan Xue Bao . 42 (10): 589–96. doi :10.1016/j.jgg.2015.09.006. PMC 4643398. PMID  26554912 . 
  84. ^ Dubois-Pot-Schneider H, Fekir K, Coulouarn C, Glaise D, Aninat C, Jarnouen K, Le Guével R, Kubo T, Ishida S, Morel F, Corlu A (декабрь 2014 г.). «Воспалительные цитокины способствуют ретродифференциации опухолевых гепатоцитоподобных клеток в клетки-предшественники». Гепатология . 60 (6): 2077–90. doi :10.1002/hep.27353. PMID  25098666. S2CID  11182192.
  85. ^ Finkin S, Yuan D, Stein I, Taniguchi K, Weber A, Unger K и др. (декабрь 2015 г.). «Эктопические лимфоидные структуры функционируют как микрониши для клеток-предшественников опухолей при гепатоцеллюлярной карциноме». Nature Immunology . 16 (12): 1235–44. doi :10.1038/ni.3290. PMC 4653079 . PMID  26502405. 
  86. ^ Beane JE, Mazzilli SA, Campbell JD, Duclos G, Krysan K, Moy C и др. (апрель 2019 г.). «Молекулярное подтипирование выявляет иммунные изменения, связанные с прогрессированием предраковых поражений бронхов». Nature Communications . 10 (1): 1856. Bibcode :2019NatCo..10.1856B. doi :10.1038/s41467-019-09834-2. PMC 6478943 . PMID  31015447. 
  87. ^ Maoz A, Merenstein C, Koga Y, Potter A, Gower AC, Liu G и др. (сентябрь 2021 г.). «Повышенное разнообразие репертуара Т-клеток связано с прогрессированием плоскоклеточных предраковых поражений легких». Журнал иммунотерапии рака . 9 (9): e002647. doi :10.1136/jitc-2021-002647. PMC 8477334. PMID  34580161 . 
  88. ^ ab Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует возникновение опухолей: новая модель, охватывающая микросреду». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID  26119834 . 
  89. ^ Гривенников СИ, Карин М (февраль 2010). «Опасные связи: сотрудничество STAT3 и NF-kappaB и перекрестные помехи при раке». Обзоры цитокинов и факторов роста . 21 (1): 11–9. doi :10.1016/j.cytogfr.2009.11.005. PMC 2834864. PMID  20018552 . 
  90. ^ Rieger S, Zhao H, Martin P, Abe K, Lisse TS (январь 2015 г.). «Роль ядерных гормональных рецепторов в заживлении кожных ран». Cell Biochemistry and Function . 33 (1): 1–13. doi :10.1002/cbf.3086. PMC 4357276. PMID 25529612  . 
  91. ^ Lu X, Yarbrough WG (февраль 2015 г.). «Отрицательная регуляция фосфорилирования RelA: новые игроки и их роль в раке». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (1): 7–13. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.09.003. PMID  25438737.
  92. ^ Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z (декабрь 2015 г.). «Многогранные роли нейтрофилов в микроокружении опухоли». Cancer Microenvironment . 8 (3): 125–58. doi :10.1007/s12307-014-0147-5. PMC 4714999 . PMID  24895166. 
  93. ^ Вентури, Себастьяно (2011). «Эволюционное значение йода». Current Chemical Biology . 5 (3): 155–162. doi :10.2174/187231311796765012. ISSN  1872-3136.
  94. ^ Venturi S (2014). «Йод, ПНЖК и йодолипиды в здоровье и болезни: эволюционная перспектива». Эволюция человека . 29 (1–3): 185–205. ISSN  0393-9375.
  95. ^ Walsh CJ, Luer CA, Bodine AB, Smith CA, Cox HL, Noyes DR, Maura G (декабрь 2006 г.). «Иммунные клетки пластинчатожаберных как источник новых ингибиторов опухолевых клеток: значение для общественного здравоохранения». Integrative and Comparative Biology . 46 (6): 1072–1081. doi :10.1093/icb/icl041. PMC 2664222. PMID 19343108  . 
  96. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которые они контролируют». Nature Medicine . 10 (8): 789–99. doi :10.1038/nm1087. PMID  15286780. S2CID  205383514.
  97. ^ Brand KA, Hermfisse U (апрель 1997 г.). «Аэробный гликолиз пролиферирующими клетками: защитная стратегия против активных форм кислорода». FASEB Journal . 11 (5): 388–95. doi : 10.1096/fasebj.11.5.9141507 . PMID  9141507. S2CID  16745745.
  98. ^ Bos JL (сентябрь 1989). "ras онкогены при раке человека: обзор". Cancer Research . 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  99. ^ Chang EH, Furth ME, Scolnick EM, Lowy DR (июнь 1982 г.). «Туморогенная трансформация клеток млекопитающих, вызванная нормальным человеческим геном, гомологичным онкогену вируса саркомы мышей Харви». Nature . 297 (5866): 479–83. Bibcode :1982Natur.297..479C. doi :10.1038/297479a0. PMID  6283358. S2CID  4234621.
  100. ^ Zhan H, Bhattacharya S, Cai H, Iglesias PA, Huang CH, Devreotes PN (сентябрь 2020 г.). «Возбудимая сигнальная сеть Ras/PI3K/ERK контролирует миграцию и онкогенную трансформацию в эпителиальных клетках». Developmental Cell . 54 (5): 608–623. doi :10.1016/j.devcel.2020.08.001. PMC 7505206 . PMID  32877650. 
  101. ^ Влахопулос С.А., Логотети С., Микас Д., Гиарика А., Горгулис В., Зумпурлис В. (апрель 2008 г.). «Роль АТФ-2 в онкогенезе». Биоэссе . 30 (4): 314–27. дои : 10.1002/bies.20734. PMID  18348191. S2CID  678541.
  102. ^ Matoba S, Kang JG, Patino WD, Wragg A, Boehm M, Gavrilova O, Hurley PJ, Bunz F, Hwang PM (июнь 2006 г.). "p53 регулирует митохондриальное дыхание". Science . 312 (5780): 1650–3. Bibcode :2006Sci...312.1650M. doi :10.1126/science.1126863. PMID  16728594. S2CID  36668814.
  103. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Bibcode :1971PNAS...68..820K. doi : 10.1073/pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID  5279523. 
  104. ^ Fodde R, Smits R (октябрь 2002 г.). «Биология рака. Вопрос дозировки». Science . 298 (5594): 761–3. doi :10.1126/science.1077707. PMID  12399571. S2CID  50724.
  105. ^ Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, Yang F, Bignell GR, Mudie LJ и др. (январь 2011 г.). «Массовая геномная перестройка, приобретенная в результате одного катастрофического события во время развития рака». Cell . 144 (1): 27–40. doi :10.1016/j.cell.2010.11.055. PMC 3065307 . PMID  21215367. 
    • Краткое изложение: Wade N (10 января 2011 г.). «Рак может развиться в катастрофическом взрыве». The New York Times .
  106. ^ Kuipers EJ (март 1999). «Обзорная статья: изучение связи между Helicobacter pylori и раком желудка». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 13 (Suppl 1): 3–11. doi : 10.1046/j.1365-2036.1999.00002.x . PMID  10209681.
  107. ^ Кустерс Дж.Г., ван Влит А.Х., Койперс Э.Дж. (июль 2006 г.). «Патогенез инфекции Helicobacter pylori». Клин. Микробиол. Преподобный . 19 (3): 449–90. дои : 10.1128/CMR.00054-05. ПМЦ 1539101 . ПМИД  16847081. 
  108. ^ Parkin DM (июнь 2006 г.). «Глобальное бремя инфекционно-ассоциированных раковых заболеваний в 2002 г.». Int. J. Cancer . 118 (12): 3030–44. doi : 10.1002/ijc.21731 . PMID  16404738.
  109. ^ Wroblewski LE, Peek RM, Wilson KT (октябрь 2010 г.). «Helicobacter pylori и рак желудка: факторы, модулирующие риск заболевания». Clin. Microbiol. Rev. 23 ( 4): 713–39. doi :10.1128/CMR.00011-10. PMC 2952980. PMID  20930071 . 
  110. ^ Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, Znaor A, Bray F (апрель 2019 г.). «Оценка глобальной заболеваемости раком и смертности от него в 2018 г.: источники и методы GLOBOCAN». Int. J. Cancer . 144 (8): 1941–1953. doi : 10.1002/ijc.31937 . PMID  30350310.
  111. ^ Meurer LN, Bower DJ (апрель 2002 г.). «Лечение инфекции Helicobacter pylori». Am Fam Physician . 65 (7): 1327–36. PMID  11996414.
  112. ^ Прабху SR, Ранганатхан S, Амарапуркар DN (ноябрь 1994 г.). «Helicobacter pylori в нормальной слизистой оболочке желудка». J Assoc Physicians India . 42 (11): 863–4. PMID  7868485.
  113. ^ White JR, Winter JA, Robinson K (2015). «Дифференциальный воспалительный ответ на инфекцию Helicobacter pylori: этиология и клинические результаты». J Inflamm Res . 8 : 137–47. doi : 10.2147/JIR.S64888 . PMC 4540215. PMID  26316793 . 
  114. ^ Дэн JY, Лян H (апрель 2014 г.). «Клиническое значение метастазов в лимфатические узлы при раке желудка». World J. Gastroenterol . 20 (14): 3967–75. doi : 10.3748/wjg.v20.i14.3967 . PMC 3983452. PMID  24744586 . 
  115. ^ ab Valenzuela MA, Canales J, Corvalán AH, Quest AF (декабрь 2015 г.). «Вызванное Helicobacter pylori воспаление и эпигенетические изменения во время желудочного канцерогенеза». World J. Gastroenterol . 21 (45): 12742–56. doi : 10.3748/wjg.v21.i45.12742 . PMC 4671030. PMID  26668499. 
  116. ^ Raza Y, Khan A, Farooqui A, Mubarak M, Facista A, Akhtar SS, Khan S, Kazi JI, Bernstein C, Kazmi SU (2014). «Окислительное повреждение ДНК как потенциальный ранний биомаркер канцерогенеза, связанного с Helicobacter pylori». Pathol. Oncol. Res . 20 (4): 839–46. doi :10.1007/s12253-014-9762-1. PMID  24664859. S2CID  18727504.
  117. ^ Koeppel M, Garcia-Alcalde F, Glowinski F, Schlaermann P, Meyer TF (июнь 2015 г.). «Инфекция Helicobacter pylori вызывает характерные паттерны повреждения ДНК в клетках человека». Cell Rep . 11 (11): 1703–13. doi : 10.1016/j.celrep.2015.05.030 . PMID  26074077.
  118. ^ ab Мухаммад Дж. С., Эладл МА, Ходер Г. (февраль 2019 г.). «Метилирование ДНК, вызванное Helicobacter pylori, как эпигенетический модулятор рака желудка: последние результаты и будущее направление». Патогены . 8 ( 1): 23. doi : 10.3390/pathogens8010023 . PMC 6471032. PMID  30781778. 
  119. ^ ab Noto JM, Peek RM (2011). "Роль микроРНК в патогенезе Helicobacter pylori и канцерогенезе желудка". Front Cell Infect Microbiol . 1 : 21. doi : 10.3389/fcimb.2011.00021 . PMC 3417373. PMID  22919587. 
  120. ^ Santos JC, Ribeiro ML (август 2015 г.). «Эпигенетическая регуляция механизмов репарации ДНК при желудочном канцерогенезе, вызванном Helicobacter pylori». World J. Gastroenterol . 21 (30): 9021–37. doi : 10.3748/wjg.v21.i30.9021 . PMC 4533035. PMID  26290630 . 
  121. ^ ab Raza Y, Ahmed A, Khan A, Chishti AA, Akhter SS, Mubarak M, Bernstein C, Zaitlin B, Kazmi SU (февраль 2020 г.). «Helicobacter pylori значительно снижает экспрессию белков репарации ДНК PMS2 и ERCC1 при гастрите и раке желудка». DNA Repair (Amst.) . 89 : 102836. doi : 10.1016/j.dnarep.2020.102836 . PMID  32143126.
  122. ^ Доре МП, Пес ГМ, Бассотти Г, Усаи-Сатта П (2016). «Диспепсия: когда и как проводить тест на инфекцию Helicobacter pylori». Gastroenterol Res Pract . 2016 : 8463614. doi : 10.1155/2016/8463614 . PMC 4864555. PMID  27239194 . 
  123. ^ Борхсениус, СН; Дакс, А; Федорова, О; Чернова, О; Барлев, NA (2018). «Влияние инфекции микоплазмы на реакцию организма хозяина через сигнализацию p53/NF-κB». Журнал клеточной физиологии . 234 (1): 171–180. doi :10.1002/jcp.26781. PMID  30146800.
  124. ^ Carrillo-Infante C, Abbadessa G, Bagella L, Giordano A (июнь 2007 г.). «Вирусные инфекции как причина рака (обзор)». International Journal of Oncology . 30 (6): 1521–8. doi : 10.3892/ijo.30.6.1521 . PMID  17487374.
  125. ^ Safdar A (2011). Лечение инфекций у онкологических больных. Springer. стр. 478. ISBN 978-1-60761-643-6.
  126. ^ Самарас В., Рафаилидис П.И., Мурцуку Э.Г., Пеппас Г., Фалагас М.Е. (июнь 2010 г.). «Хронические бактериальные и паразитарные инфекции и рак: обзор». Журнал инфекций в развивающихся странах . 4 (5): 267–81. doi : 10.3855/jidc.819 . PMID  20539059.
  127. ^ Daniel FI, Cherubini K, Yurgel LS, de Figueiredo MA, Salum FG (февраль 2011 г.). «Роль эпигенетической репрессии транскрипции и ДНК-метилтрансфераз при раке». Cancer . 117 (4): 677–87. doi : 10.1002/cncr.25482 . PMID  20945317.Обзор.
  128. ^ Канвал Р., Гупта С. (апрель 2012 г.). «Эпигенетические модификации при раке». Клиническая генетика . 81 (4): 303–11. doi :10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x. PMC 3590802. PMID  22082348 . 
  129. ^ Pattani KM, Soudry E, Glazer CA, Ochs MF, Wang H, Schussel J, Sun W, Hennessey P, Mydlarz W, Loyo M, Demokan S, Smith IM, Califano JA (2012). Tao Q (ред.). "MAGEB2 активируется деметилированием промотора при плоскоклеточной карциноме головы и шеи". PLOS ONE . ​​7 (9): e45534. Bibcode :2012PLoSO...745534P. doi : 10.1371/journal.pone.0045534 . PMC 3454438 . PMID  23029077. 
  130. ^ Sampath D, Liu C, Vasan K, Sulda M, Puduvalli VK, Wierda WG, Keating MJ (февраль 2012 г.). «Гистондеацетилазы опосредуют подавление miR-15a, miR-16 и miR-29b при хроническом лимфоцитарном лейкозе». Blood . 119 (5): 1162–72. doi :10.1182/blood-2011-05-351510. PMC 3277352 . PMID  22096249. 
  131. ^ Hitchler MJ, Oberley LW, Domann FE (декабрь 2008 г.). «Эпигенетическое подавление SOD2 модификациями гистонов в клетках рака молочной железы человека». Free Radical Biology & Medicine . 45 (11): 1573–80. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.005. PMC 2633123. PMID  18845242 . 
  132. ^ Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, Fedele M, Pierantoni G, Croce CM, Fusco A (апрель 2003 г.). «Отрицательная регуляция экспрессии гена BRCA1 белками HMGA1 объясняет снижение уровня белка BRCA1 при спорадической карциноме молочной железы». Молекулярная и клеточная биология . 23 (7): 2225–38. doi :10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003. PMC 150734. PMID  12640109 . 
  133. ^ Dalerba P, Cho RW, Clarke MF (2007). «Раковые стволовые клетки: модели и концепции». Annual Review of Medicine . 58 : 267–84. doi : 10.1146/annurev.med.58.062105.204854. PMID  17002552.
  134. ^ Zhang W, Hanks AN, Boucher K, Florell SR, Allen SM, Alexander A, Brash DE, Grossman D (январь 2005 г.). «Апоптоз, вызванный УФ-излучением, стимулирует клональную экспансию во время развития опухоли кожи». Carcinogenesis . 26 (1): 249–57. doi :10.1093/carcin/bgh300. PMC 2292404 . PMID  15498793. 

Дальнейшее чтение