stringtranslate.com

Ремонт несоответствий ДНК

Диаграмма путей репарации несоответствий ДНК. Первая колонка отображает репарацию несоответствий у эукариот, а вторая — репарацию у большинства бактерий. Третья колонка отображает репарацию несоответствий, если быть точным, у E. coli .
Микрофотография, демонстрирующая потерю окрашивания MLH1 в колоректальной аденокарциноме в соответствии с репарацией несоответствий ДНК (слева на изображении) и доброкачественной колоректальной слизистой оболочке (справа на изображении).

Репарация несоответствий ДНК ( MMR ) — это система распознавания и исправления ошибочных вставок, делеций и неправильного включения оснований , которые могут возникнуть во время репликации и рекомбинации ДНК , а также исправления некоторых форм повреждений ДНК . [1] [2]

Репарация несоответствий является специфичной для цепи. Во время синтеза ДНК вновь синтезированная (дочерняя) цепь обычно будет включать ошибки. Чтобы начать репарацию, механизм репарации несоответствий отличает вновь синтезированную цепь от шаблона (родительской). У грамотрицательных бактерий временное гемиметилирование различает цепи (родительская метилирована , а дочерняя — нет). Однако у других прокариот и эукариот точный механизм не ясен. Предполагается, что у эукариот вновь синтезированная ДНК с отстающей цепью временно содержит зазубрины (до того, как будет запечатана ДНК-лигазой) и подает сигнал, который направляет системы проверки несоответствий на соответствующую цепь. Это подразумевает, что эти зазубрины должны присутствовать в ведущей цепи, и недавно были найдены доказательства этого. [3] Недавние исследования [4] показали, что разрывы являются сайтами для RFC-зависимой загрузки скользящего зажима репликации, ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), в ориентационно-специфической манере, так что одна сторона белка в форме пончика сопоставляется с концом 3'-OH в разрыве. Затем загруженный PCNA направляет действие эндонуклеазы MutLalpha [5] на дочернюю цепь в присутствии несоответствия и MutSalpha или MutSbeta.

Любое мутационное событие, нарушающее суперспиральную структуру ДНК , несет в себе потенциальную угрозу генетической стабильности клетки. Тот факт, что системы обнаружения и восстановления повреждений столь же сложны, как и сам механизм репликации, подчеркивает важность, которую эволюция придавала точности ДНК.

Примерами несовпадающих оснований являются пары G/T или A/C (см. Репарация ДНК ). Несовпадения обычно возникают из-за таутомеризации оснований во время репликации ДНК. Повреждение устраняется путем распознавания деформации, вызванной несовпадением, определения шаблонной и нешаблонной цепи, а также вырезания неправильно включенного основания и замены его правильным нуклеотидом . Процесс удаления включает в себя не только сам несовпадающий нуклеотид. Можно удалить несколько или до тысяч пар оснований вновь синтезированной цепи ДНК.

Белки репарации несоответствий

Репарация несоответствий — это высококонсервативный процесс от прокариот до эукариот . Первые доказательства репарации несоответствий были получены от S. pneumoniae ( гены hexA и hexB ). Последующие исследования E. coli выявили ряд генов, которые при мутационной инактивации вызывают гипермутабельные штаммы. Продукты генов, таким образом, называются белками «Mut» и являются основными активными компонентами системы репарации несоответствий. Три из этих белков необходимы для обнаружения несоответствия и направления к нему механизма репарации: MutS , MutH и MutL (MutS является гомологом HexA, а MutL — HexB).

MutS образует димер (MutS 2 ), который распознает несовпадающее основание на дочерней цепи и связывает мутировавшую ДНК. MutH связывается с полуметилированными сайтами вдоль дочерней ДНК, но его действие латентно, активируясь только при контакте с димером MutL (MutL 2 ), который связывает комплекс MutS-ДНК и действует как посредник между MutS 2 и MutH, активируя последний. ДНК вытягивается для поиска ближайшего к несовпадению сайта метилирования d(GATC), который может находиться на расстоянии до 1 кб. После активации комплексом MutS-ДНК MutH разрезает дочернюю цепь вблизи полуметилированного сайта. MutL привлекает геликазу UvrD (ДНК-хеликазу II) для разделения двух цепей с определенной полярностью от 3' до 5'. Затем весь комплекс MutSHL скользит вдоль ДНК в направлении несоответствия, освобождая цепь для вырезания по мере ее продвижения. Экзонуклеаза следует за комплексом и переваривает одноцепочечный ДНК-хвост. Привлеченная экзонуклеаза зависит от того, с какой стороны несоответствия MutH разрезает цепь – с 5' или 3'. Если надрез, сделанный MutH, находится на 5' конце несоответствия, используется либо RecJ, либо ExoVII (обе экзонуклеазы 5' на 3'). Однако если надрез находится на 3' конце несоответствия, используется ExoI (фермент 3' на 5').

Весь процесс заканчивается после места несоответствия, то есть и сам сайт, и окружающие его нуклеотиды полностью вырезаются. Одноцепочечный разрыв, созданный экзонуклеазой, затем может быть восстановлен ДНК-полимеразой III (при содействии белка, связывающего одноцепочечную ДНК), которая использует другую цепь в качестве шаблона, и, наконец, запечатывается ДНК-лигазой. Затем ДНК-метилаза быстро метилирует дочернюю цепь.

Гомологи MutS

При связывании димер MutS 2 изгибает спираль ДНК и защищает около 20 пар оснований. Он обладает слабой АТФазной активностью, а связывание АТФ приводит к образованию третичных структур на поверхности молекулы. Кристаллическая структура MutS показывает, что он исключительно асимметричен, и, хотя его активная конформация представляет собой димер, только одна из двух половин взаимодействует с сайтом несоответствия.

У эукариот M ut S h omologs образуют два основных гетеродимера: Msh2 /Msh6 (MutSα) и Msh2 /Msh3 (MutSβ). Путь MutSα участвует в основном в замене оснований и репарации несоответствий малых петель. Путь MutSβ также участвует в репарации малых петель, в дополнение к репарации больших петель (~10 нуклеотидных петель). Однако MutSβ не восстанавливает замены оснований.

Гомологи MutL

MutL также имеет слабую активность АТФазы (использует АТФ для движения). Он образует комплекс с MutS и MutH, увеличивая след MutS на ДНК.

Однако процессивность (расстояние, которое фермент может пройти по ДНК до диссоциации) UvrD составляет всего ~40–50 п.н. Поскольку расстояние между надрезом, созданным MutH, и несоответствием может составлять в среднем ~600 п.н., если нет другого загруженного UvrD, то раскрученный участок может свободно повторно отжигаться со своей комплементарной цепью, заставляя процесс начинаться заново. Однако при содействии MutL скорость загрузки UvrD значительно увеличивается. В то время как процессивность (и использование АТФ) отдельных молекул UvrD остается прежней, общее воздействие на ДНК значительно усиливается; у ДНК нет возможности повторно отжигаться, поскольку каждый UvrD раскручивает 40–50 п.н. ДНК, диссоциирует, а затем немедленно заменяется другим UvrD, повторяя процесс. Это подвергает большие участки ДНК экзонуклеазному расщеплению, что позволяет быстро удалить (и впоследствии заменить) неправильную ДНК.

Эукариоты имеют пять гомологов M ut L, обозначенных как MLH1, MLH2, MLH3, PMS1 и PMS2. Они образуют гетеродимеры, которые имитируют MutL в E. coli . Человеческие гомологи прокариотического MutL образуют три комплекса, называемые MutLα, MutLβ и MutLγ. Комплекс MutLα состоит из субъединиц MLH1 и PMS2, гетеродимер MutLβ состоит из MLH1 и PMS1, тогда как MutLγ состоит из MLH1 и MLH3. MutLα действует как эндонуклеаза, которая вносит разрывы цепей в дочернюю цепь при активации несоответствиями и другими необходимыми белками, MutSα и PCNA. Эти разрывы цепей служат точками входа для экзонуклеазной активности, которая удаляет несоответствующую ДНК. Роль MutLβ и MutLγ в репарации ошибочно спаренных оснований изучена меньше.

MutH: эндонуклеаза, присутствующая вкишечная палочкаиСальмонелла

MutH — очень слабая эндонуклеаза , которая активируется после связывания с MutL (который сам связан с MutS). Она разрезает неметилированную ДНК и неметилированную цепь полуметилированной ДНК, но не разрезает полностью метилированную ДНК. Эксперименты показали, что репарация несоответствий является случайной, если ни одна из цепей не метилирована. [ необходима цитата ] Такое поведение привело к предположению, что MutH определяет, какая цепь содержит несоответствие. У MutH нет эукариотического гомолога. Его эндонуклеазную функцию берут на себя гомологи MutL, которые обладают некоторой специализированной 5'-3' экзонуклеазной активностью. Смещение цепи для удаления несоответствий из недавно синтезированной дочерней цепи у эукариот может быть обеспечено свободными 3' концами фрагментов Оказаки в новой цепи, созданной во время репликации.

PCNA β-скользящий зажим

PCNA и β-скользящий зажим ассоциируются с MutSα/β и MutS соответственно. Хотя первоначальные отчеты предполагали, что комплекс PCNA-MutSα может усиливать распознавание несоответствий [6] , недавно было продемонстрировано [7] , что не наблюдается явных изменений в сродстве MutSα к несоответствию в присутствии или отсутствии PCNA. Более того, мутанты MutSα, которые не способны взаимодействовать с PCNA in vitro, демонстрируют способность выполнять распознавание несоответствий и вырезание несоответствий до уровней, близких к дикому типу. Такие мутанты дефектны в реакции репарации, направляемой разрывом 5'-цепи, что впервые предполагает функцию MutSα на этапе пост-эксцизии реакции.

Клиническое значение

Наследственные дефекты в репарации несоответствий

Мутации в человеческих гомологах белков Mut влияют на геномную стабильность, что может привести к микросателлитной нестабильности (MSI), связанной с некоторыми видами рака у человека. В частности, наследственные неполипозные виды колоректального рака ( HNPCC или синдром Линча) приписываются повреждающим вариантам зародышевой линии в генах, кодирующих гомологи MutS и MutL MSH2 и MLH1 соответственно, которые, таким образом, классифицируются как гены-супрессоры опухолей. Один подтип HNPCC, синдром Мьюира-Торре (MTS), связан с опухолями кожи. Если обе унаследованные копии (аллели) гена MMR несут повреждающие генетические варианты, это приводит к очень редкому и тяжелому состоянию: синдрому рака с несоответствием (или конституционному дефициту несоответствия, CMMR-D), проявляющемуся в виде множественных случаев опухолей в раннем возрасте, часто опухолей толстой кишки и головного мозга . [8]

Эпигенетическое подавление генов репарации несоответствий

Спорадические виды рака с дефицитом репарации ДНК редко имеют мутацию в гене репарации ДНК, но вместо этого они, как правило, имеют эпигенетические изменения, такие как метилирование промотора, которое подавляет экспрессию гена репарации ДНК. [9] Около 13% случаев колоректального рака имеют дефицит репарации несоответствий ДНК, обычно из-за потери MLH1 (9,8%), или иногда MSH2, MSH6 или PMS2 (все ≤1,5%). [10] Для большинства спорадических видов колоректального рака с дефицитом MLH1 дефицит был вызван метилированием промотора MLH1. [10] Другие типы рака имеют более высокие частоты потери MLH1 (см. таблицу ниже), что снова в значительной степени является результатом метилирования промотора гена MLH1 . Другой эпигенетический механизм, лежащий в основе дефицитов MMR, может включать сверхэкспрессию микроРНК, например, уровни miR-155 обратно коррелируют с экспрессией MLH1 или MSH2 при колоректальном раке. [11]

Отказы MMR при дефектах на местах

Дефект поля (канцеризация поля) — это область эпителия, которая была предварительно обусловлена ​​эпигенетическими или генетическими изменениями, предрасполагающими ее к развитию рака. Как указал Рубин, «...есть доказательства того, что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в человеческих колоректальных опухолях с фенотипом мутатора, происходят до начала терминальной клональной экспансии». [20] [21] Аналогичным образом, Фогельштейн и др. [22] указывают, что более половины соматических мутаций, обнаруженных в опухолях, произошли в преднеопластической фазе (в дефекте поля), во время роста, по-видимому, нормальных клеток.

Дефициты MLH1 были распространены в полевых дефектах (гистологически нормальных тканях), окружающих опухоли; см. таблицу выше. Эпигенетически подавленный или мутировавший MLH1, вероятно, не даст селективного преимущества стволовой клетке, однако он вызовет повышенную частоту мутаций, и один или несколько мутировавших генов могут предоставить клетке селективное преимущество. Дефицитный ген MLH1 затем может переноситься как селективно почти нейтральный пассажирский ген (попутчик), когда мутировавшая стволовая клетка генерирует расширенный клон. Продолжающееся присутствие клона с эпигенетически подавленным MLH1 будет продолжать генерировать дальнейшие мутации, некоторые из которых могут привести к опухоли.

MSI и реакция блокады иммунных контрольных точек

Первоначально было обнаружено, что мутации MMR и репарации несоответствий связаны с эффективностью блокады иммунных контрольных точек в исследовании, изучающем пациентов, ответивших на анти-PD1. [23] Связь между положительным результатом MSI и положительным ответом на анти-PD1 была впоследствии подтверждена в проспективном клиническом исследовании и одобрена FDA. [24]

Компоненты MMR у людей

У людей семь белков репарации несоответствий ДНК (MMR) ( MLH1 , MLH3 , MSH2 , MSH3 , MSH6 , PMS1 и PMS2 ) работают согласованно на последовательных этапах, инициируя репарацию несоответствий ДНК. [25] Кроме того, существуют Exo1 -зависимые и Exo1-независимые подпути MMR. [26]

Другие генные продукты, участвующие в репарации несоответствий (после инициации генами MMR) у людей, включают ДНК-полимеразу дельта , PCNA , RPA , HMGB1 , RFC и ДНК-лигазу I , а также факторы, модифицирующие гистоны и хроматин . [27] [28]

При определенных обстоятельствах путь MMR может задействовать склонную к ошибкам ДНК-полимеразу eta ( POLH ). Это происходит в B-лимфоцитах во время соматической гипермутации , где POLH используется для введения генетической изменчивости в гены антител. [29] Однако этот склонный к ошибкам путь MMR может быть запущен в других типах человеческих клеток при воздействии генотоксинов [30] и, действительно, он широко активен при различных видах рака у человека, вызывая мутации, которые несут на себе след активности POLH. [31]

MMR и частота мутаций

Распознавание и исправление несоответствий и инделей важно для клеток, поскольку неспособность сделать это приводит к микросателлитной нестабильности (MSI) и повышенной частоте спонтанных мутаций (мутаторный фенотип). По сравнению с другими типами рака, рак с дефицитом MMR (MSI) имеет очень высокую частоту мутаций, близкую к меланоме и раку легких [32] , типам рака, вызванным значительным воздействием УФ-излучения и мутагенных химических веществ.

Помимо очень высокого бремени мутаций, дефицит MMR приводит к необычному распределению соматических мутаций по всему геному человека: это говорит о том, что MMR преимущественно защищает богатые генами, рано реплицирующиеся эухроматиновые регионы. [33] Напротив, бедные генами, поздно реплицирующиеся гетерохроматиновые регионы генома демонстрируют высокие показатели мутаций во многих опухолях человека. [34]

Гистоновая модификация H3K36me3 , эпигенетическая метка активного хроматина, обладает способностью привлекать комплекс MSH2-MSH6 (hMutSα). [35] Соответственно, области человеческого генома с высоким уровнем H3K36me3 накапливают меньше мутаций из-за активности MMR. [31]

Потеря множественных путей репарации ДНК в опухолях

Отсутствие MMR часто происходит в координации с потерей других генов репарации ДНК. [9] Например, гены MMR MLH1 и MLH3, а также 11 других генов репарации ДНК (такие как MGMT и многие гены пути NER ) были значительно подавлены как в астроцитомах низкой, так и высокой степени злокачественности , в отличие от нормальной ткани мозга. [36] Более того, экспрессия MLH1 и MGMT была тесно связана в 135 образцах рака желудка, а потеря MLH1 и MGMT, по-видимому, синхронно ускорялась во время прогрессирования опухоли. [37]

Недостаточная экспрессия нескольких генов репарации ДНК часто встречается при раковых заболеваниях [9] и может способствовать появлению тысяч мутаций, обычно обнаруживаемых при раковых заболеваниях (см. Частота мутаций при раковых заболеваниях ).

Старение

Популярная идея, которая не получила существенной экспериментальной поддержки, заключается в том, что мутация, в отличие от повреждения ДНК, является основной причиной старения. У мышей с дефектом гомолога mutL Pms2 частота мутаций во всех тканях примерно в 100 раз выше, но они, по-видимому, не стареют быстрее. [38] Эти мыши демонстрируют в основном нормальное развитие и жизнь, за исключением раннего начала канцерогенеза и мужского бесплодия.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Iyer RR, Pluciennik A, Burdett V, Modrich PL (февраль 2006 г.). «Репарация несоответствий ДНК: функции и механизмы». Chemical Reviews . 106 (2): 302–23. doi :10.1021/cr0404794. PMID  16464007.
  2. ^ Larrea AA, Lujan SA, Kunkel TA (май 2010 г.). «SnapShot: DNA mismatch repair». Cell . 141 (4): 730–730.e1. doi : 10.1016/j.cell.2010.05.002 . PMID  20478261. S2CID  26969788.
  3. ^ Heller RC, Marians KJ (декабрь 2006 г.). «Сборка реплисомы и прямой перезапуск остановленных репликативных вилок». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 7 (12): 932–43. doi :10.1038/nrm2058. PMID  17139333. S2CID  27666329.
  4. ^ Pluciennik A, Dzantiev L, Iyer RR, Constantin N, Kadyrov FA, Modrich P (сентябрь 2010 г.). "Функция PCNA в активации и направлении цепи эндонуклеазы MutLα при репарации несоответствий". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (37): 16066–71. doi : 10.1073/pnas.1010662107 . PMC 2941292. PMID  20713735 . 
  5. ^ Кадыров ФА, Дзантиев Л, Константин Н, Модрич П (июль 2006 г.). «Эндонуклеолитическая функция MutLalpha в репарации несоответствий у человека». Cell . 126 (2): 297–308. doi : 10.1016/j.cell.2006.05.039 . PMID  16873062. S2CID  15643051.
  6. ^ Флорес-Розас Х, Кларк Д, Колоднер РД (ноябрь 2000 г.). «Пролиферирующий клеточный ядерный антиген и Msh2p-Msh6p взаимодействуют, образуя активный комплекс распознавания ошибочных пар». Nature Genetics . 26 (3): 375–8. doi :10.1038/81708. PMID  11062484. S2CID  20861705.
  7. ^ Iyer RR, Pohlhaus TJ, Chen S, Hura GL, Dzantiev L, Beese LS, Modrich P (май 2008 г.). «Взаимодействие ядерного антигена MutSalpha-пролиферирующих клеток при репарации несоответствий ДНК человека». Журнал биологической химии . 283 (19): 13310–9. doi : 10.1074/jbc.M800606200 . PMC 2423938. PMID  18326858 . 
  8. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): 276300
  9. ^ abc Bernstein C, Bernstein H (май 2015 г.). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании желудочно-кишечного рака». World Journal of Gastrointestinal Oncology . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251 /wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID  25987950. 
  10. ^ abc Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO и др. (май 2005 г.). «Иммуногистохимический анализ выявляет высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–71. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  11. ^ Валери Н., Гаспарини П., Фаббри М., Бракони К., Веронезе А., Ловат Ф. и др. (апрель 2010 г.). «Модуляция репарации несоответствий и геномной стабильности с помощью miR-155». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6982–7. Bibcode : 2010PNAS..107.6982V. doi : 10.1073/pnas.1002472107 . PMC 2872463. PMID  20351277 . 
  12. ^ Купчинскайте-Нореикене Р., Скицевичене Дж., Йонайтис Л., Угенскене Р., Купчинскас Дж., Маркелис Р. и др. (2013). «Метилирование CpG-островков генов MLH1, MGMT, DAPK и CASP8 в раковых и прилегающих к ним нераковых тканях желудка». Медицина . 49 (8): 361–6. дои : 10.3390/medicina49080056 . ПМИД  24509146.
  13. ^ Waki ​​T, Tamura G, Tsuchiya T, Sato K, Nishizuka S, Motoyama T (август 2002 г.). «Статус метилирования промотора генов E-cadherin, hMLH1 и p16 в неопухолевом желудочном эпителии». The American Journal of Pathology . 161 (2): 399–403. doi :10.1016/S0002-9440(10)64195-8. PMC 1850716. PMID 12163364  . 
  14. ^ Endoh Y, Tamura G, Ajioka Y, Watanabe H, Motoyama T (сентябрь 2000 г.). «Частое гиперметилирование промотора гена hMLH1 в дифференцированных опухолях желудка с желудочным фовеолярным фенотипом». The American Journal of Pathology . 157 (3): 717–22. doi :10.1016/S0002-9440(10)64584-1. PMC 1949419. PMID  10980110 . 
  15. ^ Вани М., Афрозе Д., Махдуми М., Хамид И., Вани Б., Бхат Г. и др. (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у пациентов с карциномой желудка в долине Кашмира» (PDF) . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (8): 4177–81. doi : 10.7314/apjcp.2012.13.8.4177 . PMID  23098428.
  16. ^ Chang Z, Zhang W, Chang Z, Song M, Qin Y, Chang F и др. (январь 2015 г.). «Характеристики экспрессии FHIT, p53, BRCA2 и MLH1 в семьях с анамнезом рака пищевода в регионе с высокой заболеваемостью раком пищевода». Oncology Letters . 9 (1): 430–436. doi :10.3892/ol.2014.2682. PMC 4246613 . PMID  25436004. 
  17. ^ Тауфик ХМ, Эль-Максуд НМ, Хак БХ, Эль-Шербини ЙМ (2011). «Плоскоклеточный рак головы и шеи: иммуногистохимия несоответствия и гиперметилирование промотора гена hMLH1». Американский журнал отоларингологии . 32 (6): 528–36. doi : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005. PMID  21353335.
  18. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA и др. (октябрь 2009 г.). «Повышенная нестабильность микросателлитов и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Отоларингология–Хирургия головы и шеи . 141 (4): 484–90. doi :10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID  19786217. S2CID  8357370.
  19. ^ Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD и др. (июнь 2005 г.). «Профилирование метилирования архивированного немелкоклеточного рака легких: перспективная прогностическая система». Clinical Cancer Research . 11 (12): 4400–5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID  15958624.
  20. ^ Рубин Х (март 2011 г.). «Поля и канцеризация полей: предраковые истоки рака: бессимптомные гиперпластические поля являются предшественниками неоплазии, и их прогрессирование в опухоли можно отслеживать по плотности насыщения в культуре». BioEssays . 33 (3): 224–31. doi :10.1002/bies.201000067. PMID  21254148. S2CID  44981539.
  21. ^ Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA и др. (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция историй отдельных колоректальных опухолей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (3): 1236–41. Bibcode : 2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073 /pnas.97.3.1236 . PMC 15581. PMID  10655514. 
  22. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  23. ^ Ризви, Найер; Хеллманн, Мэтью; Снайдер, Александра; Квистборг, Пиа; Макаров, Владимир; Хавел, Джонатан; Ли, Уильям; Юань, Цзяньда; Вонг, Филлип; Хо, Тереза; Миллер, Мартин; Рехтман, Наташа; Морейра, Андра; Ибрагим, Фавзия; Брюггеман, Кэмерон; Гасми, Биллель; Заппасоди, Роберта; Маэда, Юка; Сандер, Крис; Гарон, Эдвард; Мергхуб, Таха; Волчок, Джедд; Шумахер, Тон; Тимоти, Чан (2015). «Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легких». Science . 6230 (348): 124–128. doi :10.1126/science.aaa1348. PMC 4993154. PMID  25765070 . 
  24. ^ Центр оценки и исследования лекарственных средств. «Одобренные лекарственные средства – FDA выдает ускоренное одобрение пембролизумабу для первого независимого от ткани/места применения показания». www.fda.gov . Получено 24.05.2017 .
  25. ^ Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA (август 2008 г.). «Обзор клинической значимости дефицита репарации несоответствий при раке яичников». Cancer . 113 (4): 733–42. doi :10.1002/cncr.23601. PMC 2644411 . PMID  18543306. 
  26. ^ Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD (август 2015 г.). «Экзонуклеаза 1-зависимая и независимая репарация несоответствий». DNA Repair . 32 : 24–32. doi : 10.1016/j.dnarep.2015.04.010. PMC 4522362. PMID  25956862 . 
  27. ^ Li GM (январь 2008). «Механизмы и функции восстановления несоответствий ДНК». Cell Research . 18 (1): 85–98. doi : 10.1038/cr.2007.115 . PMID  18157157.
  28. ^ Li GM (июль 2014 г.). «Новые идеи и проблемы в репарации несоответствий: преодоление барьера хроматина». Ремонт ДНК . 19 : 48–54. doi : 10.1016/j.dnarep.2014.03.027. PMC 4127414. PMID  24767944 . 
  29. ^ Чахван Р., Эдельманн В., Шарфф М. Д., Роа С. (август 2012 г.). «Помощь разнообразию антител путем исправления несоответствий, подверженных ошибкам». Семинары по иммунологии . 24 (4): 293–300. doi :10.1016/j.smim.2012.05.005. PMC 3422444. PMID  22703640 . 
  30. ^ Hsieh P (сентябрь 2012 г.). «Репарация несоответствий ДНК: доктор Джекилл и мистер Хайд?». Molecular Cell . 47 (5): 665–6. doi : 10.1016 /j.molcel.2012.08.020. PMC 3457060. PMID  22980456. 
  31. ^ ab Supek F, Lehner B (июль 2017 г.). «Кластеризованные сигнатуры мутаций показывают, что склонная к ошибкам репарация ДНК нацеливает мутации на активные гены». Cell . 170 (3): 534–547.e23. doi : 10.1016/j.cell.2017.07.003 . hdl : 10230/35343 . PMID  28753428.
  32. ^ Tuna M, Amos CI (ноябрь 2013 г.). «Геномное секвенирование при раке». Cancer Letters . 340 (2): 161–70. doi :10.1016/j.canlet.2012.11.004. PMC 3622788. PMID  23178448 . 
  33. ^ Supek F, Lehner B (май 2015 г.). «Дифференциальное исправление несоответствий ДНК лежит в основе вариации скорости мутаций в геноме человека». Nature . 521 (7550): 81–4. Bibcode :2015Natur.521...81S. doi :10.1038/nature14173. PMC 4425546 . PMID  25707793. 
  34. ^ Schuster-Böckler B, Lehner B (август 2012). «Организация хроматина оказывает большое влияние на региональные показатели мутаций в клетках рака человека». Nature . 488 (7412): 504–7. Bibcode :2012Natur.488..504S. doi :10.1038/nature11273. PMID  22820252. S2CID  205229634.
  35. ^ Li F, Mao G, Tong D, Huang J, Gu L, Yang W, Li GM (апрель 2013 г.). «Гистоновая метка H3K36me3 регулирует репарацию несоответствий ДНК человека посредством взаимодействия с MutSα». Cell . 153 (3): 590–600. doi :10.1016/j.cell.2013.03.025. PMC 3641580 . PMID  23622243. 
  36. ^ Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D (декабрь 2006 г.). «Анализ экспрессии 27 генов репарации ДНК в астроцитоме с помощью низкоплотностного массива TaqMan». Neuroscience Letters . 409 (2): 112–7. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947. S2CID  54278905.
  37. ^ Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M (2003). «Потеря экспрессии ферментов репарации ДНК MGMT, hMLH1 и hMSH2 во время прогрессирования опухоли при раке желудка». Gastric Cancer . 6 (2): 86–95. doi : 10.1007/s10120-003-0213-z . PMID  12861399.
  38. ^ Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во множественных тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствий ДНК Pms2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073/pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки